Fundamentos de quimica medicinal

Fundamentos de quimica medicinal

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As interações de um fármaco com o seu sítio de ação no sistema biológico ocorrem durante a chamada fase farmacodinâmica e são determinadas pela resultante entre forças intermoleculares atrativas e repulsivas, isto é, interações hidrofóbicas, eletrostáticas e estéricas.1,2 Considerando os possíveis modos de interação entre o fármaco e a biofase, necessários para se promover uma determinada resposta biológica, pode-se classificá- -los, de maneira genérica, em dois grandes grupos: fármacos estruturalmente inespecíficos e específicos.3

Os fármacos ditos estruturalmente inespecíficos são aqueles que dependem única e exclusivamente de suas propriedades físico-químicas, por exemplo, coeficiente de partição (P) e pKa, para promoverem o efeito farmacológico evidenciado. Como esta classe de fármacos em geral apresenta baixa potência, seus efeitos são dependentes do uso de doses elevadas ou da acumulação da substância no tecido-alvo. Os anestésicos gerais são um exemplo clássico de substâncias que pertencem a esta classe de fármacos, uma vez que seu mecanismo de ação envolve a depressão inespecífica de biomembranas, elevando o limiar de excitabilidade celular ou a interação inespecífica com sítios hidrofóbicos de proteínas do sistema nervoso central, provocando perda de consciência.4-6 Nesse caso, em que a complexação do fármaco com macromoléculas da biofase ocorre predominantemente por meio de interações de van der Waals, a lipossolubilidade do fármaco está diretamente relacionada à sua potência, como exemplificado comparativamente na Figura 1.1, para os anestésicos halotano (1.1), isoflurano (1.2) e sevoflurano (1.3).5-7

E m alguns casos, a alteração das propriedades físico-químicas em função de modificações estruturais de um fármaco pode alterar seu mecanismo de interação com a biofase. Um clássico exemplo diz respeito à classe dos anticonvulsivantes, como o pentobarbital (1.4), cuja simples alteração de um átomo de oxigênio por um átomo de enxofre, com maior polarizabilidade, confere um incremento de lipossolubilidade que altera o perfil de atividade estruturalmente específico de 1.4 sobre o complexo receptor GABA ionóforo, para uma ação anestésica inespecífica evidenciada para o tiopental (1.5) (Figura 1.2).6,8

2 QUÍMICA MEDICINAL

Por outro lado, durante o desenvolvimento de uma família de antagonistas de recep- tores de adenosina A1, foi possível identificar o protótipo imidazo[4,5-b]piridínico (1.6), o qual, embora apresentasse a eficácia desejada nos ensaios clínicos como cardiotônico, promovia em alguns dos pacientes o aparecimento de flashes brilhantes resultantes de suas ações inespecíficas no sistema nervoso central.9 Modificações estruturais visando à redução de sua permeabilidade pela barreira hematencefálica resultaram na descoberta da sulmazola (1.7), análogo com o grupo sulfinila que, por apresentar reduzido valor de coeficiente de partição (Log P), não apresenta os efeitos centrais indesejáveis (Figura 1.3).10

Os fármacos estruturalmente específicos exercem seu efeito biológico pela interação seletiva com uma determinada biomacromolécula-alvo que, na maior parte dos casos, são enzimas, receptores metabotrópicos (acoplados a proteína G), receptores ionotrópicos (acoplados a canais iônicos), receptores ligados a quinases, receptores nucleares e, ainda, ácidos nucleicos.

O reconhecimento molecular do fármaco (micromolécula) pela biomacromolécula é dependente do arranjo espacial dos grupamentos funcionais e das propriedades estruturais da micromolécula, que devem ser complementares ao sítio de ligação localizado na biomacromolécula, ou seja, o sítio receptor.

FIGURA 1.1 CORRELAÇÃO ENTRE AS PROPRIEDADES FISICO-QUÍMICAS E A ATIVIDADE ANESTÉSICA DOS FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECÍFICOS (1.1), (1.2) E (1.3).

FIGURA 1.2 INFLUÊNCIA DA MODIFICAÇÃO MOLECULAR NO MECANISMO DE AÇÃO DOS BARBITURATOS (1.4) E (1.5).

Br ClF3C

Coeficiente de Partição óleo:gás = 224 Coeficiente de Partição cérebro:plasma = 1,94

MAC50 = 0,7 % de 1 atm

MAC50 = Concentração alveolar mínima necessária para provocar imobilidade em 50% dos pacientes

Coeficiente de Partição óleo:gás = 90,8 Coeficiente de Partição cérebro:plasma = 1,57

MAC50 = 1,15 % de 1 atm

Coeficiente de Partição óleo:gás = 47,2 Coeficiente de Partição cérebro:plasma = 1,70

MAC50 = 2,1 % de 1 atm F

CAPÍTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS 3

A complementaridade molecular necessária para a interação da micromolécula com a biomacromolécula receptora pode ser simplificada ilustrativamente pelo modelo chave- -fechadura (Figura 1.4).1,12 Neste modelo, proposto pelo químico alemão Emil Fischer para explicar a especificidade da interação enzima-substrato,1 pode-se considerar a biomacromolécula como a fechadura, o sítio receptor como a “fenda da fechadura”, isto é, região da biomacromolécula que interagirá diretamente com a micromolécula (fármaco), e as chaves como ligantes do sítio receptor. Na aplicação deste modelo, a ação de “abrir a porta” ou “não abrir a porta” representam as respostas biológicas decorrentes da interação chave-fechadura.1,12 A análise da Figura 1.4 permite evidenciarem-se três principais tipos de chaves: a) chave original, que se encaixa adequadamente com a fechadura, permitindo a abertura da porta, e corresponderia ao agonista natural (endógeno) ou substrato natural, que interage com o sítio receptor da biomacromolécula localizado respectivamente em uma proteína-receptora ou enzima, desencadeando uma resposta biológica; b) chave modificada, que tem propriedades estruturais que a tornam semelhantes à chave original e permitem seu acesso à fechadura e consequente abertura da porta, e corresponderia ao agonista modificado da biomacromolécula, sintético ou de origem natural, capaz de ser reconhecido complementarmente pelo sítio receptor e promover uma resposta biológica qualitativamente similar àquela do agonista natural, mas com diferentes magnitudes; c) chave falsa, que apresenta propriedades estruturais mínimas que permitem seu acesso à fechadura, sem, entretanto, ser capaz de permitir a abertura da porta, e corresponderia ao antagonista, sintético ou de origem natural, capaz de se ligar ao sítio receptor sem promover a resposta biológica e bloqueando a ação do agonista endógeno e/ou modificado.

FIGURA 1.3 INFLUÊNCIA DO COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (P) NOS EFEITOS CENTRAIS INESPECÍFICOS DOS PROTÓTIPOS CANDIDATOS A FÁRMACOS CARDIOTÔNICOS (1.6) E (1.7).

(1.6)Log P = 2,59(1.7) Log P = 1,17

OCH3 N N

CH3

FIGURA 1.4 MODELO CHAVE-FECHADURA E O RECONHECIMENTO LIGANTE-RECEPTOR.

Chave Fechadura

Sítio receptor Afinidade Atividade intrínseca

Resposta biológica

Resposta biológica

Bloqueio da resposta biológica

Agonista natural

Agonista modificadoAntagonista

Chave modificada

Chave falsa

4 QUÍMICA MEDICINAL

Nos três casos em questão, é possível distinguir duas etapas relevantes desde a interação da micromolécula ligante com a biomacromolécula, que contém a subunidade receptora, até o desenvolvimento da resposta biológica resultante: a) interação ligante-receptor propriamente dita – expressa quantitativamente pelo termo afinidade, traduz a capacidade da micromolécula em se complexar com o sítio complementar de interação; b) promoção da resposta biológica – expressa quantitativamente pelo termo atividade intrínseca, traduz a capacidade do complexo ligante-receptor de desencadear uma determinada resposta biológica (Figura 1.4). O Quadro 1.1 ilustra essas considerações com o exemplo das substâncias (1.8-1.1), que atuam como ligantes de receptores benzodiazepínicos,13 e incluem os fármacos diazepam (1.8) e midazolam (1.9), que atuam como agonistas e promovem o característico efeito sedativo, hipnótico e anticonvulsivante desta classe terapêutica.14 Cabe destacar que as substâncias (1.8-1.1) são ligantes com afinidades distintas, uma vez que são reconhecidas diferenciadamente pelos sítios complementares de interação localizados no biorreceptor-alvo. Neste caso, o composto imidazolobenzodiazepínico flumazenil (1.10) é aquele que apresenta maior afinidade pelo receptor benzodiazepínico, seguido do derivado b-carbolínico (1.1) e, por fim, os fármacos 1.9 e 1.8 respectivamente. Entretanto, uma maior afinidade não traduz a capacidade de o ligante produzir uma determinada resposta biológica, como pode-se evidenciar pela análise comparativa dos derivados (1.9), (1.10) e (1.1), que apresentam atividades intrínsecas distintas, isto é, agonista, antagonista e agonista inverso, respectivamente. Considerando-se que a ação terapêutica desta classe é devida à atividade agonista sobre os receptores benzodiazepínicos, pode-se concluir que o derivado (1.9), apesar de apresentar menor afinidade relativa por este receptor, é um melhor candidato a fármaco ansiolítico e anticonvulsivante do que os derivados (1.10) e (1.1).

Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a especificidade da ligação micromolécula-sítio receptor são determinados por interações intermoleculares, as quais

QUADRO 1.1 AFINIDADE E ATIVIDADE INTRÍNSECA DE LIGANTES DE RECEPTORES BENZODIAZEPÍNICOS

CH3 CH3

Cl N N

N OEt O

diazepam (1.8)

O OMe

SUBSTÂNCIAAFINIDADE DO LIGANTE ENSAIO DE “BINDING”, Ki (nM)ATIVIDADE INTRÍNSECA DO LIGANTE

Ki 5 constante de afinidade pelos receptores benzodiazepínicos em preparações de cérebros de murinos. Fonte: Adaptada de Ogris e colaboradores e Fryer.

CAPÍTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS 5 compreendem forças eletrostáticas, tais como ligações de hidrogênio, dipolo-dipolo, íon-dipolo, ligações covalentes; e interações hidrofóbicas.

As forças de atração eletrostáticas são aquelas resultantes da interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas, cuja magnitude depende diretamente da constante dielétrica do meio e da distância entre as cargas.

A água apresenta elevada constante dielétrica (« 5 80), devido ao seu momento de dipolo permanente, podendo diminuir as forças de atração e repulsão entre dois grupos carregados, solvatados. Dessa forma, na maior parte dos casos, a interação iônica é precedida pela dessolvatação dos íons, processo que envolve perdas entálpicas e é favorecido pelo ganho entrópico resultante da formação de uma “rede” de interações entre as moléculas de água livres (Figura 1.5). A força da ligação iônica, ,5 kcal/mol, é dependente da diferença de energia da interação íon-íon versus a energia dos íons solvatados (Figura 1.5).

No pH fisiológico, alguns aminoácidos presentes nos biorreceptores se encontram ionizados (p. ex., aminoácidos básicos – arginina, lisina, histidina – e aminoácidos com caráter ácido – ácido glutâmico, ácido aspártico), podendo interagir com fármacos que apresentem grupos carregados negativa ou positivamente. O flurbiprofeno (1.12), anti- -inflamatório não esteroide que atua inibindo a enzima cicloxigenase (COX),8 é reconhecido molecularmente por meio de interações com resíduos de aminoácidos do sítio receptor, dentre as quais se destaca a interação do grupamento carboxilato da forma ionizada de 1.12 especificamente com o resíduo de arginina na posição 120 da sequência primária da isoforma 1 da COX (Figura 1.6).15,16 Cabe destacar que uma ligação iônica reforçada por uma ligação de hidrogênio, como neste caso, pode resultar em expressivo incremento da força de interação, isto é, ,10 kcal/mol.

Adicionalmente, as forças de atração eletrostáticas podem incluir dois tipos de interações, que variam energeticamente entre 1 e 7 kcal/mol:

a) íon-dipolo, força resultante da interação de um íon e uma espécie neutra polarizável, com carga oposta àquela do íon (Figura 1.7); b) dipolo-dipolo, interação entre dois grupamentos com polarizações de cargas opostas (Figura 1.7). Essa polarização, decorrente da diferença de eletronegatividade entre um heteroátomo (p. ex., oxigênio, nitrogênio ou halogênio) e um átomo de carbono, produz espécies que apresentam aumento da densidade eletrônica do heteroátomo e redução da densidade eletrônica sobre o átomo de carbono, como ilustrado na Figura 1.7, para o grupamento carbonila.

FIGURA 1.5 INTERAÇÕES IÔNICAS E O RECONHECIMENTO FÁRMACO-RECEPTOR.

fármaco ionizado solvatado

REC= receptor receptor ionizado solvatado interação iônica

6 QUÍMICA MEDICINAL

A interação do substrato natural da enzima ferro-heme dependente tromboxana sintase (TXS),17 isto é, endoperóxido cíclico de prostaglandina H2 (PGH2, 1.13), envolve a formação de uma interação íon-dipolo regiosseletiva entre o átomo de ferro do gru- pamento heme e o átomo de oxigênio em C-1 da função ambidente endoperóxido, polarizada adequadamente (Figura 1.8A). Esse reconhecimento molecular é responsável pelo rearranjo que permite a transformação da PGH2 (1.13) no autacoide trombogêni- co e vasoconstritor tromboxana A2 (TXA2). Essas evidências do mecanismo catalítico da enzima auxiliaram o desenvolvimento de fármacos antitrombóticos capazes de atuar como inibidores de TXS (TXSi), explorando a interação de sistemas heterocíclicos apresentando átomo de nitrogênio básico como o íon Fe11 do grupamento protético heme (Figura 1.8B), como o ozagrel18 (1.14).

FIGURA 1.6 RECONHECIMENTO MOLECULAR DO FLURBIPROFENO (1.12) PELO RESÍDUO ARG120 DO SÍTIO ATIVO DA COX-1 (PDB ID 3N8Z), VIA INTERAÇÃO IÔNICA. (A) VISÃO BIDIMENSIONAL; (B) VISÃO TRIDIMENSIONAL.

CH3 flurbiprofeno (1.12)

CH3

COX-1

Arg120

Tyr355

Tyr385 Ser530 biofase

Arg120

FIGURA 1.7 INTERAÇÕES ÍON-DIPOLO (A e B); DIPOLO-DIPOLO (C) E O RECONHECIMENTO FÁRMACO-RECEPTOR. interações íon-dipolo interações dipolo-dipolo

CH3 LIGANTE O CH3

O LIGANTE H3C

LIGANTE H3C O LIGANTE

REC = receptor

CAPÍTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS 7

Adicionalmente, anéis aromáticos e heteroaromáticos que estão presentes na grande maioria dos fármacos e também na estrutura dos aminoácidos naturais fenilalanina (1.15), tirosina (1.16), histidina (1.17) e triptofano (1.18) podem participar do processo de reconhecimento molecular de um ligante pelo seu biorreceptor-alvo por meio de interações eletrostáticas do tipo dipolo-dipolo conhecidas como empilhamento-p, empilhamento-T, ou alternativamente interações íon-dipolo denominadas de cátion-p. As interações de empilhamento, que apresentam magnitudes variadas dependendo da orientação e variação dos momentos dipolo dos sistemas aromáticos,19 são decorrentes da aproximação paralela (empilhamento-p) ou ortogonal (empilhamento-T) de dois sistemas aromáticos que apresentam densidades eletrônicas opostas, como ilustrado na Figura 1.9. Por sua vez, as interações cátion-p são resultado da aproximação espacial de um sistema aromático rico em elétrons e uma espécie catiônica, normalmente resultante da ionização de uma amina primária, secundária ou terciária (Figura 1.9).

Essas interações dipolares têm grande relevância no reconhecimento molecular do fármaco antiAlzheimer, tacrina (THA) (1.19), pelo sítio ativo da enzima acetilcolinesterase (AChE), como ilustrado pela interação de empilhamento-p entre seu anel quinolínico e os resíduos de aminoácidos triptofano e fenilalanina nas posições 84 (Trp84) e 330 (Phe330),20 respectivamente (Figura 1.10A). Ademais, os estudos de Zhong e colaboradores21 demonstraram que as interações cátion-p são importantes para o reconhecimento molecular da acetilcolina (1.20) pelos receptores nicotínicos (nAChR), resultando na sua ativação, e que variações eletrônicas no anel indólico do resíduo de triptofano localizado na posição 149 da subunidade a do biorreceptor (Trp149) são capazes de afetar a energia da interação com o grupo trimetilamônio do neurotransmissor (Figura 1.10B).

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