Diretrizes da SBD - 2015/2016, Notas de estudo de Nutrição

Baixe Diretrizes da SBD - 2015/2016 e outras Notas de estudo em PDF para Nutrição, somente na Docsity! 2015-2016 DIRETRIZES SBD | 2015-2016 �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 00.indd 1 13/10/2015 16:09:27 Sumário Parte 1 | Princípios Básicos, Avaliação e Diagnóstico do Diabetes Mellitus, 1 Epidemiologia e Prevenção, 3 Classificação Etiológica, 7 Métodos e Critérios para o Diagnóstico, 11 análise dos Marcadores de Resistência à Insulina na Clínica Diária, 13 avaliação do Controle Glicêmico, 19 Métodos para avaliação do Controle Glicêmico, 25 Monitoramento da Glicemia na Doença Renal Crônica, 33 Gerenciamento Eletrônico do Diabetes | Uso da Tecnologia para Melhor Controle Metabólico do Diabetes, 40 Diabetes Mellitus Tipo 2 no Jovem, 51 Síndrome Metabólica em Crianças e adolescentes, 58 alvos no Controle Clínico e Metabólico de Crianças e adolescentes com Diabetes Mellitus Tipo 1, 62 Diabetes Mellitus Gestacional | Diagnóstico, Tratamento e acompanhamento Pós-Gestação, 69 Disglicemias na Gestação | Recomendações para Preparo e acompanhamento da Mulher com Diabetes durante a Gravidez, 74 avaliação da Função Endotelial e Marcadores laboratoriais de Estresse Oxidativo no Diabetes, 82 Transtornos alimentares | Diagnóstico e Conduta, 87 Princípios para Orientação Nutricional no Diabetes Mellitus, 91 Hemoglobina Glicada | Manifestações Clínicas, 111 Memória Metabólica e Epigenética, 118 Parte 2 | Complicações, Doenças Relacionadas e Decorrentes do Diabetes Mellitus, 123 Diagnóstico da Doença Coronariana Silenciosa, 125 Retinopatia Diabética, 129 Neuropatia Diabética, 133 Diagnóstico Precoce do Pé Diabético, 137 Doença Renal do Diabetes, 150 Crises Hiperglicêmicas agudas, 166 Diabetes e Substâncias antipsicóticas, 172 Doença arterial Obstrutiva Periférica | avaliação e Conduta, 177 Manifestações Reumatológicas, 184 Diabetes e Doença Periodontal, 190 HIV, Diabetes e lipodistrofia, 196 Depressão | Diagnóstico e Conduta, 201 Diabetes e alterações Cognitivas | Mecanismos e Conduta, 207 Diabetes Mellitus Pós-Transplante, 211 Infecções no Paciente com Diabetes, 214 Parte 3 | Tratamento do Diabetes Mellitus e suas Complicações, 221 Educação em Diabetes, 223 Como Prescrever o Exercício no Tratamento do Diabetes Mellitus, 230 Medicamentos no Tratamento do Diabetes Mellitus Tipo 2 | Como Selecioná-los de acordo com as Características Clínicas dos Pacientes, 236 Uso da Insulina no Tratamento do Diabetes Mellitus Tipo 1, 243 �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 00.indd 11 13/10/2015 16:09:35 �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 00.indd 3 13/10/2015 16:09:32  Os autores deste livro e a AC FARMACÊUTICA lTDa. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelos autores até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. 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Vencio, Sérgio. 15-25971 CDD: 616.462 CDU: 616.379-008.64 �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 00.indd 4 13/10/2015 16:09:32 Presidente Walter José Minicucci Endereço: Rua afonso Braz, 579 conjuntos 72/74 Vila Nova Conceição São Paulo – SP CEP 04511-011 Vice-Presidentes Hermelinda Cordeiro Pedrosa luiz alberto andreotti Turatti Marcos Cauduro Troian Rosane Kupfer Ruy lyra da Silva Filho Primeiro Secretário Domingos augusto Malerbi Segundo Secretário luiz antonio de araujo Tesoureiro antonio Carlos lerario Segundo Tesoureiro Edson Perrotti dos Santos Conselho fi scal antonio Carlos Pires Denise Reis Franco levimar Rocha araújo Suplente Raimundo Sotero de Menezes Filho SBD Sociedade Brasileira de Diabetes DIRETORIa | GESTÃO 2015-2016 ORGaNIZaDORES José Egidio Paulo de Oliveira Sérgio Vencio �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 00.indd 5 13/10/2015 16:09:33 �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 00.indd 8 13/10/2015 16:09:34 Em razão da dificuldade em conseguir referências bibliográficas, a Sociedade Brasileira de Diabetes irá considerar nos arti- gos o posicionamento referente ao grau de recomendação, não julgando necessário em todos o de nível de evidência científica por tipo de estudo. Grau de recomendação A. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência. B. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência. C. Relatos de casos (estudos não controlados). D. Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais. Nível de evidência científi ca por tipo de estudo Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (maio de 2001)/Projeto Diretrizes aMB-CFM Grau de recomendação Nível de evidência Tratamento/ prevenção-etiologia Prognóstico Diagnóstico Diagnóstico preferencial/ prevalência de sintomas A 1A Revisão sistemática (com homogeneidade) de ensaios clínicos controlados e randomizados Revisão científi ca (com homogeneidade) de coortes desde o início da doença. Critério prognóstico validado em diversas populações Revisão científi ca (com homogeneidade) de estudos diagnósticos nível 1. Critério diagnóstico de estudo nível 1B em diferentes centros clínicos Revisão científi ca (com homogeneidade) de estudo de coorte (contemporânea ou prospectiva) 1B Ensaio clínico controlado e randomizado com intervalo de confi ança estreito Coorte, desde o início da doença, com perda < 20%. Critério prognóstico validado em uma única população Coorte validada, com bom padrão de referência. Critério diagnóstico testado em um único centro clínico Estudo de coorte (contemporânea ou prospectiva) com poucas perdas 1C Resultados terapêuticos do tipo “tudo ou nada” Série de casos do tipo “tudo ou nada” Sensibilidade e especifi cidade próximas de 100% Série de casos do tipo “tudo ou nada” Grau de Recomendação e Força de Evidência (continua) �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 00.indd 9 13/10/2015 16:09:35 X Diretrizes SBD | 2015-2016 Grau de recomendação Nível de evidência Tratamento/ prevenção-etiologia Prognóstico Diagnóstico Diagnóstico preferencial/ prevalência de sintomas B 2A Revisão sistemática (com homogeneidade) com estudos coorte Revisão sistemática (com homogeneidade) de coortes históricas (retrospectivas) ou de segmentos de casos não tratados de grupo de controle de ensaio clínico randomizado Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudos de diagnósticos de nível > 2 Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudos sobre diagnóstico diferencial de nível maior ou igual 2B 2B Estudo de coorte (incluindo ensaio clínico randomizado de menor qualidade) Estudo de coorte histórica. Seguimento de pacientes não tratados de grupo de controle de ensaio clínico randomizado. Critério prognóstico derivado ou validado somente em amostras fragmentadas Coorte exploratório com bom padrão de referência. Critério diagnóstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados Estudo de coorte histórica (coorte retrospectiva) ou com seguimento casos comprometidos (número grande de perdas) 2C Observação de resultados terapêuticos (outcomes research). Estudo ecológico Observação de evoluções clínicas (outcomes research) Estudo ecológico 3A Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudos casos-controle Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível maior ou igual 3B Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudos de nível maior ou igual 3B 3B Estudo caso-controle Seleção não consecutiva de casos, padrão de referência aplicado de forma pouco consistente Coorte com seleção não consecutiva de casos, ou população de estudo muito limitada C 4 Relato de casos (incluindo coorte ou caso-controle de menor qualidade) Série de casos (e coorte prognóstica de menor qualidade) Estudo caso controle; ou padrão de referência pobre ou não independente Série de casos, ou padrão de referência superado D 5 Opinião de especialista sem avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais) Nível de evidência científica por tipo de estudo Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (maio de 2001)/Projeto Diretrizes aMB-CFM (continuação) �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 00.indd 10 13/10/2015 16:09:35 Parte 1 Princípios Básicos, Avaliação e Diagnóstico do Diabetes Mellitus �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 01.indd 1 05/10/2015 06:39:04 �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 01.indd 2 05/10/2015 06:39:04 Epidemiologia e Prevenção Magnitude do problema Uma epidemia de diabetes mellitus (DM) está em curso. Atual- mente, estima-se que a população mundial com diabetes seja da ordem de 387 milhões e que alcance 471 milhões em 2035. Cerca de 80% desses indivíduos vivem em países em desenvol- vimento, onde a epidemia tem maior intensidade e há crescen- te proporção de pessoas acometidas em grupos etários mais jovens, as quais coexistem com o problema que as doenças infecciosas ainda representam (B).1 O número de diabéticos está aumentando em virtude do crescimento e do envelhecimento populacional, da maior ur- banização, da progressiva prevalência de obesidade e sedenta- rismo, bem como da maior sobrevida de pacientes com DM. Quantifi car o predomínio atual de DM e estimar o número de pessoas com diabetes no futuro é importante, pois possibilita planejar e alocar recursos de maneira racional (D).2 No Brasil, no fi nal da década de 1980, estimou-se a preva- lência de DM na população adulta em 7,6% (A);3 dados de 2010 apontam taxas mais elevadas, em torno de 15% em Ribeirão Preto, no estado de São Paulo (A), por exemplo.4 Estudo recen- te, realizado em seis capitais brasileiras, com servidores de uni- versidades públicas, na faixa etária de 35 a 74 anos, porém com medidas laboratoriais mais abrangentes, encontrou uma preva- lência de cerca de 20%, aproximadamente metade dos casos sem diagnóstico prévio.5 Em 2014, estimou-se que existiriam 11,9 milhões de pessoas, na faixa etária de 20 a 79 anos, com diabetes no Brasil, podendo alcançar 19,2 milhões em 2035 (B).1 O Estudo Multicêntrico sobre a Prevalência do Diabetes no Brasil evidenciou a infl uência da idade na prevalência de DM e observou incremento de 2,7% na faixa etária de 30 a 59 anos para 17,4% na de 60 a 69 anos, ou seja, um aumento de 6,4 vezes (A).3 Em 2013, a Pesquisa Nacional de Saúde – PNS estimou que, no Brasil, 6,2% da população com 18 anos ou mais de idade referiram diagnóstico médico de diabetes, sendo de 7,0% nas mulheres e de 5,4% nos homens. Em relação à esco- laridade, observou-se maior taxa de diagnóstico de diabetes (9,6%) entre os indivíduos sem instrução ou com ensino fun- damental incompleto. Em relação à idade, as taxas variaram de 0,6% para a faixa etária de 18 a 29 anos a 19,9% para a de 65 a 74 anos. Não foram verifi cados resultados estatisticamente distintos entre brancos, pretos e pardos.6 Há marcantes diferenças no predomínio de DM entre diversos países e grupos étnicos. Descreveram-se taxas mais elevadas para Nauru, na Oceania, e para os índios Pima, no Arizona, nos EUA, onde praticamente metade da população adulta apresenta DM (B).7 No Brasil, já tem sido descrita uma elevada prevalência de diabetes entre os índios Xavante: de 28,2% em ambos os sexos, de 18,4% em homens e de 40,6% em mulheres, o que evidencia que este é um grupo particular- mente vulnerável e necessita atenção especial (A).8 Outros aspectos a destacar são as repercussões de mudan- ças no estilo de vida, em curto período de tempo, em grupos de migrantes. No Brasil, um estudo realizado na comunidade nipo-brasileira mostrou aumento vertiginoso na prevalên- cia de DM, cuja taxa passou de 18,3%, em 1993, para 34,9%, em 2000, o que comprova o impacto de alterações no estilo de vida, em particular do padrão alimentar, interagindo com provável suscetibilidade genética (A).9 É difícil conhecer a incidência de DM tipo 2 (DM2) em grandes populações, pois requer seguimento durante alguns anos, com medições periódicas de glicemia. Os estudos de in- cidência são geralmente restritos ao DM tipo 1 (DM1), pois suas manifestações iniciais tendem a ser bem características. A incidência de DM1 mostra acentuada variação geográfi ca, apresentando taxas por 100 mil indivíduos com menos de 15 anos de idade: 38,4 na Finlândia, 7,6 no Brasil e 0,5 na Coreia, por exemplo (B).10 Atualmente, sabe-se que a incidência de DM1 tem aumentado, particularmente na população infantil com menos de 5 anos de idade (B).11 Frequentemente, na declaração de óbito, não se menciona DM pelo fato de serem suas complicações, particularmente as cardiovasculares e cerebrovasculares, as causas da morte. No início do século 21, estimou-se que se atribuíram 5,2% de to- dos os óbitos no mundo ao diabetes, o que torna essa doença a quinta principal causa de morte. Parcela importante desses óbitos é prematura, ocorrendo quando ainda os indivíduos contribuem economicamente para a sociedade (D).12 Dados brasileiros de 2011 mostram que as taxas de mor- talidade por DM (por 100 mil habitantes) são de 33,7 para a população geral, 27,2 nos homens e 32,9 nas mulheres, com acentuado aumento com o progredir da idade, que varia de 0,50 para a faixa etária de 0 a 29 anos a 223,8 para a de 60 anos ou mais, ou seja, um gradiente de 448 vezes (B).13 Na maioria dos países desenvolvidos, verifi ca-se que o DM fi gura entre a quarta e a oitava posição entre as principais causas básicas de óbito. Estudos brasileiros sobre mortalidade por DM, na análi- se das causas múltiplas de morte, ou seja, quando se menciona DM na declaração de óbito, mostram que a taxa de mortalida- de por essa enfermidade aumenta até 6,4 vezes (B).14 Quando se investiga a importância do DM como carga de doença, ou seja, o impacto da mortalidade e dos problemas de saúde que afetam a qualidade de vida de seus portadores, por �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 01.indd 3 05/10/2015 06:39:04 6 Diretrizes SBD | 2015-2016 20. Barceló A, Aedo C, Rajpathak S et al. The cost of diabetes in Lat- in America and the Caribean. Bull World Health Organ. 2003; 81(1):19-27. 21. Lindstrom J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M et al. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet. 2006; 368:1673-9. 22. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF et al. Diabetes Preven- tion Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009; 374:1677-86. 23. Hu EB, Manson JE, Stamper MJ et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med. 2001; 345(11):790-7. 24. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-depen- dent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329(14):977-86. 25. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet. 1999; 354 (9178):602. �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 01.indd 6 05/10/2015 06:39:04 Classificação Etiológica Introdução Diabetes mellitus (DM) não é uma única doença, mas um gru- po heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresenta em comum a hiperglicemia, resultante de defeitos na ação da in- sulina, na secreção de insulina ou em ambas. A classifi cação atual do DM baseia-se na etiologia e não no tipo de tratamento, portanto, os termos “DM insulinodepen- dente” e “DM insulinoindependente” devem ser eliminados dessa categoria classifi catória. A classifi cação proposta pela Or- ganização Mundial da Saúde (OMS) e pela Associação Ame- ricana de Diabetes (ADA), e aqui recomendada, inclui quatro classes clínicas:1–3 DM tipo 1 (DM1), DM tipo 2 (DM2), outros tipos específi cos de DM e DM gestacional (Quadro 1). Há ainda duas categorias, referidas como pré-diabetes, que são a glicemia de jejum alterada e a tolerância à glicose diminuída. Essas ca- tegorias não são entidades clínicas, mas fatores de risco para o desenvolvimento de DM e doenças cardiovasculares (DCV). Diabetes mellitus tipo 1 O DM tipo 1 é caracterizado por destruição das células beta que levam a uma defi ciência de insulina, sendo subdivido em tipos 1A e 1B. Autoimune | Diabetes mellitus tipo 1A Esta forma encontra-se em 5 a 10% dos casos de DM, sendo o resultado da destruição imunomediada de células betapan- creáticas com consequente defi ciência de insulina. Os mar- cadores de autoimunidade são os autoanticorpos anti-ilhota ou antígenos específi cos da ilhota e incluem os anticorpos anti-insulina, antidescarboxilase do ácido glutâmico (GAD 65), antitirosina-fosfatases (IA2 e IA2B) e antitransportador de zinco (Znt) (1A).4–8 Esses anticorpos podem ser verifi cados meses ou anos antes do diagnóstico clínico, ou seja, na fase pré-clínica da doença, e em até 90% dos indivíduos quando se detecta hiperglicemia. A fi siopatologia do DM tipo 1A envolve fatores genéticos e ambientais. É uma condição poligênica, na maioria dos ca- sos, sendo que os principais genes envolvidos estão no sistema do antígeno leucocitário humano (HLA) classe II. Esses alelos podem suscitar o desenvolvimento da doença ou proteger o organismo contra ela.9,10 Entre os fatores ambientais poten- ciais para o desencadeamento da autoimunidade em indivídu- os geneticamente predispostos estão certas infecções virais, fa- tores nutricionais (p. ex., introdução precoce de leite bovino), defi ciência de vitamina D e outros. A taxa de destruição das células beta é variável, sendo, em geral, mais rápida entre as crianças. A forma lentamente pro- gressiva ocorre em adultos, a qual se refere como diabetes au- toimune latente do adulto (LADA, acrônimo em inglês de latent autoimmune diabetes in adults). Idiopático | Diabetes mellitus tipo 1B Como o nome indica, não há uma etiologia conhecida para essa forma de DM. Corresponde à minoria dos casos de DM1 e caracteriza-se pela ausência de marcadores de autoimunida- de contra as células beta e não associação a haplótipos do sis- tema HLA. Os indivíduos com esse tipo de DM podem desen- volver cetoacidose e apresentam graus variáveis de defi ciência de insulina. Devido à avaliação dos autoanticorpos não se encontrar disponível em todos os centros, a classifi cação etiológica do DM1 nas subcategorias autoimune e idiopática pode não ser sempre possível. Diabetes mellitus tipo 2 O DM2 é a forma verifi cada em 90 a 95% dos casos e caracte- riza-se por defeitos na ação e secreção da insulina e na regu- lação da produção hepática de glicose. A resistência à insulina e o defeito na função das células beta estão presentes precoce- mente na fase pré-clínica da doença. É causada por uma inte- ração de fatores genéticos e ambientais. Nas últimas décadas, foi possível a identifi cação de numerosas variantes genéticas associadas a DM2, mas ainda uma grande proporção da herda- bilidade permanece inexplicada. Entre os fatores ambientais as- sociados estão sedentarismo, dietas ricas em gorduras e envelhe- cimento. A maioria dos pacientes com esse tipo de DM apresenta sobrepeso ou obesidade, e cetoacidose raramente se desenvolve de modo espontâneo, ocorrendo quando associada a outras condições, como infecções. O DM2 pode ocorrer em qual- quer idade, mas é geralmente diagnosticado após os 40 anos. Quadro 1 Classifi cação etiológica do diabetes mellitus (DM). DM1 • Autoimune • Idiopático DM2 Outros tipos específi cos de DM DM gestacional �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 02.indd 7 05/10/2015 06:40:06 8 Diretrizes SBD | 2015-2016 Os pacientes não dependem de insulina exógena para sobrevi- ver, porém podem necessitar de tratamento com insulina para obter controle metabólico adequado. Diferentemente do DM1 autoimune, não há indicadores específicos para o DM2. Há, provavelmente, diferentes formas de DM2, e com a identificação futura de processos patogênicos específicos ou defeitos genéticos, o número de pessoas com esse tipo de DM irá diminuir à custa de mudanças para uma classificação mais definitiva em outros tipos específicos de DM. Outros tipos específicos de diabetes mellitus Pertencem a essa classificação formas menos comuns de DM cujos defeitos ou processos causadores podem ser identifica- dos. A apresentação clínica desse grupo é bastante variada e depende da alteração de base. Estão incluídos nessa categoria defeitos genéticos na função das células beta, defeitos genéti- cos na ação da insulina, doenças do pâncreas exócrino e outras condições listadas no Quadro 2. As formas associadas a defeitos genéticos na função das cé- lulas beta incluem MODY, diabetes neonatal, diabetes mitocon- drial e outros. MODY (acrônimo de maturity-onset diabetes of the young) caracteriza-se por herança autossômica dominante, idade precoce de aparecimento (em geral antes dos 25 anos de idade) e graus variáveis de disfunção da célula beta.11 Estima-se que represente 1 a 2% de todos os casos de diabetes mellitus. É clínica e geneticamente heterogêneo e pelo menos 13 diferentes subtipos de MODY foram identificados decorrentes de muta- ções em diferentes genes.11–13 Os subtipos apresentam diferen- ças na idade de apresentação da doença, padrão de hiperglice- mia, resposta ao tratamento e manifestações extrapancreáticas associadas. As causas mais comuns de MODY são derivadas de mutações nos genes HNF1A (MODY 3) e GCK (MODY 2). MODY GCK apresenta-se com hiperglicemia leve, encontrada desde o nascimento, não progressiva e geralmente não requer tratamento com agentes orais ou insulina. Em vista do compor- tamento da hiperglicemia, leve e não progressiva, as complica- ções crônicas do diabetes são raras. Já pacientes com mutações no gene HNF1A (MODY3) apresentam uma falência progressi- va da função das células beta que resulta em hiperglicemia com aumento no decorrer da vida. Tal diabetes é geralmente diag- nosticado na adolescência ou no adulto jovem e a frequência de suas complicações crônicas, de forma semelhante aos por- tadores de diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2, é relacionada com o controle glicêmico. Uma característica dos pacientes com MODY3 é a sua sensibilidade à ação hipoglicemiante das sul- fonilureias, sendo essa classe a medicação de escolha para por- tadores de mutações no gene HNF1A. Estima-se que a maioria dos pacientes portadores de MODY seja inicialmente classifica- da como portador de DM tipo 1 ou tipo 2. O diabetes neonatal é uma forma monogênica de diabetes, diagnosticado nos seis primeiros meses de vida. Cerca de 50% dos casos são transitórios, ocorrendo a remissão em semanas ou meses, podendo recidivar por volta da puberdade, e os demais são permanentes.14 O diabetes neonatal transitório é, na maio- ria dos casos, associado a anormalidades no cromossomo 6q24. Os pacientes afetados apresentam baixo peso ao nascimento e a Quadro 2 Outros tipos específicos de diabetes mellitus (DM). Defeitos genéticos na função das células beta MODY 1 (defeitos no gene HNF4A) MODY 2 (defeitos no gene GCK) MODY 3 (defeitos no gene HNF1A) MODY 4 (defeitos no gene IPF1) MODY 5 (defeitos no gene HNF1B) MODY 6 (defeitos no gene NEUROD1) Diabetes neonatal transitório Diabetes neonatal permanente DM mitocondrial Outros Defeitos genéticos na ação da insulina Resistência à insulina do tipo A Leprechaunismo Síndrome de Rabson-Mendenhall DM lipoatrófico Outros Doenças do pâncreas exócrino Pancreatite Pancreatectomia ou trauma Neoplasia Fibrose cística Pancreatopatia fibrocalculosa Outros Endocrinopatias Acromegalia Síndrome de Cushing Endocrinopatias Glucagonoma Feocromocitoma Somatostinoma Aldosteronoma Outros Induzido por medicamentos ou agentes químicos Determinadas toxinas Pentamidina Ácido nicotínico Glicocorticoides Hormônio tireoidiano Diazóxido Agonistas beta-adrenérgicos Tiazídicos Interferona Outros Infecções Rubéola congênita Citomegalovírus Outros Formas incomuns de DM autoimune Síndrome de Stiff-Man Anticorpos antirreceptores de insulina Outros Outras síndromes genéticas por vezes associadas ao DM Síndrome de Down Síndrome de Klinefelter Síndrome de Turner Síndrome de Wolfram Ataxia de Friedreich Coreia de Huntington Síndrome de Laurence-Moon-Biedl Distrofia miotônica Síndrome de Prader-Willi Outros MODY: maturity-onset diabetes of the young. �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 02.indd 8 05/10/2015 06:40:06 Métodos e Critérios para o Diagnóstico Introdução A evolução para o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ocorre em um período de tempo variável, passando por estágios inter- mediários que recebem a denominação de glicemia de jejum alterada e tolerância à glicose diminuída. Tais estágios são de- correntes de uma combinação de resistência à ação insulínica e disfunção de célula beta. No diabetes mellitus tipo 1 (DM1), o início geralmente é abrupto, com sintomas que indicam de maneira contundente a presença da enfermidade.1,2 O critério para o diagnóstico foi modifi cado, em 1997, pela American Diabetes Association (ADA) e, posteriormen- te, aceito pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD).1,2 As modifi cações fo- ram realizadas com a fi nalidade de prevenir de maneira efi caz as complicações micro e macrovasculares do DM.3–5 Atualmente são três os critérios aceitos para o diagnóstico do DM com utilização da glicemia (Quadro 1): • Sintomas de poliúria, polidipsia e perda ponderal acresci- dos de glicemia casual ≥ 200 mg/d. Compreende-se por glicemia casual aquela realizada a qualquer hora do dia, in- dependentemente do horário das refeições (A)1,2 • Glicemia de jejum ≥ 126 mg/d (7 mmol/). Em caso de pe- quenas elevações da glicemia, o diagnóstico deve ser confi r- mado pela repetição do teste em outro dia (A)1,2 • Glicemia de 2 h pós-sobrecarga de 75 g de glicose ≥ 200 mg/d (A).1,2 O teste de tolerância à glicose deve ser feito com os cuida- dos preconizados pela OMS, com coleta para diferenciação de glicemia em jejum e 120 min após a ingestão de glicose. É reconhecido um grupo intermediário de indivíduos nos quais os níveis de glicemia não preenchem os critérios para o diagnóstico do DM. São, entretanto, muito elevados para se- rem considerados normais.6 Nesses casos foram consideradas as categorias de glicemia de jejum alterada e tolerância à glico- se diminuída, cujos critérios são apresentados a seguir. Glicemia de jejum alterada A glicemia de jejum é ≥ 100 mg/d e < 126 mg/d. Esse crité- rio ainda não foi ofi cializado pela OMS, porém já existe uma recomendação da Federação Internacional de Diabetes (IDF) acatando o ponto de corte para 100 mg/d. A tolerância à glicose diminuída ocorre quando, após uma sobrecarga de 75 g de glicose, o valor de glicemia de 2 h situa-se entre 140 e 199 mg/d (B).2-7 O método preferencial para determinação da glicemia é sua aferição no plasma. O sangue deve ser coletado em um tubo com fl uoreto de sódio, centrifugado, com separação do plasma, que deverá ser congelado para posterior utilização. Caso não se disponha desse reagente, a determinação da glicemia deverá ser imediata ou o tubo mantido a 4°C por, no máximo, 2 h.8 Para a realização do teste de tolerância à glicose oral, algu- mas considerações devem ser levadas em conta:8 • Período de jejum entre 10 e 16 h • Ingestão de pelo menos 150 g de glicídios nos 3 dias ante- riores à realização do teste • Atividade física normal • Comunicação da presença de infecções, ingestão de medi- camentos ou inatividade • Utilização de 1,75 g de glicose por quilograma de peso até o máximo de 75 g • Não usar as fi tas com reagentes para o diagnóstico, pois não são tão precisas quanto as dosagens plasmáticas. Quadro 1 Valores de glicose plasmática (em mg/d) para diagnóstico de diabetes mellitus e seus estágios pré-clínicos. Categoria Jejum* 2 h após 75 g de glicose Casual** Glicemia normal < 100 < 140 Tolerância à glicose diminuída ≥ 100 a < 126 ≥ 140 a < 200 Diabetes mellitus ≥ 126 ≥ 200 ≥ 200 (com sintomas clássicos)*** *O jejum é defi nido como a falta de ingestão calórica por no mínimo 8 h. **Glicemia plasmática casual é aquela realizada a qualquer hora do dia, sem se observar o intervalo desde a última refeição. ***Os sintomas clássicos do DM incluem poliúria, polidipsia e perda não explicada de peso. Nota: o diagnóstico do DM deve sempre ser confi rmado pela repetição do teste em outro dia, a menos que haja hiperglicemia inequívoca com descompensação metabólica aguda ou sintomas óbvios de DM. �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 03.indd 11 05/10/2015 06:40:30 12 Diretrizes SBD | 2015-2016 Em julho de 20099 foi proposta a utilização de hemoglo- bina glicada (HbA1c) como critério de diagnóstico para o DM. A alegação é que a medida da HbA1c avalia o grau de exposição à glicemia durante o tempo e os valores se mantêm estáveis após a coleta. Em janeiro de 2010, a ADA modificou o critério inicial. As recomendações atuais são as seguintes:10 • Diabetes: HbA1c ≥ 6,5% a ser confirmada em outra coleta. Dispensável em caso de sintomas ou glicemia ≥ 200 mg% • Indivíduos com alto risco para o desenvolvimento de dia- betes: HbA1c entre 5,7 e 6,4%. O valor de 6,5% foi escolhido com base no ponto de inflexão para a prevalência de retinopatia. O valor de 5,7 apresenta uma sensibilidade de 66% e uma especificidade de 88% para predizer o desenvolvimento do diabetes mellitus nos 6 anos subsequentes.1 Entretanto, existem alguns problemas para a aplicação des- se parâmetro como critério diagnóstico do DM, mesmo com a exclusão de imperfeições na padronização: hemoglobinopa- tias, anemias hemolítica e ferropriva. Outro ponto a considerar é a discordância entre os resulta- dos da glicemia e da HbA1c quando, mesmo após a repetição deles, somente um permanecer anormal. Nesse caso, a pessoa deve ser considerada diabética. Recentemente11 foi levantada a questão da influência das etnias. Os indivíduos afrodescendentes apresentam níveis mais elevados de HbA1c do que os caucasoides para valores iguais de glicemia em todas as categorias: tolerância normal à glico- se, pré-diabetes e DM. Um estudo no Reino Unido demons- trou que os asiáticos também apresentavam níveis de HbA1c mais elevados quando comparados a caucasoides com níveis glicêmicos semelhantes.12 A OMS, por outro lado, recomenda que a HbA1c de 6,5% seja compatível com o diagnóstico do DM, contudo considera indivíduos com níveis entre 6 e 6,4% com alto risco de evoluir para DM.13 Outro estudo recente concluiu que a concentração de HbA1c associada à incidência de retinopatia é mais baixa nos afrodescendentes do que nos caucasoides.14 As razões para essa discrepância ainda não foram elucidadas. Pesquisas ainda mais recentes15,16 reforçam o critério de considerar o nível de HbA1c entre 5,7 e 6,4% como um impor- tante preditor de desenvolvimento do diabetes mellitus. Em uma revisão sistemática incluindo 44.203 indivíduos de 16 estudos de coorte, com um intervalo médio de seguimento de 5,6 anos, os que apresentavam HbA1c entre 5,5 e 6,0% apresentavam um risco de incidência do diabetes mellitus em 5 anos de até 25%. Entre 6,0 e 6,5%, o risco chegava a até 50% em 5 anos e um risco relativo de até 20 vezes, quando comparados a indivíduos com HbA1c de 5,0%. Outro estudo sugere que HbA1c de 5,7% estaria associada a um risco de desenvolver diabetes mellitus se- melhante aos indivíduos da categoria de alto risco participantes do estudo Diabetes Prevention Program (DPP). Em conclusão, os critérios para diagnóstico do DM por glicemia plasmática apresentam nível A de evidência. Para a hemoglobina glicada, estudos mais recentes sugerem nível B de evidência. Referências bibliográficas 1. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2015; 38(Suppl):S8-S16. 2. American Diabetes Association. 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A insulina infl uencia ou controla um grande número de pro- cessos fi siológicos, embora seja conhecida, sobretudo, por suas ações na homeostase da glicose. Em resposta à elevação da gli- cemia, a secreção de insulina aumenta estimulando a captação de glicose, a síntese de glicogênio e a inibição da glicogenólise e da gliconeogênese.3 A insulina apresenta outros efeitos metabó- licos, como regulação da expressão de genes, metabolismo dos lipídios no músculo e no tecido adiposo, crescimento, desenvol- vimento e sobrevivência celular. A resistência às ações hormo- nais é um fenômeno relativamente comum em endocrinologia. Entretanto, é surpreendente o quanto a RI é prevalente na popu- lação (25 a 30%),4 sendo componente de condições fi siológicas como puberdade e gravidez, e de condições patológicas como DM2 (em mais de 90% dos pacientes), obesidade, hipertensão arterial,5 síndrome metabólica,6 alterações do metabolismo da glicose,2,3 dislipidemia, síndrome do ovário policístico, esteato- -hepatite não alcoólica (NASH), entre outras. Nesses casos, a RI é uma alteração fi siopatológica de base, precedendo (mesmo por vários anos) e/ou contribuindo para o surgimento da res- pectiva condição patológica. Em 1988, Reaven propôs a denominação de síndrome X,7 que originou as atuais defi nições de síndrome metabólica ou sín- drome da resistência à insulina,4 para alterações que englobam simultaneamente a deterioração do metabolismo da glicose, o aumento das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), a diminuição das lipoproteínas de alta densidade (HDL), alteração de fatores hemodinâmicos, obesidade e hipertensão arterial. A proposta incluiu a RI como fator essencial na gênese e no aumen- to do risco cardiovascular. Portanto, a avaliação, o acompanha- mento e o tratamento da RI são importantes na prática clínica. Os efeitos da insulina são mediados por receptores localizados na membrana plasmática das células-alvo, altamente conservados em mamíferos.4 A ligação ao receptor ativa a cascata de sinaliza- ção intracelular que induz a translocação dos transportadores de glicose (GLUT 1-4) para a membrana celular e/ou a modifi cação de diversos processos metabólicos. Os mecanismos envolvidos na redução da função insulínica incluem antagonistas extracelulares ou, principalmente, defeitos nas células-alvo ao nível dos recepto- res insulínicos ou da cascata de eventos pós-receptores. A home- ostase da glicose é resultado da interação da secreção de insulina por parte das células betapancreáticas com a captação de glicose por parte dos tecidos periféricos sensíveis à insulina. O aumento da glicemia estimula a secreção de insulina, a qual reduz a con- centração de glicose de modo dose/tempo-dependente.8 Sabe-se que a hiperinsulinemia prolongada inibe tanto a secreção como a ação da insulina.8,9 Já a hiperglicemia crônica é capaz de inibir tanto a secreção de insulina induzida por glicose quanto a sensi- bilidade celular à insulina.9,10 A deterioração da função da célula beta e da ação insulínica inicia-se anos antes do diagnóstico do diabetes, e, comumente, a hiperglicemia crônica está associada à secreção insulínica defi ciente e à RI.11 A obesidade, especialmente a visceral, é um dos fatores mais importantes para o desenvolvimento do diabetes, por meio de diversos mecanismos, como aumento dos ácidos graxos livres circulantes (FFA), diminuição da adiponectina e secreção pelo tecido adiposo de citocinas (p. ex., o fator de necrose tumoral alfa [TNF-a] e a interleucina-6) que, em última análise, exacerbam a RI.12 O acúmulo de gordura em outros tecidos, como os do fíga- do, do músculo e do pâncreas, reduz a capacidade do fígado e do músculo em metabolizar a glicose, sendo a infi ltração gordurosa hepática particularmente relacionada com a RI. No pâncreas en- dócrino, contribui para a disfunção da célula beta e sua destrui- ção pela apoptose e pelo estresse oxidativo, quadro denominado lipotoxicidade. Uma vez instalada a hiperglicemia, seus efeitos adversos nos tecidos constituem a glicotoxicidade: no músculo esquelético, a hiperglicemia interfere na ação da insulina por uma variedade de mecanismos; no pâncreas, aumenta o estresse oxi- dativo, reduzindo ulteriormente a secreção de insulina. A glico- toxicidade altera o equilíbrio do ciclo apoptose-regeneração da célula beta aumentando a perda de massa celular.2,10 Métodos de avaliação A RI pode ser acessada diretamente utilizando-se testes de diagnóstico laboratorial. A avaliação direta, considerada �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 04.indd 13 05/10/2015 06:41:45 16 Diretrizes SBD | 2015-2016 Métodos como o HOMA-IR e o QUICKI,22,23 e o revised QUICKI, que medem a insulinemia em relação à glicemia,24 são mais precisos que a insulinemia isoladamente (Quadro 1). A associação desses índices a critérios clínicos melhora o diagnóstico da RI, como demonstrado por Stern et al.,17 que obtiveram especificidade e sensibilidade de 78,7 e 84,9% para HOMA-IR > 4,65 ou índice de massa corporal (IMC) > 28,9 kg/m2 ou HOMA-IR > 3,60 e IMC > 27,5 kg/m2 quando com- parados ao clamp. O revised QUICKI apresentou as melhores correlações com as medidas do clamp, próximas aos índices derivados do TOTG (Stumvoll MCR, OGIS, Stumvoll ISI e GUT index), em extensa metanálise.25 Após o revised QUI- CKI, as melhores correlações em jejum foram obtidas pelo QUICKI, log HOMA-IR e HOMA2-S.25 Existem diferenças na IR e na secreção de insulina relacionadas com as origens étni- cas de uma população,26 relativas aos tecidos periféricos (mús- culo e adiposo) e ao fígado.27 No Brasil, com uma população miscigenada de diferentes origens étnicas, não se tem um va- lor de referência. Como consequência, utilizam-se valores ob- tidos, sobretudo, na população europeia. Um estudo brasileiro sugeriu 2,71 como ponto de corte para RI no HOMA-IR,28 entretanto, novos estudos são necessários para confirmação. Salientamos a importância da obesidade e da obesidade central como fatores preditivos da RI. De fato, o IMC e a medi- da da cintura correlacionam-se muito bem com os resultados do clamp euglicêmico. A circunferência do pescoço também tem sido associada à resistência à insulina. Um estudo isolado determinou pontos de corte para a circunferência do pescoço na população brasileira: maior que 39,6 cm no homem e maior que 36,1 cm na mulher são associados a maior probabilidade de resistência à insulina e síndrome metabólica.28 Recentemente, foi identificada, por meio da metabolômi- ca, uma forte associação entre a-hidroxibutirato (um produto da degradação de aminoácidos) e RI.29 A partir de amostra de sangue em jejum e com a utilização da população do estudo RISC, foi desenvolvido um teste contendo uma combinação de metabólitos – QuantoseTM. Este teste apresentou valor prediti- vo para a deterioração de NGT a IGT em follow-up de 3 anos.30 Em outra população, detectou a resposta da RI ao tratamento com pioglitazona, discriminou os grupos NGT, IGT e DM2 em relação a RI e apresentou alta correlação com o teste de Matsuda e FSIVGTT, demonstrando potencial utilidade como teste laboratorial para esta avaliação.31 Índices de sensibilidade à insulina | Estímulo com glicose via oral e/ou com alimentos O TOTG é utilizado, principalmente, como ferramenta para classificar a tolerância aos carboidratos. A resposta glicêmica e insulinêmica durante o teste reflete a relação entre a função da célula beta em produzir e secretar insulina e a ação insulínica nos tecidos sensíveis. O MTT verifica a resposta não só à gli- cose, mas também às proteínas e aos lipídios. A sensibilidade à insulina durante o TOTG e o MTT pode ser estimada pelo clearance de glicose com o uso de glicose marcada (método padrão-ouro nesta condição, mas dispen- dioso e que necessita expertise) ou por diversos índices, como o insulin sensitivity from oral glucose (OGIS) e o Matsuda.33,34 O OGIS equivale ao clamp euglicêmico no cálculo da captação de glicose, pois tem como característica estimar o clearance da glicose. Trata-se de um índice derivado de um modelo mate- mático e validado com as medidas obtidas com o clamp. Pode ser calculado online: <http://webmet.pd.cnr.it/ogis/ogis.php>. O seu uso foi estendido ao MTT, obtendo-se boa discrimi- nação entre pacientes portadores de DM2 e voluntários com NGT ou IGT.35 Vários marcadores de resistência/sensibilidade à insulina correlacionam-se com os resultados do clamp euglicêmico, com um índice de correlação em torno de 0,50 a 0,70, demons- trando a utilidade, mas também a limitação dessas medidas e estimativas.36,37 Avaliação da ação da insulina sobre a produção endógena de glicose Essa avaliação, particularmente complicada, envolve o uso de glicose marcada (método padrão-ouro), preferivelmente com isótopos estáveis como o deutério, concomitantemente ao clamp, ao TOTG ou ao MTT, e análise com modelos de cinética da distribuição da glicose. A resistência hepática à in- sulina é, então, calculada como o produto da EGP e da insu- linemia basal e é correlacionada com a resistência periférica à insulina.38 Recentemente, a EGP foi avaliada no estudo RISC duran- te um clamp euglicêmico. A seguir, obteve-se um índice para estimar a EGP, com boa correlação à medida padrão, usando parâmetros mais simples: Liver IR index = 0,091 + (log ins AUC0-120 min *0,400) + (log fat mass % *0,346) (log HDL cholesterol *0,408) + log BMI *0,435), no qual AUC = área sob a curva de insulina no TOTG, BMI = body mass index (índice de massa corporal), e a fat mass (%) foi avaliada por impe- danciometria.39 Esse índice foi sucessivamente correlacionado com fatores de risco cardiovascular em 8.750 homens não dia- béticos em estudo sobre síndrome metabólica.40 A correlação com alguns fatores de risco, como colesterol total, triglicerí- dios e proteína C reativa, mostrou-se maior do que a obser- vada com o SI de Matsuda, o que sugere validade do índice. Monitoramento laboratorial da resistência à insulina Idealmente, a RI deveria ser avaliada usando-se o clamp eugli- cêmico hiperinsulinêmico. O fato de este procedimento não ser possível na prática clínica não diminui a importância de avaliar e, em determinados casos, tratar a RI. O uso de mar- cadores substitutivos é muito útil, desde que se considerem os pontos positivos e negativos inerentes a cada método. Alguns cuidados básicos no acompanhamento de um pa- ciente quanto à avaliação de sua RI são a escolha do método ou marcadores e a sua reprodutibilidade. Não há protocolo standard definido nem uma frequência estabelecida para a re- avaliação. Estabelecer pontos de corte para a normalidade dos diversos marcadores é particularmente difícil, devido às dife- renças populacionais e à carência de padronização dos ensaios de dosagem da insulina, primordial para a maioria das medidas e marcadores. Esses parâmetros não têm valor isoladamente; �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 04.indd 16 05/10/2015 06:41:46 Análise dos Marcadores de Resistência à Insulina na Clínica Diária 17 por isso, deveriam ser utilizados comparando os resultados aos de indivíduos normais da mesma população, ou compa- rando-os antes e após intervenção clínica ou cirúrgica. Perspectivas futuras, novos exames e suas aplicações na prática clínica Existe um interesse muito grande em conseguir marcadores para a sensibilidade à insulina, que idealmente deveriam ser de simples obtenção, baixo custo, capazes de identificar a RI e as suas mudanças e ter valor preditivo. Marcadores eficientes seriam uma nova ferramenta para o tratamento específico dos defeitos fisiopatológicos envolvidos, com a utilização de uma abordagem múltipla quando necessá- rio. Os objetivos não seriam apenas o controle glicêmico, uma vez estabelecido o diabetes, mas sim o screening rotineiro e o tratamento da RI antes do aparecimento do diabetes, da doen- ça cardiovascular etc., embora os reais benefícios do tratamen- to da RI em pessoas não diabéticas devam ser melhor docu- mentados por novos trials clínicos. Fármacos que induzem RI poderão ser evitados, quando caracterizados. Esses “marcado- res ideais” possibilitariam ainda monitorar a resposta terapêu- tica e poderiam ser empregados em estudos epidemiológicos. Quadro 2 Recomendações e conclusões. Recomendações e conclusões Grau de recomendação Em resumo, a RI à insulina pode ser medida por testes padrão-ouro como os clamps A Podemos definir, na prática clínica, que um paciente tem RI quando ele se enquadra nos critérios dos modelos 1, 2 ou 3 propostos por Stern et al.17 B A escolha do índice de sensibilidade à insulina depende de fatores, como o número de indivíduos estudados, e das possibilidades relacionadas com as coletas de sangue e dosagens de glicose, insulina ou outros metabólitos (Otten et al.25) A (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatos de casos – estudos não controlados; (D) Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consenso, estudos fisiológicos ou modelos animais. Referências bibliográficas 1. Himsworth HP, Kerr RB. Insulin-sensitive and insulin-insensi- tive types of diabetes mellitus. Clin Sci. 1939; 4:119-52. 2. Taylor SI, Accili D, Imai Y. 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A model-based method for assessing insulin sensitivity from the oral glucose tolerance test. Diabetes Care. 2001; 24:539-48. 34. Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing. Diabetes Care. 1999; 22:1462-70. 35. Muscelli E, Casolaro A, Gastaldelli A et al. Mechanisms for the antihyperglycemic effect of sitagliptin in patients with type 2 dia- betes. J Clin Endocrinol Metab 2012. J Clin Endocrinol Metab. 2012 aug; 97(8):2818-26. 36. Muscelli E, Lazarin MACT, Souza ICP et al. Comparison of insu- lin sensitivity measured by euglicemic hyperinsulinemic clamp and indexes obtained from oral glucose tolerance test in lean and obese patients. Int J Obes. 2002; 26:21. 37. Mari A, Pacini G, Brazzale AR et al. Comparative evaluation of simple insulin sensitivity methods based on the oral glucose tol- erance test. Diabetologia. 2005; 48:748-51. 38. Gastaldelli A, Casolaro A, Pettiti M et al. 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Para esse grupo de testes certificados, a faixa de normalidade varia de 4 a 6% e a meta clínica definida é de um nível de HbA1c < 6,5% ou < 7%, conforme recomen- dações de diferentes sociedades médicas (D).2 Conceito e implicações clínicas dos testes de glicemia Os testes de glicemia podem ser realizados por meio de técni- cas laboratoriais tradicionais executadas por laboratórios clí- nicos ou pela prática do automonitoramento domiciliar, que, quando realizada de modo racional, pode proporcionar uma visão bastante realista do nível do controle glicêmico durante todo o dia, o qual pode ser conseguido pela realização de perfis glicêmicos de seis pontos (três testes pré-prandiais e três testes pós-prandiais realizados 2 h após as principais refeições). Para pacientes insulinizados, recomenda-se a realização de mais um teste glicêmico durante a madrugada para a detecção de eventual hipoglicemia (D).6 Desde seu posicionamento oficial com o Standards of Med- cal Care in Diabetes – 2008, a American Diabetes Association (ADA) considera o automonitoramento glicêmico (AMG) parte integrante do conjunto de intervenções e componente essencial de uma efetiva estratégia terapêutica para o controle adequado do diabetes. Esse procedimento possibilita ao paciente avaliar a resposta individual à terapia e possibilita também ajuizar se as metas glicêmicas recomendadas estão sendo efetivamente obtidas. Os resultados do AMG podem ser úteis na prevenção da hipoglicemia, na detecção de hipo e hiperglicemias não sin- tomáticas e no ajuste da conduta terapêutica medicamentosa e não medicamentosa, tanto para portadores de diabetes mellitus do tipo 1 (DM1) quanto do tipo 2 (DM2), que varia apenas a frequência recomendada, a qual deve ser definida pelas necessi- dades individuais e metas de cada paciente (D).1 A função do AMG nos cuidados com as pessoas que sofrem de diabetes foi extensamente avaliada por uma conferência global de consenso, publicada como um suplemento do The American Journal of Medicine, de setembro de 2005. De acordo com este consenso, o AMG é uma parte integral, porém subutilizada, da estratégia integrada de gerenciamento da doença, tanto em por- tadores de DM1 quanto de DM2. As diretrizes sobre as frequên- cias recomendadas e os horários para a realização dos testes de glicemia variam entre as associações internacionais de diabetes. Além disso, por falta de informações, os pacientes frequente- mente desconhecem as ações mais adequadas que deveriam to- mar em resposta aos resultados da glicemia obtidos pelo AMG. O objetivo dessa conferência global de consenso foi definir o AMG como uma ferramenta de auxílio para otimizar o contro- le glicêmico e complementar informações proporcionadas pela HbA1c, além de detectar excursões pós-prandiais e padrões inaceitáveis de perfil glicêmico, ajudando os pacientes a avaliar a eficácia de suas ações de estilo de vida e de seu esquema te- rapêutico. O AMG também contribui para redução do risco de hipoglicemia e manutenção de uma boa qualidade de vida (D).7 A importância do automonitoramento no DM1 é univer- salmente aceita. Por outro lado, sua utilidade para a avaliação do controle no DM2 tem sido contestada. Na verdade, o au- tomonitoramento também é fundamental para os portadores de DM2, principalmente aqueles com tratamento insulínico. Não se deve discutir mais se essa prática é ou não útil no DM2, e sim qual frequência de testes seria a mais recomendada e a mais racional para cada paciente em particular. Ao definir o esquema de automonitoramento da glicemia, deve-se ter em conta o grau de estabilidade ou de instabili- dade da glicemia, bem como a condição clínica específica em que o paciente encontra-se em um determinado momento. As principais condições nas quais a frequência de testes deve ser ampliada estão descritas no Quadro 4 (D).6 Uma vez obtido o controle glicêmico e após se certificar de que o paciente já tem conhecimentos operacionais suficientes para gerenciar seu controle glicêmico, a frequência de testes de glicemia deve ser ajustada de acordo com três critérios prin- cipais: tipo de diabetes, esquema terapêutico utilizado e grau de estabilidade ou instabilidade do controle glicêmico, como mostra o Quadro 5. Importante Não existe esquema padrão de frequência de testes glicêmi- cos que seja aplicável a qualquer paciente, indistintamente. É importante saber que a frequência de testes para portadores de DM2 deve ser determinada exclusivamente com base no perfil de resposta clínica do paciente ao tratamento instituído. Quadro 4 Fase de avaliação aguda: frequências sugeridas de testes de glicemia capilar, conforme a situação clínica. Situação clínica Frequência de testes Necessidade maior de testes Perfil glicêmico: 3 dias por semana e seis testes por dia Início do tratamento Testes pré-prandiais: antes do café da manhã, do almoço e do jantar Ajuste da dose do medicamento Testes pós-prandiais: 2 h após o café da manhã, o almoço e o jantar Mudança de medicação Testes adicionais para pacientes do tipo 1 ou do tipo 2 usuários de insulina: na hora de dormir e de madrugada (3 h da manhã) Estresse clínico e cirúrgico (infecções, cirurgias etc.) Terapia com substâncias diabetogênicas (corticosteroides) Episódios de hipoglicemias graves HbA1c elevada com glicemia de jejum normal Adaptado de Pimazoni Netto A, Lerário AC, Minicucci W et al. Automoni- toramento glicêmico e monitoramento contínuo da glicose. Posicionamento Oficial SBD no 1. Revista Brasileira de Medicina, 2006 (suplemento especial 1).6 �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 05.indd 21 06/10/2015 10:13:22 22 Diretrizes SBD | 2015-2016 Conceito e implicações clínicas do monitoramento contínuo da glicose O monitoramento contínuo da glicose (MCG) proporciona informações sobre a direção, a magnitude, a duração, a fre- quência e as causas das flutuações nos níveis de glicemia. Em comparação com o AMG convencional, que engloba algumas determinações diárias e pontuais da glicemia, o sistema de MCG proporciona uma visão muito mais ampla dos níveis de glicose durante todo o dia, além de proporcionar informações sobre tendências de níveis glicêmicos capazes de identificar e prevenir períodos de hipo ou hiperglicemia. Por outro lado, o AMG tem ampla indicação para uso frequente e rotineiro pelo portador de diabetes, enquanto o MCG tem suas indica- ções restritas a um grupo de condições clínicas especiais. As manifestações clínicas para a realização do exame de MCG incluem situações que exigem informação detalhada sobre as flutuações da glicemia, as quais somente podem ser detectadas mediante monitoramento contínuo (A).8 O procedimento do MCG está indicado para pacientes com DM1 ou DM2, desde que seja devidamente caracterizada a necessidade médica de um perfil glicêmico completo, com a finalidade de identificar alterações significativas das flutuações glicêmicas ocorridas durante as 24 h do dia. O Quadro 6 mos- tra resumidamente as principais indicações reconhecidas pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) para a realização do MCG, com base nas recomendações de Klonoff (A).8 Conceito e implicações clínicas da glicemia média semanal e da variabilidade glicêmica Novos conceitos e métodos de avaliação do controle glicêmico estão sendo mais intensamente divulgados desde 2008. Estudo clínico recentemente publicado ressalta a importância da utili- zação do conceito de glicemia média, definindo as correlações matemáticas entre os níveis de HbA1c e os níveis médios de glicemia, de tal modo a priorizar a utilização das médias glicê- micas em substituição aos valores de HbA1c (A).3 Na prática clínica, há uma necessidade urgente do de- senvolvimento de métodos confiáveis de fácil implementa- ção e utilização e de baixo custo para a avaliação em curto prazo do controle glicêmico e da adequação da conduta terapêutica. Essas informações possibilitarão reorientar a definição de novas abordagens de tratamento, com o ob- jetivo maior de otimizar a terapêutica e combater a inércia clínica e seu impacto nocivo sobre a progressão das compli- cações crônicas do diabetes. Tanto a HbA1c quanto a fruto- samina são métodos de avaliação de longo e médio prazos, respectivamente. A utilização esporádica e não estruturada de testes de glice- mia capilar não fornece os elementos necessários para a avalia- ção completa do estado glicêmico. Por outro lado, a realização de pelo menos três perfis glicêmicos diários de 6 ou 7 pontos (três glicemias pré-prandiais + três glicemias pós-prandiais + uma glicemia durante a madrugada para pacientes insuliniza- dos) por semana possibilita estimar a glicemia média sema- nal (GMS) e viabilizar a avaliação do nível de controle glicê- mico e da adequação da conduta terapêutica em curtíssimo prazo, quando esse método é utilizado em avaliações sema- nais durante o período de diagnóstico glicêmico e de ajustes terapêuticos. Além disso, a glicemia média mostrou ser o melhor predi- tor de complicações macrovasculares no DM1 em compara- ção com a HbA1c, sendo provavelmente a melhor maneira de Quadro 5 Fase de estabilidade: frequências sugeridas de testes de glicemia capilar, de acordo com a situação clínica. Situação clínica Frequência de testes Necessidade menor de testes Frequência variável, conforme tipo, tratamento e grau de estabilidade glicêmica Condição clínica estável Tipo 1: três testes ou mais por dia em diferentes horários, sempre Baixa variabilidade nos resultados dos testes, com HbA1c normal ou quase normal Tipo 2 insulinizado: três testes por dia em diferentes horários, dependendo do grau de estabilização glicêmica Tipo 2 não insulinizado: pelo menos dois a quatro testes por semana, em diferentes horários, dependendo do grau de estabilização glicêmica Adaptado de Pimazoni Netto A, Lerário AC, Minicucci W et al. Auto- monitoramento glicêmico e monitoramento contínuo da glicose. Posi- cionamento Oficial SBD no 1. Revista Brasileira de Medicina, 2006 (suplemento especial 1).6 Quadro 6 Principais indicações reconhecidas pela SBD para o monitoramento contínuo da glicose. A indicação mais importante do MCG é facilitar os ajustes na conduta terapêutica, com o objetivo de melhorar o controle glicêmico Os referidos ajustes incluem: • Substituição da insulina rápida pelo análogo de insulina ultrarrápida ou acréscimo de aplicações adicionais de insulina de ação rápida ou de análogo de insulina de ação ultrarrápida • Troca da insulina NPH por um análogo de insulina de longa duração ou inclusão de aplicações adicionais de insulina NPH • Ajustes de doses de insulina basal e prandial • Alterações na composição de carboidratos da dieta • Modificações nas metas desejáveis para glicemia pré ou pós-prandial Quantificação da resposta a um agente antidiabético Avaliação do impacto de modificações do estilo de vida sobre o controle glicêmico Monitoramento das condições nas quais um controle glicêmico intensivo é desejado (diabetes gestacional, diabetes em crianças, pacientes em UTI) Diagnóstico e prevenção da hipoglicemia assintomática e noturna Diagnóstico e prevenção da hipoglicemia pós-prandial �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 05.indd 22 06/10/2015 10:13:22 Avaliação do Controle Glicêmico 23 se avaliar o risco cardiovascular (A).9 Outros estudos em pa- cientes com DM1 confirmaram as correlações entre os níveis de HbA1c e os níveis médios de glicemia mediante sistemas de monitoramento contínuo da glicose (CGMS) (A).10–12 Estudos mais recentes confirmam a importância da varia- bilidade glicêmica como um fator de risco isolado, visto que oscilações muito amplas da glicemia ao redor de um valor médio ativam o estresse oxidativo e promovem dano tissu- lar. Aliás, a importância da variabilidade glicêmica pode ser maior que a dos níveis elevados de HbA1c na determinação do risco de complicações cardiovasculares no paciente diabético tipo 2 (A).4,5 Considerações especiais sobre a utilização da glicemia média semanal para a avaliação do controle glicêmico Uma abordagem intensiva de controle do diabetes foi desen- volvida pelo Grupo de Educação e Controle do Diabetes – Centro de Hipertensão e Metabologia Cardiovascular do Hos- pital do Rim da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Esse método é uma derivação do automonitoramento domi- ciliar, que avalia o controle glicêmico do paciente por meio da realização de três perfis glicêmicos de 6 ou 7 pontos por semana. Os pacientes são atendidos semanalmente por uma equipe interdisciplinar e recebem monitor de glicemia e tiras reagentes necessárias para a realização dos perfis glicêmicos. Os resultados das glicemias são baixados para um computador e, com o auxílio de um software específico, calculam-se a mé- dia e o desvio padrão dos resultados semanais. Os novos parâ- metros utilizados por esse método incluem a glicemia média semanal, a variabilidade glicêmica (desvio padrão) e a análise gráfica do perfil glicêmico (C). De posse desses dados, a equipe de atendimento pode veri- ficar várias informações de importância, as quais possibilitam um ajuste semanal da conduta terapêutica com base na GMS, nos padrões de glicemia apresentados pelos perfis glicêmicos e no desvio padrão obtido a partir dos resultados dos perfis glicêmicos. A Figura 4 mostra o gráfico de desempenho glicêmico de uma paciente que se recusava a receber tratamento insulínico e, depois de devidamente convencida pela equipe de atendi- mento, concordou em ser insulinizada. O gráfico revela que, após 3 semanas do início do tratamento insulínico, a paciente entrou em pleno controle glicêmico, assim definido quando são obtidos níveis de GMS < 150 mg/dl e desvio padrão < 50 mg/dl. Neste caso, o acompanhamento semanal com base nos parâmetros mencionados possibilitou que se alcançasse per- feita adequação da conduta terapêutica às necessidades tera- pêuticas da paciente em curtíssimo prazo (3 semanas), sem ter de aguardar a avaliação dos resultados dos testes de HbA1c, os quais demoram de 3 a 4 meses para manifestar a totalidade do efeito terapêutico da conduta adequada. Figura 4 Gráfico de desempenho glicêmico mostrando normalização da glicemia e do desvio padrão 3 semanas após o início da terapia insulínica. Redução da glicemia média semanal (GMS) de 342 mg/dl para 112 mg/dl e diminuição do desvio padrão (DP; expressão da variabilidade glicêmica) de 60 mg/dl para 25 mg/dl. Semana 1 = GMS 342 mg/dl e DP = 60 mg/dl 3 semanas após início de insulina: GMS 112 mg/dl e DP = 25 mg/dl 71 anos, sexo feminino, com diabetes não controlado há 10 anos Início do tratamento insulínico Normalização da glicemia e do desvio padrão em três semanas Semanas 1 2 3 4 5 6 7 03 10 17 24 31 07 14 21 28 AbrilMarço 2008 G s – (m g/ dl ) 400 350 300 250 200 150 100 50 0 �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 05.indd 23 06/10/2015 10:13:23 26 Diretrizes SBD | 2015-2016 de modo mais significativo para o resultado final. Enquanto a participação do perfil glicêmico nos últimos 30 dias é de cerca de 50% do total, os dias 30 a 60 apresentam 25% e os últimos 60 dias são responsáveis por 25% apenas. Assim, o teste pode ser solicitado após 1 mês de modificações do tratamento para avaliar respostas a mudanças terapêuticas.3 Além disso, há variações das contribuições da glicemia de jejum e pós-prandial conforme o nível da HbA1c. Em pa- cientes com HbA1c próxima ao limite da normalidade, a con- tribuição da glicemia pós-prandial é mais significativa. Para níveis mais elevados de HbA1c (≥ 8,5%), a contribuição da glicemia de jejum é preponderante.9 Deve-se medir a HbA1c rotineiramente em todos os pa- cientes com diabetes. Naqueles em uso de antidiabéticos orais que não utilizam insulina e apresentam controle glicêmico sa- tisfatório e estável, a avaliação pode ser feita pelo menos duas vezes por ano (A).10 Nos demais, a medida é recomendada pelo menos três a quatro vezes ao ano. A frequência da mensuração de HbA1c precisa ser individualizada, dependendo da condição clínica do paciente e das mudanças efetuadas no tratamento.11 A maioria dos pacientes não gestantes deve ficar com HbA1c < 7%, pois mostrou-se que este valor reduz complica- ções microvascular e se for desde o início do tratamento pode reduzir complicações macrovasculares no futuro. Para pessoas com diabetes recente, longa expectativa de vida, sem doenças cardiovasculares e pouco risco de hipoglicemias, poderíamos ser mais rígidos, com metas de HbA1c < 6,5%. Ao contrário, pacientes com expectativa de vida mais curta, riscos maiores de hipoglicemia, problemas cardiovasculares, diabetes de longa duração, insulinizados e com complicações crônicas do diabetes, podem ser tratados menos rigidamente, com HbA1c < 8,5 ou 8%.12 Tem sido proposta a utilização da glicemia média estimada (GME) como meio de “traduzir” melhor aos pacientes o signifi- cado prático da HbA1c. A GME é estabelecida por meio de um cálculo matemático simples, sendo GME = 28,7 × A1c – 46,7.11,13 Embora a HbA1c seja um excelente indicativo do con- trole glicêmico na maioria dos casos, há fatores capazes de influenciar este parâmetro independentemente da glicemia, “falseando” os resultados obtidos.7,8,13 Estes fatores devem ser suspeitados nos casos em que há discrepância entre a HbA1c e as glicemias capilares ao longo do período estudado, os quais estão enumerados a seguir: • Anemias e hemoglobinopatias: a hemólise pode interferir na determinação da HbA1c, pois hemácias mais antigas são mais glicadas do que as mais jovens. Assim, se o tempo de vida das hemácias for reduzido (como ocorre na anemia hemolítica), a HbA1c pode ser falsamente baixa. Por ou- tro lado, se a eritropoese é interrompida, como na anemia aplásica, haverá uma população de hemácias mais antigas e, consequentemente, mais glicadas, o que pode resultar em HbA1c falsamente elevada. Anemia ferropriva leva a resultados falsamente mais altos do que o esperado. Hemo- globinopatias também podem confundir os resultados da HbA1c, não apenas por alterar a sobrevida das hemácias, mas porque existe a possibilidade de hemoglobinas (Hb) anormais apresentarem sobreposição em seus picos eletro- foréticos com HbA1c, afetando o seu resultado por alguns métodos. Certos métodos de HPLC identificam e quantifi- cam as Hbs variantes; outros apenas expressam resultados muito baixos ou altos. Os métodos imunológicos parecem não ser afetados por essa interferência3,8,9 • Uremia: em pacientes urêmicos, a Hb sofre processo de car- bamilação, e a medida de Hb carbamilada é um indicador útil do estado urêmico. Em pacientes com DM e insuficiên- cia renal, a carbamilação da Hb pode interferir em sua gli- cação e levar a resultados falsamente mais elevados. Outro problema adicional em pacientes com insuficiência renal é o encurtamento da meia-vida das hemácias, o que também pode interferir na HbA1c3,7,14 • Substâncias: o AAS pode levar à formação de um deriva- do de Hb “acetilado”, o qual pode interferir na determina- ção de HbA1c por alguns métodos, resultando em valores falsamente elevados. O consumo abusivo de álcool, seme- lhante ao AAS, pode levar à formação do mesmo derivado “acetilado”, interferindo também nas dosagens de HbA1c. A utilização prolongada das vitaminas C e E também tem sido estudada como possível fonte de interferência negati- va nas dosagens de HbA1c por inibição direta da glicação da hemoglobina. Contudo, os resultados destes estudos são contraditórios e não está claro, até o momento, se o uso das vitaminas C ou E altera verdadeiramente os valores de HbA1c7 • Dislipidemia: hipertrigliceridemia muito acentuada pode interferir na mensuração de HbA1c por alguns métodos, ao menos o turbidimétrico, simulando resultados falsamente mais baixos do que aqueles correspondentes ao controle glicêmico.15 Ainda é controverso se há interferência na HbA1c por ida- de, etnia ou fatores individuais. Recentemente, desenvolveu-se um monitor portátil de hemoglobina glicada que utiliza cinco microlitros de sangue capilar e fornece o resultado em porcentagem após 5 min. É um método com ótima acurácia,16 certificado pela NGSP,17 o qual pode ajudar no controle dos pacientes ambulatoriais para tomada de decisões terapêuticas, como recomenda a ADA.18,19 Entretanto, não se encontra disponível no mercado brasileiro. Automonitoramento domiciliar das glicemias O desenvolvimento do AMGC revolucionou o manejo do DM. Tal método é bastante útil para avaliação do controle glicêmi- co, de modo complementar à dosagem de HbA1c, e possibi- lita que os próprios pacientes identifiquem a glicemia capilar (GC) em diversos momentos do dia e corrijam rapidamente picos hiperglicêmicos ou episódios de hipoglicemia. O AMGC é efetuado com a inserção de uma gota de sangue capilar em uma fita biossensora descartável contendo glicose desidrogenase ou glicose oxidase acoplada a um dispositivo médico (glicosímetro). A maioria dos glicosímetros utilizados quantifica glicose plasmática (esta informação está disponível na caixa de fitas). Após sofrer ação enzimática, há uma reação eletroquímica diretamente proporcional à concentração de glicose. A faixa de medição vai de 10 a 600 mg/dl (dependen- do da marca do monitor). �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 06.indd 26 05/10/2015 06:42:30 Métodos para Avaliação do Controle Glicêmico 27 Fitas reativas para medição de glicemia sem glicosímetro, mediante leitura visual por comparação com escala de cores, também estão disponíveis. O teste usa a reação glicose-oxi- dase/peroxidase que, com o auxílio de corantes, acarreta uma alteração na cor da fita, a qual é diretamente proporcional à concentração de glicose na amostra de sangue capilar. Esse teste, mais barato, não é recomendado, pois é bastante subje- tivo, sujeito à interpretação do paciente e dependente da sua acuidade visual. O AMGC é atualmente preconizado para pacientes com todos os tipos de DM, já que o método reduz o risco de hi- poglicemias e melhora o entendimento do efeito dos diversos alimentos, do estresse, das emoções e dos exercícios sobre a glicemia. Além disso, pode ser usado para tomada de decisões sobre a dose de insulina a ser utilizada em tempo real.20 Pos- sibilita ainda ajustes de insulina de maneira retrospectiva, nas consultas médicas, com base nos resultados obtidos ao longo de semanas e meses. Estes resultados podem ser registrados manualmente pelo paciente durante este período ou transferi- dos diretamente para um computador com programas infor- matizados específicos. A avaliação com transferência compu- tadorizada permite obter resultados mais fidedignos, evitando erros decorrentes da alteração de resultados pelo paciente, seja voluntariamente ou por equívocos nas anotações, devendo ser encorajado a isso. Para pacientes em tratamento intensivo com múltiplas in- jeções de insulina ou sistema de infusão contínua, o AMGC deve ser realizado, no mínimo, 4 vezes/dia, geralmente antes e após as refeições e ao deitar.10 Nesses casos, a GC é essencial para a determinação da dose de insulina a ser utilizada antes de cada refeição. Esta última é determinada pela contagem de carboidratos + correção da glicemia, sendo esta determi- nada por glicemia atual – glicemia-alvo/fator sensibilidade. O fator sensibilidade é determinado por 1.800/dose total de insulina em uso para pacientes que utilizam análogos ultrar- rápidos de insulina e 1.500/dose total de insulina para aque- les em uso de insulina regular. Atualmente, há disponíveis softwares e aplicativos chamados de “calculadora de bolus”. São ferramentas que recebem a informação da contagem dos carboidratos e do valor da glicemia e oferecem uma suges- tão do bolus a ser ministrado naquele momento. Levam em consideração não só tais dados, mas outros parâmetros, como alvo da glicemia, média de subida da glicemia, insulina ativa etc. Estas calculadoras mostraram-se melhores que o cálculo manual no controle glicêmico de DM1 em usuários de bom- bas de insulina.21 Medidas mais frequentes da glicemia são recomendadas em situações especiais (gestação, doenças in- tercorrentes, cirurgias, alta variabilidade glicêmica, hipoglice- mias não percebidas ou assintomáticas e períodos de intenso estresse emocional) ou em alguns dias selecionados de cada mês. AMGC também deve ser indicado antes de dirigir e rea- lizar atividade física.10 Monitoramento pós-prandial pode ser recomendado a pa- cientes: (1) com HbA1c elevada e glicemias de jejum dentro do alvo; (2) em início de tratamento intensivo, com problemas em obter o controle glicêmico; (3) que estejam fazendo ajustes na contagem de carboidrato ou do fator sensibilidade. Medida de sete GC ao dia (pré e pós-prandial e ao deitar) por 3 dias pode ser bastante útil para avaliação do perfil glicêmico como um todo em indivíduos em insulinoterapia intensiva do tipo basal-bolus,22 a cada 3 ou 4 meses. Pacientes com DM2 em uso de esquemas menos agressivos de insulina geralmente podem necessitar de uma frequência menor de medidas por dia (duas ou três ao dia) do que aqueles em esquema basal-bolus. Ainda não há consenso sobre a utilização de AMGC em pacientes com DM2 tratados apenas com antidiabéticos orais. Alguns recomendam seu uso em todos os casos (embora em uma frequência menor do que a preconizada para os usuá- rios de insulina), sugerindo que essa conduta poderia tornar os pacientes mais independentes, cooperativos, motivados e cientes dos fatores que afetam suas glicemias. As diretrizes da SBD recomendam monitoramento em todos os tipos de DM, inclusive em casos de pacientes com DM2. É razoável indicar o teste para casos selecionados, como após grandes mudan- ças terapêuticas, em momentos de descompensação metabó- lica ou épocas de instabilidade do controle glicêmico.22 Mo- nitoramento ocasional da GC após as refeições pode ser útil em pacientes que usam medicamentos atuantes na glicemia pós-prandial.23 Uma importante limitação da AMGC é a necessidade de obtenção do sangue capilar na polpa digital. Embora o uso de dispositivos capazes de obter sangue com pouca ou nenhuma dor tenha reduzido esse problema, isso ainda é um incômodo para diversos pacientes. Em alguns glicosímetros, é permitido utilizar sangue capilar coletado de locais alternativos do cor- po, como o antebraço, para resguardar a polpa digital. Apesar de úteis, podem demonstrar até 20% de diferença em relação ao sangue obtido em polpa digital, especialmente em perío- dos de mudanças rápidas da glicemia, como o pós-prandial ou pós-exercício, devendo ser evitados em situações de hipoglice- mias ou pós-prandiais.3 O desenvolvimento de novas técnicas de monitoramento da glicose não invasivas tem sido alvo de diversas pesquisas. Exemplo é o desenvolvimento de monitor de glicose via pulso de luz (espectroscopia) totalmente não in- vasivo, lentes de contato e outros. Sistema de monitoramento contínuo da glicose Este método possibilita medição contínua da glicose no líqui- do intersticial, o que pode identificar tendências do perfil gli- cêmico não verificadas anteriormente pelo AMGC. O sistema funciona mediante a implantação de um sensor no tecido sub- cutâneo que transmite informações a um aparelho monitor, as quais podem ser transferidas para um computador. Apesar de o CGMS ser bastante útil em diversas situações clínicas, nem sempre está disponível no nosso meio, especialmente no Siste- ma Único de Saúde (SUS). O sensor é implantado de modo semelhante ao cateter de uma bomba de insulina e contém glicose oxidase. A glicose difunde-se por uma membrana para alcançar a camada com a enzima. Esta converte a glicose em sinal eletrônico, direta- mente proporcional à concentração de glicose. Os sensores disponíveis no mercado brasileiro devem ser trocados a cada 3 dias (SOFT) ou 6 dias (ENLITE). Além disso, este novo modelo é quase 70% menor que o anterior, mais preciso e tem inserção em 90°, aumentando e muito a adesão ao tratamen- to.24 A medida da glicose é feita a cada 10 s e as médias são �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 06.indd 27 05/10/2015 06:42:30 28 Diretrizes SBD | 2015-2016 armazenadas a cada 5 min, o que perfaz, portanto, 288 médias ao dia. Há um atraso de 10 a 15 min em relação à GC e é neces- sária calibração pela glicemia capilar 2 a 4 vezes/dia.24 Os resultados obtidos com o sensor são transferidos para o monitor, aparelho semelhante a um holter, que armazena os da- dos e é utilizado para calibração. Nos modelos que possibilitam visualização em tempo real da glicose, estes resultados são apre- sentados no monitor. O sensor pode ser conectado ao monitor por meio de um cabo ou não conter fios, com transmissão dos resultados por radiofrequência. No Brasil, já se dispõe de méto- do de diagnóstico cego (sem conhecimento dos resultados pelo paciente usuário) que utiliza sensor de glicose (Ipro2 – Me- dtronic) e não tem fios conectando os sensores aos monitores. Isto facilita a identificação de alterações glicêmicas em situações específicas, por 3 a 6 dias, que fornecem um relatório retrospec- tivo para posterior tomada de decisões da equipe de saúde. O CGMS pode ser utilizado por um período limitado de tempo (geralmente 72 h) para avaliação retrospectiva do perfil glicêmico, ou por tempo indeterminado, como parte do tra- tamento. No primeiro caso, atualmente, o paciente utiliza o método por cerca de 72 h, após as quais os dados são trans- feridos para um computador e analisados retrospectivamen- te. As variações da glicemia são identificadas e associadas à alimentação, ao uso de insulina, ao sono e à atividade física dos pacientes. Estes dados devem ser registrados em um di- ário pelos próprios pacientes. Para essa modalidade de uso, o CGMS deve ter, preferencialmente, leitura “cega”. As prin- cipais indicações deste exame são: HbA1c discrepante de GC (nestes casos também é aconselhável dosar a frutosamina, pois pode tratar-se de condição que altere a Hb ou sua glicação), incapacidade de detectar tendências de hiperglicemia em pa- cientes com HbA1c elevada e relato de ausência de sintomas de hipoglicemia. Alguns autores recomendam sua utilização periódica por todos os usuários de sistema de infusão subcutâ- nea de insulina. Após observações detalhadas das informações obtidas, podem ser realizados ajustes de insulina para melho- rar o controle metabólico e evitar episódios de hipoglicemia.25 Uma metanálise de estudos randomizados utilizando CGMS retrospectivo em DM1 revelou que, de modo geral, este não foi mais eficaz do que o AMGC para reduzir a HbA1c, mas me- lhorou a detecção da hipoglicemia noturna assintomática.26 O CGMS de forma mantida pode ser utilizado em pacien- tes usuários de insulina, normalmente diabéticos do tipo 1, em esquema basal-bolus, para guiar o uso de insulina. Neste caso, é essencial que a leitura seja disponível ao paciente em tempo real. As informações disponíveis são as médias de glicose exibidas a cada 5 min no monitor, setas que demonstram se a GC está caindo ou subindo e em qual velocidade (1, 2, 3 ou mais de 3 mg/dl/min para mais ou para menos), gráficos com indicati- vos do comportamento da glicose ao longo do tempo e alarmes para hipo e hiperglicemia. De modo geral, saber a tendência da glicemia é também muito importante assim como conhecer seu número absoluto. Estas informações podem reduzir o tempo de exposição à hiperglicemia, prevenir hipoglicemias, diminuir amplas flutuações da glicemia e modificar comportamentos por parte dos pacientes.27,28 O monitoramento da GC continua recomendado para a tomada de decisões no manejo de hiper ou hipoglicemia, mesmo em pacientes que utilizam monitora- mento contínuo. Já é uma realidade no mercado brasileiro o uso de sensores de glicemia acoplados à bomba infusora, em que o próprio display da bomba é o receptor para o sensor, evitando dois aparelhos na cintura do paciente. Além disso, os dados do sensor podem ser utilizados na calculadora de bolus inserida na bomba para correções das glicemias. Um grande estudo prospectivo comparando esquema ba- sal-bolus com e sem CGMS em pacientes com DM1 demons- trou que, nos indivíduos com 25 anos de idade ou mais, o uso de monitoramento contínuo, com leitura dos resultados em tempo real, foi eficaz para reduzir a HbA1c. O benefício do tratamento foi associado à adesão ao mesmo (tempo de uso do sensor durante o período de estudo). A falta de adesão foi um importante fator limitante ao sucesso do tratamento em populações mais jovens.29,30 O Sensor-Augmented Pump Therapy for A1C Reduction 3 Trial (STAR 3) demonstrou re- centemente o benefício do seu uso em todos os grupos etários, sem aumento do risco de hipoglicemia.31 É importante lembrar que nem todos pacientes com DM1 são candidatos ao uso do CGMS como parte do seu tratamen- to. Além de ser um procedimento caro, necessita de grande adesão, motivação e conhecimento acerca do DM. Para seu início, o paciente e sua família devem ser esclarecidos acerca dos procedimentos a seguir e da persistência da necessidade de medir glicemias capilares regularmente. Atualmente, o uso de CGMS pode ser recomendado a pessoas com DM1 que demonstrem adesão satisfatória ao tratamento para reduzir a HbA1c em casos selecionados (boa motivação, boa adesão e incapacidade de alcançar HbA1c < 7%), assim como em exem- plos de hipoglicemias frequentes ou assintomáticas. Também pode ser útil em ocasiões de glicemia lábil, gestantes, atletas, pacientes com gastroparesia ou que tenham medo de hipo- glicemia capaz de limitar o uso adequado de insulina. Como não é possível disponibilizar esse procedimento pelo SUS em todos os casos, ele deve ser indicado apenas àqueles em que o controle glicêmico adequado (sem hiper ou hipoglicemias significativas) não foi obtido com todos os outros recursos disponíveis (uso de análogos, sistema de infusão subcutânea de insulina, orientação dietética, revisão do estilo de vida e educação adequada) e quando houver adesão ao tratamento. Vale ressaltar também que o método apresenta limitações, como o atraso de 10 a 15 min em relação às glicemias capila- res, pode subestimar hipoglicemias, tem uma incidência de erro de aproximadamente 15%, alto custo e ainda não há protocolos definidos para ajuste de dose de insulina com base nos resulta- dos obtidos em tempo real. Mesmo nos usuários de sistema de infusão subcutânea de insulina acoplado ao CGMS (ao menos nos modelos disponíveis comercialmente em nosso meio), não há comunicação total entre a medida de glicose e a aplicação de insulina. Por conta disso, há a necessidade de que o paciente seja treinado para realizar os ajustes devidos no seu tratamento com os resultados obtidos, o que pode ser bastante complexo. Em 2014, foi lançada no mercado brasileiro uma bomba de insulina com funcionamento em conjunto a um sensor de glicose, a qual pode ser programada para suspensão automática da infusão de insulina por até 2 h quando a glicemia alcança um determinado valor definido pela equipe médica. No final de 2014, foi lançado no mercado europeu um sensor de glicose com pretensões de substituir as medidas de glicemia capilar. Trata-se de um sensor com uma tecnologia �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 06.indd 28 05/10/2015 06:42:30 Métodos para Avaliação do Controle Glicêmico 31 Recomendações e conclusões Grau de recomendação O sistema de monitoramento contínuo da glicose com avaliação retrospectiva dos resultados parece ser uma ferramenta útil para detectar hipoglicemias noturnas assintomáticas e auxiliar na redução da HbA1c em pacientes com DM1 B O sistema de monitoramento contínuo da glicose com leitura dos resultados em tempo real pelo paciente pode ser benéfico para reduzir a HbA1c e o risco de hipoglicemias em indivíduos com DM1, desde que estes estejam dispostos a utilizar o dispositivo pela maior parte do tempo e sejam extremamente motivados B (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatos de casos (estudos não controlados); (D) Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais. 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Estima-se que aproximadamente 285 milhões de pessoas no mundo todo (7%), entre 20 e 79 anos, tenham diabetes atualmente, dos quais 70% vivem em países de rendas médias e baixas. Espera-se que esse número cresça em mais de 50% nos próximos 20 anos, caso programas pre- ventivos não sejam implementados. A expectativa é de que, em 2030, em torno de 438 milhões de pessoas (ou 8% da po- pulação adulta) tenham diabetes. O maior crescimento é es- perado em regiões em desenvolvimento, como no Brasil. No país, a prevalência é de 5 a 7% do total da população; ou seja, em torno 7,6 milhões de pessoas.1 O tratamento do diabetes exige uma expertise que envolve desde o conhecimento da fi siopatologia da doença, as possí- veis complicações, os tratamentos mais atualizados disponí- veis, assim como as mudanças na propedêutica. Isso tudo, aliado a um conhecimento detalhado do paciente, é a única maneira de se tentar obter um excelente controle glicêmico, evitando-se as complicações que podem ser causadas pela ten- tativa de se otimizar o tratamento.2 Antes do United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) não existia a evidência de que um controle glicêmico intensivo, determinado por uma terapia mais agressiva aliada ao monitoramento e acompanhamento médico mais frequen- te, pudesse diminuir as complicações a longo prazo causadas pelo diabetes tipo 2.3 Embora a hiperglicemia seja o marco bioquímico do dia- betes, a hemoglobina glicada (A1c) tornou-se lentamente a pedra fundamental para o diagnóstico e o acompanhamento do diabetes desde a sua introdução rotineira na prática clínica em 1976.4 Obviamente, há fatores confundidores na dosagem da A1c; dentre eles, destacamos a diferença no equilíbrio intracelular- -extracelular da glicose, o tempo de sobrevivência das hemácias (anemia hemolítica) e os determinantes genéticos não glicêmi- cos da glicação da hemoglobina. Por essa razão, basear-se na A1c como o único critério para o diagnóstico de diabetes em não caucasianos pode levar a erros de classifi cação. Em adição ao seu papel recente como um marcador de diagnóstico, a A1c é utilizada na avaliação do grau de controle metabólico em diabé- ticos e na predição de risco de complicações vasculares.5 Há evidências confl itantes sobre o papel da A1c em refl etir o controle glicêmico a longo prazo em pacientes com doença renal crônica (DRC). Além disso, a associação entre controle glicêmico e os desfechos pode ser diferente em pacientes com ou sem DRC. A uremia constrói um ambiente interno único, o que requer a análise de cada caso, existindo assim a necessida- de de avaliar marcadores para monitorar o controle da glice- mia especifi camente na população com DRC.6 O diabético portador de doença renal crônica O número de pessoas com DRC que necessitam de diálise cresce de modo assustador. O censo da Sociedade Brasileira de Nefrologia mostrou que 91 mil pacientes dependem de di- álise no país. Esse número tem relação direta com o aumento do DM, visto que, juntamente com a hipertensão arterial, o diabetes constitui a principal causa da DRC. Frente às evidências de que o controle glicêmico diminui a velocidade de progressão da insufi ciência renal, é importante um bom controle da hi- perglicemia desde estágios mais precoces das DRC.7 A DRC é considerada atualmente um problema de saú- de pública e constitui uma das principais complicações nos pacientes com diabetes. Cerca de 20 a 40% dos pacientes com DM2 acabam evoluindo para nefropatia. O manejo da hiperglicemia nos pacientes com insufi ciência renal é desa- fi ador devido ao risco elevado de episódios de hipoglicemia. Assim, opções terapêuticas são limitadas para esse perfi l de pacientes.8 Marcadores de controle glicêmico Níveis elevados de glicemia promovem o desenvolvimento de lesões orgânicas extensas e irreversíveis, afetando a retina, os rins, os nervos e os vasos sanguíneos grandes e pequenos. A hiperglicemia continuada é tóxica para o organismo por três mecanismos distintos: promoção da glicação de proteínas, hi- perosmoralidade e aumento dos níveis de sorbitol intracelular.9 O monitoramento glicêmico visando à prevenção de complicações agudas e crônicas é fundamental no manejo do diabetes. Dessa maneira, abordaremos os principais marca- dores de controle glicêmico e as suas limitações nos pacientes com DRC. �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 07.indd 33 06/10/2015 10:16:40 36 Diretrizes SBD | 2015-2016 Principais métodos laboratoriais utilizados Os métodos aprovados pelo National Glycohemoglobin Stan- dardization Program (NGSP) são os seguintes: • Cromatografia líquida de alta performance (HPLC) – méto- do que foi aplicado no estudo Diabetes Control and Com- plication Trials (DCCT) • Cromatografia de afinidade (HPLC) pelo ácido borônico • Enzimático • Imunoensaio • Eletroforese por capilaridade. Como os diversos métodos quantificam proporções diferen- tes de hemoglobina glicada, os resultados não são equivalentes. No entanto, em uma amostra sem variantes de hemoglobinas ou presença de interferentes, há excelente correlação entre eles. Por meio do NGSP, os resultados da hemoglobina glicada po- dem ser expressos por um meio que forneça resultados que in- formem de maneira equivalente sobre o status glicêmico do pa- ciente, independentemente do método utilizado; de modo que o mesmo critério possa ser aplicado a qualquer um deles. Essa entidade padronizou esses métodos de forma que os resultados sejam comparáveis aos do DCCT, no qual se estabeleceu a rela- ção entre a média da glicose no sangue e o risco para complica- ções vasculares. Além disso, em seu site, fornecem uma lista de métodos e de laboratórios em todo o mundo, cuja certificação depende da demonstração de precisão aceitável, bem como que estejam de acordo com os padrões do DCCT (www.ngsp.org).12 Interferentes técnicos mais importantes São possíveis interferentes na dosagem de A1c, dependendo do método: • Aumentando: insuficiência renal (a ureia aumentada liga-se à hemoglobina, produzindo hemoglobina carbamilada que in- terfere no ensaio da A1c); uso de ácido acetilsalicílico (liga-se à hemoglobina, produzindo hemoglobina acetilada, interferin- do no ensaio de A1c; em geral, ocorre com doses elevadas de AAS); hipertrigliceridemia; hiperbilirrubinemia • Diminuindo: fatores inibidores da glicação da hemoglobina (p. ex., vitaminas C e E). Condições clínicas que interferem no método São possíveis interferentes na dosagem de A1c, dependendo do método: • Aumentando: policitemia, anemia por deficiência de ferro, ácido fólico ou vitamina B12; alcoolismo crônico; opiáceos • Diminuindo: condições que encurtam a meia-vida das hemá- cias (p. ex., anemias hemolíticas, hemorragias); intoxicação por chumbo; deficiência de eritropoetina secundária à insufi- ciência renal; mieloma múltiplo; hipertireoidismo; leucemia; queimaduras graves com perda de líquido e proteínas.12 Preparo para o exame Não é necessário jejum para a coleta do material. O sangue pode ser armazenado em refrigerador por 1 semana; amostras heparinizadas devem ser dosadas, no máximo, em 48 h. A A1c recebe outras influências que não a glicemia, e aí está a principal razão pela qual a sua dosagem é questionada em pa- cientes com DRC. Dentre essas influências, destacamos as apre- sentadas a seguir. Eritropoese e vida média das hemácias A formação da HbA1c depende da interação (intensidade e duração) entre as concentrações de glicose e hemácias do san- gue. Em média, as hemácias sobrevivem 117 dias em homens e 106 dias em mulheres. Em determinado momento, uma amostra de sangue contém hemácias de diferentes idades, com predominância de elementos mais jovens e diferentes graus de exposição à hiperglicemia.15 A HbA1c expressa a média da gli- cemia nos últimos 90 dias, mas o Quadro 2 mostra o impacto das glicemias recentes no nível de A1c. Uma discordância sem causa aparente entre A1c e outras medidas de controle da glicemia pode ser, em parte, o resultado de diferenças no tempo de vida eritrocitária. Uma diminuição da eritropoese, decorrente de deficiência de ferro ou de vitami- na B12 ou de anemia aplásica, leva a aumento do número de hemácias envelhecidas e, em conformidade, a aumento progres- sivo da HbA1c não relacionado com o controle da glicemia.16 Anemia por deficiência de ferro provoca aumento na HbA1c de até 2%, o que pode ser revertido com a suplementação de fer- ro. Ao contrário, observa-se diminuição na HbA1c após a admi- nistração de eritropoetina, ferro e vitamina B12 e nos casos de anemia hemolítica. Devido a uma redução da sobrevivência das hemácias, as hemácias mais jovens têm menos tempo de exposi- ção ao ambiente glicêmico e, portanto, menos glicação.17 Hemoglobinopatias As hemoglobinopatias, cujo exemplo mais comum é a anemia de células falciformes e talassemias, podem levar a proble- mas de interpretação da HbA1c. Nessas alterações, além do fenômeno normal de glicação de HbA0 para formar HbA1c, outros produtos de glicação derivados de HbC (populações africanas), HbD (populações indígenas), HbE (populações asiáticas) ou HbS (anemia falciforme) são formados em com- plemento ou em substituição de HbA1c.16 Glicação da hemoglobina No terceiro National Health and Nutrition Examination Sur- vey, o consumo de álcool foi associado a baixos níveis de HbA1c entre 1.024 adultos com diabetes. Esses achados foram confirmados em um grande estudo de follow-up com 38.564 pacientes adultos com diabetes tipo 1 ou 2. O aumento do con- sumo de álcool prediz valores menores de A1c. Níveis de pH dentro da hemácia podem aumentar (baixo pH de hemácias) ou diminuir (pH elevado de hemácia) a HbA1c. Em pacientes com insuficiência renal crônica, a peroxidação lipídica de Hb pode aumentar a glicação da hemoglobina. A ingestão crônica de ácido acetilsalicílico e de altas doses de antioxidantes (p. Quadro 2 Impacto das glicemias recentes no nível de HbA1c. 1 mês antes 2 meses antes 3 meses antes 4 meses antes 50% 25% 25% �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 07.indd 36 06/10/2015 10:16:41 Monitoramento da Glicemia na Doença Renal Crônica 37 ex., vitaminas C e E) pode reduzir a HbA1c devido à inibição da glicação. Não está claro se esses fenômenos poderiam levar a uma mudança de conduta na prática clínica.18 Ensaios laboratoriais Além das alterações descritas anteriormente, é importante des- tacar que novas metodologias detectam de maneira diferente a presença das hemoglobinopatias e da hemoglobina carbamilada que pode interferir na dosagem. HbA1c dosada por HPLC de- tecta a fração carbamilada diferentemente da imunoturbidime- tria que não identifica essa fração; em consequência, pacientes com insuficiência renal apresentam níveis de A1c mais elevada se dosada por HPLC. O Quadro 3 descreve a capacidade de detecção das hemo- globinopatias pelas principais metodologias. Albumina glicada A dosagem de albumina glicada (AG) está ganhando interesse como um potencial marcador de controle glicêmico. AG é uma cetoamina formada a partir da oxidação não enzimática da albu- mina pela glicose. Como a meia-vida da albumina é de aproxi- madamente 15 dias, a AG é uma medida de controle glicêmico a curto prazo (ou seja, 2 a 3 semanas) e, como tal, pode atuar como um índice de tempo intermediário do controle glicêmico.19 Várias metodologias podem ser utilizadas para a dosagem da AG – dentre elas, cromatografia de afinidade, cromatogra- fia de permuta iônica, HPLC, técnicas de imunoensaio, eletro- forese capilar e outros ensaios eletroforéticos e enzimáticos. Não é influenciada por sexo, tempo de vida das hemácias e te- rapêutica com eritropoetina. Para a concentração de albumina do soro, os resultados se a AG estaria mais baixa são confli- tantes; portanto, no paciente com DRC e hipoalbuminemia, é necessário que o resultado seja interpretado com cautela. No entanto, os resultados podem ser afetados por idade, estado nutricional, albuminúria, cirrose, disfunção da tireoide e tabagismo. Recomenda-se a não utilização da FG quando a albumina for inferior a 3,0 g/dl. AG é inversamente influen- ciada pelo índice de massa corporal, massa de gordura corpo- ral e tecido adiposo visceral.20 Frutosamina glicada Frutosamina é o nome genérico dado a todas as proteínas glica- das, das quais a albumina é a fração plasmática majoritária, de- pois da hemoglobina. Embora a dosagem de frutosamina possa ser automatizada, apresente menor custo e seja mais rápida que a dosagem de A1c, não há consenso da sua utilidade clínica.21 O nível de frutosamina se correlaciona melhor com os ní- veis médios de glicose nos últimos 10 a 14 dias. Por se tratar de uma medida de proteínas totais do soro glicada com albumina glicada representando algo em torno de 90% dessas proteínas, as concentrações de frutosamina podem ser influenciadas pelas concentrações de proteínas séricas e perfil de proteínas diferentes. Além disso, a frutosamina é influenciada pela concentração de bilirrubina e de substâncias com baixo peso molecular, como o ácido úrico e a ureia, podendo apresentar resultados duvidosos no paciente com ureia significativamente elevada. A frutosamina glicada (FG) não é modificada por alterações do metabolismo de hemoglobina, mas é afetada por alterações no turnover de pro- teínas. Os valores de referência dependem da idade, do sexo, da população da amostra e do método de ensaio aplicado.22 Negativamente, dados mostram resultados contraditórios re- lativos à correlação entre frutosamina e a concentração de glicose em pacientes com DRC. Mudanças significativas na concentração de proteínas e tempo de meia-vida podem ter efeito na proporção de proteína glicada. Assim, os resultados devem ser analisados com cautela ou até invalidados em pacientes com síndrome ne- frótica. Recomenda-se a não utilização da FG quando a albumi- na for inferior a 3,0 g/dl. Outros fatores são doenças da tireoide, administração de glicocorticoides, cirrose hepática e icterícia.22 1,5-Anidroglucitol 1,5-Anidroglucitol (1,5-AG) é outro marcador de glicemia, um poliol plasmático de ocorrência natural na dieta que é manti- do constante durante a normoglicemia mediante filtração e reabsorção renal. A função fisiológica e o metabolismo do 1,5- AG não estão totalmente definidos. 1,5-Anidroglucitol (1,5- AG) é um análogo da glicose não metabolizável encontrado no plasma após ingestão. Caracteriza-se pela excreção urinária, filtração através dos glomérulos, taxa de 5 a 10 g/l e reabsorção tubular muito alta (> 99%), que é inibida pela glicose durante períodos de hiperglicemia.23 Praticamente todo o 1,5-AG fil- trado pelo rim é reabsorvido em condições normais. Contudo, quando as concentrações glicêmicas ultrapassam o limiar renal, ocorre diminuição da concentração plasmática de 1,5-AG devi- do à inibição competitiva com a glicose pela reabsorção tubular proximal. Não se sabe até que ponto poderia ser afetado pela DRC. Com relação à interferência analítica, a creatinina somen- te altera o 1,5-AG quando está acima de 10 mg/dl. Os níveis de 1,5-AG no sangue se alteram em menos de 24 h após episódios hiperglicêmicos, cuja repetição diminui dras- ticamente a sua concentração. Os valores de 1,5-AG refletem a hiperglicemia ao longo de aproximadamente 1 semana. A medição de 1,5-AG poderia desempenhar papel adjuvante no controle do diabetes, especialmente como um marcador único a curto prazo para excursões de hiperglicemia para além do limiar glucosúrico.24 Quadro 3 Detecção das hemoglobinopatias pelas principais metodologias. Método HbC HbS HbE HbD HbF HPLC troca iônica Não Não Sim Sim Sim (> 5%) Imunoturbidimetria Não Não Não Não Sim HPLC afinidade Sim Não Sim Não Não HPLC: cromatografia líquida de alta performance. �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 07.indd 37 06/10/2015 10:16:41 38 Diretrizes SBD | 2015-2016 Em indivíduos não diabéticos, o 1,5-AG apresenta correla- ção positiva com a creatinina. Nos indivíduos não diabéticos com DRC, observou-se que o aumento de creatinina e a uremia podem estar associados ao aumento deste analito. Em diabéti- cos, enquanto alguns estudos relataram correlação negativa em diabéticos tipo 1, outros não observaram qualquer correlação. Esse analito não sofre interferência significativa de hemó- lise moderada (até 125 mg/dl de hemoglobina), icterícia (até 53 mg/dl de bilirrubina) e de lipemia (até 1.153 mg/dl de tri- glicerídios), ácido ascórbico (até 25 mg/dl) e ácido úrico (até 20 mg/dl). A Figura 1 mostra a correlação entre cada marcador e o tempo de hiperglicemia que ele reflete. Discussão A relação entre A1c e glicose é mais complexa em estágios mais avançados da DRC em virtude de uma grande variabilidade na hemoglobina, estado nutricional e inflamação. Além disso, es- sas comorbidades subjacentes também podem dificultar o valor prognóstico da A1c. As diretrizes atuais recomendam a A1c como o biomarca- dor preferido do controle glicêmico em pacientes com DRC com meta de 7% para evitar ou retardar a progressão das com- plicações microvasculares do diabetes, incluindo nefropatia diabética.3 No entanto, essas orientações se referem princi- palmente a estágios iniciais da DRC. Em pacientes diabéticos com doença avançada, sugere-se que o objetivo de um contro- le glicêmico muito intensivo, A1c < 6,5%, possa estar associa- do a aumento da mortalidade. Um estudo de coorte avaliando 54.757 diabéticos em he- modiálise observou que a A1c média > 8% ou a glicemia mé- dia > 200 mg/dl pareciam estar associadas a maior mortalida- de cardiovascular por todas as causas.25 Uma recente metanálise investigando a relação entre A1c e risco de morte em pacientes diabéticos em hemodiálise mos- trou que o nível de A1c continua a ser uma ferramenta clínica útil na predição de risco de mortalidade.26 Embora a albumina glicada apresente vantagens em pa- cientes com DRC, alguns autores argumentam que esta é ca- racterizada por uma homeostase de albumina anormal, e que o limiar de albumina sérica em que o risco de morte aumenta varia por modalidade de diálise.27 Na presença de hipoalbu- minemia, a glicação das proteínas do plasma está aumentada. No entanto, a albumina glicada parece refletir o percentual de albumina que é glicada, independentemente da concentração de albumina sérica total; no entanto, para comprovar essa ob- servação, são necessários mais estudos em grande escala com pacientes em diálise.28 A albumina glicada parece ser um marcador superior na capacidade de refletir a exatidão do controle glicêmico em comparação com a HbA1c em pacientes com nefropatia diabética. No entanto, devido aos dados limitados, ausência de estudos sobre os resultados de intervenção com base em albumina glicada e sua metodologia cara e laboriosa, parece prematuro abandonar a A1c em favor da albumina glicada.29 Desse modo, recomendamos que os pacientes diabéticos com DRC sejam monitorados da melhor maneira possível, em uma tentativa de prevenção de progressão da doença e aumento das complicações. Para isso, a sugestão é o monitoramento da A1c a cada 3 meses, associado ao automonitoramento domiciliar, quando possível. Outros exames como a frutosamina glicada, a albumina glicada e o 1,5-AG poderiam ser utilizados como fer- ramentas adicionais, e não substituindo a hemoglobina glicada. Quadro 4 Recomendações e conclusões. Recomendações e conclusões Grau de recomendação A HbA1c é o marcador de controle glicêmico de escolha no diabético A O nível de HbA1c se correlaciona diretamente com a incidência de complicações crônicas do diabetes mellitus A O valor de meta da HbA1c deve variar de acordo com o paciente, a depender de uma série de fatores, especialmente comorbidades A A DRC é uma complicação importante do DM e as alterações secundárias à falência renal dificultam o monitoramento do controle glicêmico B A hemodiálise e a diálise peritoneal introduzem interferentes específicos que alteram a confiabilidade nos métodos de avaliação do controle glicêmico B Em pacientes com DM associado à DRC, a frutosamina pode ser útil no monitoramento do controle glicêmico. B A HbA1c é uma ferramenta clínica útil na predição de risco de mortalidade em pacientes com DM e DRC A Em pacientes com DM e DRC, com anemia importante, a albumina glicada parece ser superior à HbA1c na avaliação do controle glicêmico B O automonitoramento é um excelente método para avaliação do controle glicêmico B A associação de vários métodos de análise do controle glicêmico do paciente diabético com DRC parece trazer mais confiabilidade ao clínico B (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatos de casos (estudos não controlados); (D) Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais. Figura 1 Tempo em semanas de cada marcador de controle glicêmico. Marcadores de controle glicêmico Glicose 1,5-AG Frutosamina Albumina glicada HbA1c 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tempo em semanas �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 07.indd 38 06/10/2015 10:16:41 Gerenciamento Eletrônico do Diabetes | Uso da Tecnologia para Melhor Controle Metabólico do Diabetes 41 • De 9 mm, para pessoas com tecido subcutâneo mais espes- so, aplicado em 90° (Quick-set, Ultraflex e FlexLink) • De 17 mm, para uso geral, aplicado em 45° (Silouette, Tender, Comfort e Tenderlink), ou menos, dependendo da quantidade de tecido celular subcutâneo. Todos os conjuntos de infusão utilizam adesivos na pele para a fixação da cânula, e a escolha do tipo dos conjuntos de infusão, após o período inicial de adaptação, é feita pelo pacien- te com base em critérios de preço e conforto. A cânula é um ca- teter fino e flexível de teflon. Todas as cânulas têm agulhas-guia, que são retiradas após a sua aplicação. Elas podem ser colocadas manualmente ou por intermédio de um aplicador. O kit de infusão (cânula e extensão) deve ser trocado fre- quentemente: a cânula, a cada 3 dias, e todo o conjunto de in- fusão (cânula e cateter), a cada 6 dias. O uso do mesmo kit de infusão por um período maior que 3 dias está associado a de- terioração no controle glicêmico e maior risco de infecções no local de implantação do cateter. Os análogos ultrarrápidos (lis- pro, asparte ou glulisina) são as insulinas preferencialmente usadas na bomba, uma vez que causam menos hipoglicemias do que a insulina rápida (R), além de produzirem melhores valores de glicemia pós-prandiais.4 O paciente deve ser alertado para carregar nas suas viagens frascos extras de insulina, acessórios para as bombas e serin- gas e/ou canetas contendo análogos sem pico e ultrarrápido, para o caso de acontecer algum problema com o equipamento, com a bomba ou com o kit de infusão. Já existem bombas sem fio (ainda não disponíveis no Brasil), nas quais a cânula é integrada à bomba e um controle remoto manual é usado para ajustar as doses e programar a liberação de insulina.3 Outras bombas, como a Medtronic Paradigm VeoTM, dispõem de um mecanismo de suspensão automática da infu- são de insulina (low glucose suspend ou “suspensão por hipo”). Elas são conectadas a um aparelho de monitoramento contínuo de glicose (MCG) e previnem hipoglicemias significativas, sus- pendendo a infusão de insulina por 2 h quando os níveis de gli- cose alcançam valores muito baixos.5,6 Mais recentemente, os estudos relacionados com o siste- ma chamado de “pâncreas artificial” têm ganhado cada vez mais destaque e são um grande desafio. Ele tem como objetivo melhorar o controle glicêmico, reduzir o risco de hipoglice- mia e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Para isso, o sistema utiliza as informações oriundas do MCG (leitura da glicemia em tempo real) para, por meio de complexos algorit- mos – cálculos realizados por um software em um computa- dor externo –, ajustar e liberar automaticamente a quantidade ideal de insulina necessária sem a necessidade de intervenção do paciente.7,8 Infusão basal de insulina Cálculo da dose basal de insulina A infusão basal geralmente representa 40 a 60% da dose total de insulina/dia e seu objetivo é suprimir a produção de glico- se entre as refeições, bem como durante a noite. Pode-se pro- gramar as bombas de infusão para liberar doses constantes ou variáveis a cada hora, durante as 24 h, adaptando-se, assim, às necessidades variáveis dos diferentes períodos do dia, como, por exemplo, o de maior resistência à ação da insulina, que ocorre nos períodos do alvorecer e do entardecer.9 A infusão de cada hora pode ser mais bem programada após realização de monitoramento contínuo de glicose, estabelecendo, com isso, quais os horários de maior necessidade de insulina de cada paciente.10 Além disso, a dose da infusão basal pode ser mudada a qualquer momento durante as 24 h do dia. Dependendo do modelo, as bombas de infusão de insulina podem liberar taxas basais de 0,025 a 50 unidades/h (em gra- dações de 0,025 a 0,1 unidade), bem como ser programadas para até 48 diferentes taxas basais em 24 h.7 Em alguns ca- sos, sobretudo em crianças, podem-se usar doses tão peque- nas quanto 0,1 unidade por hora, e até suspender a infusão de insulina por algumas horas. A dose basal total é calculada segundo a fórmula apresentada a seguir no Quadro 1. Pode-se dividir a dose basal encontrada após o cálculo de- monstrado no Quadro 1 pelo período de 24 h a fim de se obter a relação inicial de insulina basal por hora (normalmente en- tre 0,5 a 1,0 U/h). Essa taxa pode ser depois ajustada de acordo com as necessidades de cada paciente, de modo a liberar mais ou menos insulina em determinadas horas do dia, baseado no monitoramento de glicose.3 Bolus de refeição O bolus alimentar ou de refeição é liberado no momento das refeições, pelo paciente, de acordo com a quantidade de car- boidratos que será ingerida, sendo a contagem de carboidratos muito utilizada para esse fim. Em média, usamos uma unidade de insulina para cada 15 g de carboidrato ingerido em adultos e uma unidade de insulina para 20 a 30 g de carboidrato em crianças e adultos magros mais sensíveis à substância. É pos- sível calcular essa relação usando a fórmula descrita a seguir: 550 = gramas de carboidrato por cada unidade de insulina DTID DTID = dose total de insulina diária no início da terapia com bomba de infusão Bolus adicionais de insulina podem ser liberados durante as refeições ou após seu término, o que é muito vantajoso quan- do se trata de crianças, de pacientes com gastroparesia ou após o consumo de alimentos com grande quantidade de gordura, como pizza ou massas com queijo (D).11 As bombas mais modernas em uso no Brasil possibilitam alterar o modo e a duração do bolus que é usado para as refei- ções, utilizando esquemas de “onda quadrada” ou “onda dupla” Quadro 1 Cálculo da dose basal de insulina. Soma da insulina total/dia (N, L, glargina ou detemir) + (R, lispro ou asparte)* Redução de 10 a 20% da dose prévia se o paciente estiver bem controlado (hemoglobina glicada [HbA1c] < 6,5%) ou manutenção da dose total diária se o paciente não estiver controlado Divisão do total obtido por 2 *Dose previamente utilizada. �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 08.indd 41 06/10/2015 09:50:00 42 Diretrizes SBD | 2015-2016 para adequarem-se à quantidade e aos tipos de alimentos in- geridos. No esquema de bolus estendido (ou quadrado), uma dose constante de insulina é liberada durante algumas horas, segundo uma programação prévia, enquanto no esquema de bolus bifásico (ou de onda dupla), primeiro libera-se uma dose de insulina imediatamente após a refeição e, a seguir, o res- tante da dose. O bolus estendido pode ser usado durante uma festa ou um churrasco. O bolus bifásico é utilizado após refei- ção rica em gorduras e em carboidrato, como pizza ou lasanha, quando há necessidade de efeito mais prolongado da insulina. Fator de sensibilidade e bolus corretivo O fator de sensibilidade determina, aproximadamente, qual é o efeito de uma unidade de insulina nos níveis de glicemia do paciente. Ele é calculado por meio da regra de 1.800, quando se divide esse valor pela quantidade total de insulina utilizada por dia. 1.800 = diminuição de glicemia mg/dl/unidade de insulina DTID DTID = dose total de insulina/dia no início da terapia com bomba de infusão Esse fator também pode ser calculado para valores de gli- cemia em milimol/litro da seguinte maneira: 11/DTID = di- minuição da glicemia em mmol/l. O bolus corretivo (BC) é usado para corrigir a hiperglice- mia e leva em conta a sensibilidade à insulina, a qual é indivi- dual. Muitos pacientes já utilizam calculadoras de bolus para estimar a dose de insulina que devem utilizar. Algumas bom- bas de infusão também já vão com essa opção. Bolus de correção = valor de glicemia – meta glicêmica Fator de sensibilidade Exemplo: 520 a 120 mg/dl = 400/fator de sensibilidade = 400/50 = 8 unidades de insulina ultrarrápida Sensibilidade à insulina e ajustes de doses Ela varia em diferentes períodos, podendo ser menor no perío- do pré-menstrual, em situações de doenças infecciosas, estresse, depressão, quando o paciente ganha peso ou até mesmo em di- ferentes horários do dia, nos quais é preciso lidar com níveis gli- cêmicos muito elevados, quando existe o efeito glicotóxico com diminuição da sensibilidade à insulina. A sensibilidade também pode ser estimada em 50 mg/dl para adultos e 75 a 100 mg/dl para crianças e adultos magros com boa sensibilidade à insulina. Sempre que o paciente medir a glicemia, ele deve usar esse fator como modo de calcular quanta insulina é necessária a fim de reduzi-la ao valor desejado. Para todos os pacientes, deve-se fixar uma meta glicêmica a ser alcançada. No caso de crianças, por exemplo, é melhor fixar o valor da meta glicêmi- ca de 100 a 120 mg/dl durante o dia e de 150 mg/dl antes de deitar, e, a partir daí, calcular a correção. Ajustes na terapêuti- ca podem ser feitos em situações especiais, tanto nas taxas ba- sais quanto na relação dos bolus em diferentes situações, como exercício, doença, menstruação e estresse. Algumas das bombas de insulina mais modernas têm softwares que as capacitam para calcular a dose da insulina a ser injetada na forma de bolus, considerando não só o consu- mo de carboidratos calculado pelo paciente e introduzido na bomba, mas, também, os resultados da glicemia medidos no momento da aplicação. A possibilidade de inclusão de diferen- tes coeficientes de relação insulina/carboidrato, de fatores de correção variáveis de acordo com diferentes horários do dia e o cálculo da insulina residual e a correção automática da dose de insulina do bolus a ser liberado são outras características positivas dessas novas bombas. Indicações para a prescrição da bomba de insulina Deve-se motivar o paciente candidato a utilizar a bomba de insu- lina, porém é importante observar se o mesmo conseguirá lidar com ela, responder a seus alarmes, monitorar a glicose de 4 a 8 vezes/dia e calcular seu bolus de refeição de acordo com a quanti- dade de carboidratos. As bombas de insulina não são apropriadas para pacientes que não atendam a esses critérios e não devem ser utilizadas para substituir uma pobre educação em diabetes e pre- cária habilidade de automonitoramento.12 A seguir, as indicações médicas para a utilização da bomba de insulina: • Pacientes que estiverem com dificuldades para manter esque- mas de múltiplas aplicações ao dia ou que, mesmo usando esses esquemas, ainda não consigam controle adequado (D)11 • Quando houver controle inadequado da glicemia ou ocor- rerem grandes oscilações glicêmicas • Ocorrência do fenômeno do alvorecer (dawn phenomenon) com níveis de glicemia de jejum > 140 a 160 mg/dl • Ocorrência do fenômeno do entardecer • Em casos de hipoglicemias frequentes e graves, hipoglicemia noturna frequente ou hipoglicemia assintomática (B)13–15 • Em pessoas com grandes variações das rotinas diárias ou com necessidade de maior flexibilidade no estilo de vida16 • Cetoacidoses recorrentes • Gastroparesia • Mulheres com diabetes grávidas ou que queiram engravidar • Todas as pessoas motivadas que desejem ter autocontrole (A).17 Vantagens da terapia com bomba de infusão de insulina As principais vantagens da terapia com bomba de insulina são: • Eliminar a necessidade de múltiplas aplicações de insulina • Tornar mais fácil o controle do diabetes, possibilitando ajuste mais fino da dose de insulina a ser injetada e liberar doses necessárias com mais exatidão do que com as injeções • Na maioria dos casos, podemos obter menores variações dos níveis de glicemia, melhorando a qualidade de vida e os níveis de HbA1c (nível 1)18 • Reduzir significativamente os episódios de hipoglicemias graves e assintomáticas (C)17 • Eliminar os efeitos imprevisíveis das insulinas de ação in- termediária ou prolongada �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 08.indd 42 06/10/2015 09:50:00 Gerenciamento Eletrônico do Diabetes | Uso da Tecnologia para Melhor Controle Metabólico do Diabetes 43 • Possibilitar a prática de exercícios sem exigir a ingestão de grandes quantidades de carboidratos • Melhorar a qualidade de vida (nível 2).18 A vantagem da infusão contínua de insulina subcutânea (CSII) sobre a terapia de múltiplas doses de insulina (MDI) é, a princípio, o resultado de melhor cinética da insulina. So- mente a insulina ultrarrápida é usada atualmente no tratamen- to com CSII e seu percentual de variabilidade na absorção é menor do que a das insulinas neutral protamine Hagedorn (NPH) e glargina, resultando em maior reprodutibilidade dos níveis glicêmicos. Outro fator que contribui para uma absorção mais cons- tante da insulina é a utilização de um só local de aplicação a cada 2 a 3 dias por meio do uso de um cateter, trocado após este período de tempo, o que não ocorre quando é feito o rodízio dos locais de aplicação no esquema de MDI. Além disso, esse sistema elimina a maioria dos depósitos de insu- lina subcutânea existentes com o uso de doses maiores de insulina NPH ou as de ação mais prolongada. O controle glicêmico noturno é melhorado com as bombas de insulina, pois minimizam o aumento da glicemia anterior ao café da manhã (o fenômeno do alvorecer), observado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) tratados com injeções de insulina.19 Por outro lado, o uso da bomba de insulina pode levar ao aumento de peso, desencadear cetoacidose diabética (CAD) por obstrução de cateter e tem custo mais elevado entre todas as opções disponíveis de insulinoterapia, além de ser descon- fortável para alguns pacientes. Situações especiais e o uso de bomba de infusão de insulina Gravidez O rígido controle glicêmico oferece benefícios indiscutíveis tan- to para a gestante diabética quanto para o feto e o recém-nascido. Esse controle pode ser obtido com estratégias terapêuticas que utilizam múltiplas injeções diárias de insulina ou bomba de in- sulina. Nas grávidas com diabetes, a terapêutica com a bomba de infusão de insulina possibilita a diminuição das excursões glicêmicas, principalmente as glicemias pré-prandiais, a me- lhora do manejo do enjoo matinal e um reequilíbrio pós-parto mais facilitado. Por outro lado, alguns estudos relatam que a cetoacidose durante a gestação, a qual pode ocorrer durante uma falha da bomba, por exemplo, tem consequências que podem ser preocupantes e deve ser avaliada na indicação da terapia.3 Embora exista uma tendência a julgar superior o tratamen- to com bomba de insulina em mulheres com diabetes durante a gravidez em relação aos esquemas de múltiplas injeções di- árias, a superioridade desse tipo de tratamento não foi confir- mada por outros estudos.20 Crianças e adolescentes Nas crianças com diabetes, uma das grandes dificuldades do tratamento é seguir uma dieta fixada em horários, quantida- des e qualidade das refeições, além das variações da atividade física que ocorrem diariamente. Esses fatores podem resultar em grandes oscilações glicêmicas ao longo do dia. O uso do sistema de infusão de insulina diminui as restrições dietéticas e melhora o controle glicêmico nessa população, reduzindo o risco de hipoglicemia e melhorando a qualidade de vida delas, tornando-se uma opção terapêutica importante para esse gru- po de pacientes (nível 3).18 Assim, todas as crianças com diabetes, independentemen- te da idade, podem ser potencialmente elegíveis para a terapia com bomba de insulina, desde que tenham pais motivados e aceitem realizar de seis a nove testes diários de glicemia, além de concordar em usar o aparelho.21,22 Em crianças, o índice de hiperglicemias graves/cetoacidose ocorre devido ao maior número de episódios de dobra de cate- ter com obstrução. Esse risco pode ser diminuído com a troca de cateter de 2 em 2 dias e com monitoramento frequente. No caso de adolescentes, algumas variáveis que tornam o tratamento mais difícil, como a não adesão, atividades varia- das durante o dia e alterações do padrão de sono, são melhor administradas com a terapia de infusão contínua de insulina.3 Fatores preditores de sucesso na terapia com bomba de infusão de insulina Entre os fatores preditivos de sucesso no uso de bomba de in- fusão de insulina, podemos citar: a seleção adequada de pa- cientes, a frequência das medidas diárias de glicose no dia e a presença de uma equipe entrosada. Os resultados de HbA1c são tão melhores quanto maior for o número de medidas de glicemias no dia, além de quan- to mais vezes forem feitas correções de glicemias ao longo do dia, já que a maioria dos pacientes que mede a glicemia capilar cinco ou mais vezes/dia tem HbA1c médias < 7%.23 Além dis- so, embora essa terapêutica possibilite uma vida sem qualquer tipo de restrições alimentares, aqueles pacientes que preferem seguir uma dieta mais regrada, com horários e estilo de ali- mentação mais normais, contando corretamente os carboidra- tos e ingerindo dietas com menor teor de gorduras, costumam ter melhores resultados. É fundamental também, para que o resultado do trata- mento com bomba de infusão de insulina seja bom, que se meçam as glicemias capilares, no mínimo 3 vezes/dia antes das refeições. O ideal é que sejam medidas 6 a 8 vezes/dia nas pré-refeições e 2 h após, além da hora de deitar-se e 2 vezes/ semana, entre 3 e 4 h da manhã. Só assim é possível alcançar melhor controle glicêmico com menos hiperglicemia, menos hipoglicemia assintomática e consequente melhora da quali- dade de vida.9 Complicações resultantes do uso da bomba de infusão de insulina Vários trabalhos mostram aumento das complicações em pa- cientes em uso de terapia com bomba de infusão de insulina em relação à terapia com MDI e convencional, como infecção dos locais de aplicação, cetoacidose e coma hipoglicêmico.24,25 No entanto, é importante salientar que muitos desses traba- lhos são anteriores à década de 1990, quando as bombas de in- fusão eram menos sofisticadas, com mecanismos de controle �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 08.indd 43 06/10/2015 09:50:00 46 Diretrizes SBD | 2015-2016 normal, mas com muitos episódios de hipoglicemias, têm in- dicação, ao menos uma vez ao ano, de usar este instrumento de propedêutica (D). O uso do CGMS possibilita o ajuste das glicemias das pes- soas com DM, pois ajuda a melhorar o controle glicêmico ao detectar e reduzir o risco de eventos hipoglicêmicos, e, assim, contribui para o fornecimento de melhores esquemas de insu- linização intensiva, com maior ajuste do basal e dos bolus de refeição e correção. O Quadro 2 mostra as principais indica- ções reconhecidas pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) para a realização do MCG, com base nas recomendações de Klonoff (A).27 Sensores de uso pessoal e de medida em tempo real Apresentam-se como mais um meio de melhora no manejo do diabetes, tanto para pacientes com DM1 quanto com DM2 e aqueles que se encontram em esquemas de insulinização in- tensiva. Vários desses equipamentos já estão em uso. Outros permanecem em fase final de registro e de experimento clínico. A maioria é implantada no tecido celular subcutâneo (TCSC), com a possibilidade de leituras de glicose em tempo real e de disparar alarmes de hipoglicemia e hiperglicemias (Quadro 3). Entre as vantagens apresentadas por esses sistemas, pode- mos citar: melhora nas excursões glicêmicas, redução na du- ração e gravidade dos episódios de hipoglicemias e melhora do controle glicêmico em pacientes com DM1 (B).30,31 Esse sucesso está relacionado com aderência ao uso dos sensores.29 Tais equipamentos já estão sendo usados no Brasil de ma- neira contínua, pela maior parte dos pacientes, ou por alguns dias. Eles são portáteis, do tamanho de uma bomba de insuli- na ou pouco menores. Constam de três partes: um sensor, um transmissor e um receptor. O sensor é introduzido no TCSC. Trata-se de um tubo pe- queno, com uma agulha-guia, revestido internamente de gli- cose oxidase. A glicose medida tem seu valor transformado em impulsos elétricos, que são enviados pelo transmissor por meio de comunicação sem fio (radiofrequência) para o mo- nitor. É necessário calibração do aparelho com a inserção de resultados da glicose plasmática medida pelos pacientes em diferentes horas do dia (em geral, no mínimo três e preferen- cialmente antes das refeições). O monitor mostra em seu visor as medidas em tempo real. O Enlite, da Medtronic MiniMed, é um novo sensor uti- lizado para o sistema de monitoramento contínuo. Uma das novidades no âmbito do monitoramento, ele é mais fino e cur- to (8,75 mm, com uma agulha de introdução de 10,5 mm) e é Quadro 2 Principais indicações reconhecidas pela SBD para o monitoramento contínuo da glicose (MCG). A indicação mais importante do MCG é facilitar os ajustes na conduta terapêutica, com o objetivo de melhorar o controle glicêmico. Os referidos ajustes incluem: • Substituição da insulina rápida pelo análogo de insulina ultrarrápida ou adição de aplicações adicionais de insulina de ação rápida ou de análogo de insulina de ação ultrarrápida • Troca da insulina NPH por um análogo de insulina de longa duração ou inclusão de aplicações adicionais de insulina NPH • Ajustes de doses de insulinas basal e prandial • Alterações na composição de carboidratos da dieta • Modificações nas metas desejáveis para glicemia pré ou pós-prandial • Quantificação da resposta a um agente antidiabético Avaliação do impacto de modificações do estilo de vida sobre o controle glicêmico Monitoramento das condições nas quais um controle glicêmico intensivo é desejado (diabetes gestacional, diabetes em crianças e pacientes em UTI) Diagnóstico e prevenção das hipoglicemias assintomática e noturna Diagnóstico e prevenção da hipoglicemia pós-prandial Quadro 3 Características dos sensores de tempo real. Guardian Paradigm 722 com MiniLink Navigator (Figura 3) Dexcom (Figura 4) Área de alcance (wireless) 1,8 m 3 m 1,8 m Alarmes Sim Sim Não Setas de tendências Sim Sim Não Resistente à água Sim (90 cm por 30 min)* Sim (90 cm por 30 min) Não Número mínimo de calibrações/dia Duas vezes/dia Uma vez/dia Duas vezes/dia Frequência de medida de glicose A cada 5 min A cada 1 min A cada 5 min *Bomba não resistente à água. �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 08.indd 46 06/10/2015 09:50:01 Gerenciamento Eletrônico do Diabetes | Uso da Tecnologia para Melhor Controle Metabólico do Diabetes 47 introduzido em um ângulo de 90° com a pele. Essa nova geração de sensores pode ser calibrada a qualquer momento, mesmo quando há grandes variações na glicemia ou quando ela se en- contra em valores muito baixos ou muito altos (diferentemen- te dos outros sensores, que devem ser calibrados com valores glicêmicos mais estáveis). Os resultados do monitoramento mostram-se mais acurados em diferentes concentrações de glicose e taxas de variação. Ele pode ser utilizado como sensor para Paradigm VeoTM MMT 754, Paradigm Real-Time 722 e Guardian Real-Time da Medtronic (citados a seguir).32 O sensor funciona efetuando medidas de glicose a cada 1 a 5 min. Essas medidas são mostradas na tela do receptor, assim como gráficos dos resultados do monitoramento, dependen- do do modelo, que podem armazenar os resultados a serem transferidos para um sistema de gerenciamento de dados via internet.29,33 Por enquanto, um dos equipamentos em uso no Brasil é o Guardian Real-Time (Figura 5), um monitor con- tínuo de glicose que exibe a cada 5 min as medições da glicose lidas do subcutâneo em tempo real mediante um sensor. Ele disponibiliza no display do monitor: gráficos de 3, 6, 12 e 24 h de monitoramento, setas de velocidade de oscilação das gli- coses, alerta e disparo de um alarme em condições limítrofes, previamente programados para cada paciente, além do status do monitor e do sensor. O outro sistema é o Paradigm Real-Time 722 com Mini- Link (Medtronic Comercial Ltda.) (Figura 6), que integra, em um só equipamento, a bomba de insulina e o monitor de glicose descrito anteriormente.31 Uma novidade anunciada recentemente e já disponível em outros países é o FreeStyle Libre Flash Glucose Monitoring Sys- tem, apresentado como um sistema que substitui o teste conven- cional de glicemia capilar, mas dispõe da tecnologia dos senso- res de monitoramento contínuo. Para a medida da glicemia com esse sistema, basta aproximar o monitor de um sensor redondo de aproximadamente 35 mm de diâmetro que é aplicado na re- gião posterior do braço. Um mesmo sensor pode permanecer no paciente por 14 dias e não são necessárias calibrações com as medidas de glicemia capilar. Dessa maneira, a grande vantagem apresentada pela empresa é a redução do desconforto com as perfurações cutâneas necessárias para as medidas em glicosí- metros convencionais e para a calibração exigida pelos sistemas de monitoramento contínuo de glicose. Além disso, ao realizar o escaneamento para a medida da glicose, o monitor mostra também informações sobre os níveis sanguíneos de glicose nas últimas 8 h, característica que o aproxima dos aparelhos de mo- nitoramento contínuo de glicose. Esses escaneamentos podem ser feitos quantas vezes o paciente quiser ao longo do dia. Uma desvantagem seria a necessidade de realizar medições habituais da glicemia capilar (“pontas de dedo”) durante períodos de rápi- das variações dos níveis de glicose sanguínea, visto que o sensor recebe dados a partir do fluido intersticial, podendo haver dife- renças nas leituras.34–38 Alguns equipamentos, inclusive os atualmente em uso no Brasil e o novo sensor descrito anteriormente, mostram no visor um gráfico com as oscilações registradas a cada 5 min, além de sugerir com setas apontadas para cima ou para baixo a tendência de queda ou subida. Essas setas, que possibilitam saber e calcular a velocidade de mudança da variação da glico- se (de 1 a 2 mg/dl/min), podem ser programadas para emitir alarmes sonoros de hipo e hiperglicemia. As medidas glicêmicas podem ser vistas nos receptores ou descarregadas diretamente em um computador, desde que se tenha o software e o cabo de conexão (Dexcom) (Figura 4), ou observadas nos aparelhos receptores e armazenadas na internet para, posteriormente, serem examinadas pela equipe de saúde. Isto é possível quando o paciente ou um membro da equipe de saúde faz um upload dos dados armazenados no receptor Figura 5 Guardian Real-Time. Figura 6 Paradigm Real-Time 722 com Minilink. Figura 3 Navigator. Figura 4 Conjunto Dexcom com aplicador. �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 08.indd 47 06/10/2015 09:50:01 48 Diretrizes SBD | 2015-2016 mediante um cabo ou espécie de pen drive especial que se conecta ao computador (Guardian e Paradigm 722 com ComLink). O descarregamento destes dados é feito na home page do fabricante, que depois pode ser acessada pelo paciente, seu médico ou pela equipe de saúde, desde que seja usada a se- nha autorizada pelo paciente. O software de leitura e análise de dados de sistemas de mo- nitoramento contínuo chamado Ambulatory Glucose Profile (AGP) – em português: perfil de glicose ambulatorial – é um sistema criado por Mazze et al.34 e mais profundamente desen- volvido pelo International Diabetes Center (IDC), o qual faz a leitura de qualquer aparelho, independentemente do fabrican- te. Após colher os dados, o sistema faz uma análise estatística e fornece relatórios que buscam mostrar de maneira mais ho- mogênea e de fácil compreensão os perfis de variação glicêmi- ca do paciente. O objetivo do produto é padronizar a forma de análise dos dados provenientes de sistemas de monitoramento contínuo e criar um formato universal, que facilite a interpreta- ção pelos médicos e a sua utilização em benefício do paciente, guiando melhorias no tratamento insulínico. O novo sistema de monitoramento que está sendo desenvolvido pela empresa Abbott, FreeStyle Libre, oferece como outra novidade o uso do AGP como software para leitura dos dados, dando um passo no sentido a otimizar o uso das informações fornecidas pelos sensores e iniciando essa nova forma de compilação de dados universal, provável tendência para os monitores futuros.34–38 Outros sistemas e ferramentas | Softwares, acessos por telemetria e aplicativos de celulares Além dos equipamentos já citados, alguns sistemas que uti- lizam telefones celulares ou glicosímetros acoplados a trans- missores também estão entrando no mercado brasileiro e pro- metem auxiliar o controle do diabetes, ao enviarem os dados obtidos de glicemia e de outros registros feitos pelo paciente via celular, internet ou por telemetria. GlicOnLine é um desses programas já disponíveis e que pode auxiliar o paciente, seus familiares e cuidadores e os pro- fissionais da saúde a manejarem melhor o diabetes, pois possi- bilita, por meio de um software especialmente desenvolvido e utilizado por telefone celular, orientar o paciente com relação à dose de insulina tipo bolus adequada para a quantidade de car- boidrato que está sendo ingerida e a glicemia do momento.39 A utilização deste sistema só é possível após a prescrição eletrônica do paciente pelo seu médico, que deverá inserir no sistema, via internet, os parâmetros a serem empregados para o cálculo da dose de insulina a ser administrada para cobrir a refeição e corrigir a glicemia. O uso do sistema também faz com que os pacientes não tenham a necessidade de registrar diaria- mente as suas glicemias capilares, a quantidade de carboidratos ingeridos e as doses de insulina aplicadas, visto que os dados ficam armazenados no servidor e podem ser acessados a qual- quer momento. Esse sistema foi desenvolvido por um grupo com larga experiência em tratamento intensivo de pessoas com diabetes e já foi testado no Hospital das Clínicas de São Paulo. Outro sistema (este já comercial) que também promete faci- litar o gerenciamento do diabetes por meio de página na internet é um programa desenvolvido nos EUA chamado de Nutrihand, que já está traduzido para o português e disponível na internet.40 Sistemas de gerenciamento do controle glicêmico de gran- de número de pacientes, mediante o envio das medidas de glicemia capilar obtidas por glicosímetros por telemetria para centros regionais com softwares aplicados, possibilitam geren- ciar o controle glicêmico de um grande número de pacientes. Um desses sistemas, concebido e utilizado no Brasil, é o Yara Telemedicine System (YTS).41–43 O In-Car Glucose Sensing – sensor usado no carro – grava os últimos níveis de glicose enquanto o paciente está dirigindo e avisa sobre hipoglicemia antes que alcance níveis perigosos. Os dispositivos BGStar e iBGStarTM utilizam uma tecno- logia que garante leituras de glicemia precisas e confiáveis, sem necessitar codificação. O BGStar está também equipa- do com diversas funcionalidades, como alertas, programa- dor de alarmes e notas para explicar os resultados. Ultracom- pacto, o iBGStarTM pode ser ligado a um iPhone ou iPod touch e oferece a visualização dos resultados dos valores da glicose no sangue em uma tela tátil em cores. Pode também ser usado separadamente para fazer uma medição da glicose no sangue em qualquer altura. A aplicação do iBGStarTM Dia- betes Manager foi especificamente concebida para tornar pos- sível uma gestão fácil dos dados, bem como a sua transmissão aos profissionais da saúde.44 Por fim, existem diversos aplicativos para smartphones cria- dos com o intuito de ajudar o paciente diabético no registro das glicemias e controle das medicações utilizadas, possibilitando, por meio de alarmes, maior atenção do paciente ao tratamento. Alguns desses aplicativos também confeccionam gráficos para análise das glicemias. São exemplos destes aplicativos: Glucose Tracker, Glucose Buddy, Glucose Charter, entre outros.45 Conclusão A terapia com bomba de infusão de insulina é tão segura quanto a MDI e tem vantagens sobre esta, sobretudo em pa- cientes com hipoglicemias frequentes, fenômeno do alvorecer importante e gastroparesia na gravidez, em crianças e em pa- cientes com DM1 e com um estilo de vida errático. A terapia com bomba de infusão de insulina possibilita maior probabi- lidade de alcançar melhor controle glicêmico com menos hi- poglicemia, hipoglicemias assintomáticas e melhor qualidade de vida.19,25 A segurança e a eficácia do uso da bomba de insulina são altamente dependentes da seleção adequada do paciente, de seu nível de educação em diabetes, de sua adesão às recomendações terapêuticas e do nível técnico e da competência da equipe mul- tiprofissional responsável por seu atendimento (D).15 As bombas de infusão de insulina existentes no mercado nacional até 2007 eram Disetronic HPlus e Medtronic 508, produzidas respectivamente pelos maiores produtores mun- diais de bombas de infusão de insulina, Roche e Medtronic, as quais são de boa qualidade e atendem às necessidades funda- mentais da terapêutica intensiva com o uso de bomba de infu- são de insulina. As bombas de insulina mais modernas, como a ACCU-CHEK Spirit e ACCU-CHEK Combo (Roche) e a Paradigm 715 e Paradigm 722 (Medtronic), utilizadas atu- almente no mercado nacional, possibilitam obter melhores resultados desta terapêutica, desde que seus recursos sejam adequadamente empregados. �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 08.indd 48 06/10/2015 09:50:01 Diabetes Mellitus Tipo 2 no Jovem Introdução O aumento da incidência do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) entre crianças e adolescentes vem sendo observado em várias regiões do mundo.¹ Ainda não são conhecidos os motivos responsáveis pela eclosão da doença nessa faixa etária. Ini- cialmente, há duas décadas, esses relatos referiam-se a grupos homogêneos com maior suscetibilidade à doença – índios americanos e canadenses –, e há dez anos envolvendo mino- rias étnicas, sobretudo os americanos de origem hispânica e os afro-americanos, além da descrição do aumento em 20 vezes na incidência do DM2 na população de adolescentes japone- ses. No Japão, o DM2 em jovens já é mais comum que o DM1. O aumento da prevalência de DM2 tem sido ainda asso- ciado ao crescimento da industrialização e desenvolvimento socioeconômico. Dados divulgados pela Organização Mun- dial da Saúde (OMS) sugerem que 19% da população diabética mundial residem na Índia, onde screening realizado em 126 estudantes indianos encontrou 8, 79 e 13% respectivamente de alto, moderado e baixo risco de desenvolver a doença (B).2 A avaliação recente da incidência e características de DM2 em crianças canadenses verifi cou idade média ao diagnóstico de 13,7 anos, sendo 8% (19 de 227) diagnosticados antes dos 10 anos. Minorias étnicas predominaram, mas 25% (57 de 227) das crianças com DM2 eram caucasianas, sendo a prevalência encontrada maior que a esperada pela variabilidade regional.3 Novos resultados de DM2 em jovens europeus foram divul- gados (A),4 mas sua predominância é ainda inferior à da popu- lação americana, que vem aumentando ao longo dos anos.5 Ava- liação de DM1 e DM2 em jovens americanos, durante o período de 2001 e 2009, apontou um aumento da ocorrência da doença de 30,5% (intervalo de confi ança de 95% [95% IC] 17,3 a 45,1%). Em 2001, 588 de 1,7 milhão de jovens foram diagnosticados com DM2, com uma prevalência de 0,34 por 1.000 (95% IC 0,31 a 0,37). Já em 2009, o mesmo tipo da doença havia sido constata- da em 819 de 1,8 milhão, o que demonstrou um predomínio de 0,46 por 1.000 (95% IC 0,43 a 0,49). Tal aumento foi observado em ambos os sexos, em todas as faixas etárias avaliadas (10 a 19 anos), em brancos, hispânicos e negros, com nenhuma alteração signifi cativa na prevalência entre asiáticos, moradores das ilhas do Pacífi co e índios americanos. Essas projeções sugerem, por- tanto, que o número de DM2 irá subir de 22.820 em 2010 para 84.131 em 2050; um aumento de quatro vezes.5 No Brasil, entretanto, os estudos ainda são raros. Avaliação de 100 adolescentes com antecedentes familiares para DM2 e outros fatores de risco para o desenvolvimento da doença não encontrou nenhum caso de diabetes (B).6 O aumento na predominância da obesidade na adolescên- cia registrado nos últimos anos explicaria, em grande parte, o avanço do DM2 nas populações jovens, assim como o desen- volvimento da síndrome metabólica e de doenças cardiovas- culares na maturidade (C, C, B).7–9 Estudo realizado na região da Espanha não verifi cou DM2 em jovens caucasianos obesos, contudo, revelou intolerância à glicose (IGT) em 9,6% e resis- tência insulínica (RI) em 13,5%, havendo correlação dos dois parâmetros com a gravidade da obesidade, acantose nigricans (AN) e risco cardiovascular,10 o que mostra o caráter variá- vel da prevalência. Em adolescentes com DM2, a avaliação do efeito do diabetes e da obesidade sobre complacência vascular encontrou aumento da rigidez dos vasos, demonstrando que o DM2 de início precoce pode ser mais agressivo do ponto de vista cardiovascular do que em adultos (A, C, B).11–13 As elevadas taxas de obesidade na infância e na adolescência es- tão relacionadas com sedentarismo crescente e mudança nos hábitos alimentares, frequentemente associadas a dietas hiper- calóricas e hipergordurosas (B).14 Os possíveis candidatos que ligam obesidade à alteração do metabolismo dos carboidratos seriam os ácidos graxos li- vres aumentados, as citocinas infl amatórias e os baixos níveis de adiponectina. A transição de tolerância normal à glicose para a intolerância à glicose e dessa etapa para o diabetes está associada a um aumento signifi cativo de peso. A elevação con- tínua do peso tem efeito sobre os níveis glicêmicos, indepen- dentemente de mudanças na sensibilidade insulínica ou na de- manda da célula beta (C),15 e é por essa razão que um quarto das crianças obesas e 22% dos adolescentes obesos apresentam intolerância à glicose (B).16 Uma das grandes preocupações do diagnóstico de DM2 no jovem é que algumas comorbidades, como a nefropatia, apresentam-se tão comuns na criança quanto no adulto DM2. Avaliação retrospectiva de dados de 48 pacientes encontrou hipertensão arterial em 52%, microalbuminúria em 35% e esteatose hepática em 33%. Nenhum caso de retinopatia foi diagnosticado (B).4 Esse desenvolvimento de complicações precoces terá im- plicações para o resto da vida tanto para criança quanto para o orçamento da saúde pública (A).17 Fisiopatologia Enquanto no DM1 as características genéticas fi cam cada vez mais claras, no DM2 a questão ainda é obscura. Há maior risco de desenvolvimento da doença em irmãos do que na popula- ção geral (10% vs. 3%) (B).18 O DM2 clássico caracteriza-se �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 09.indd 51 05/10/2015 06:44:37 52 Diretrizes SBD | 2015-2016 pela combinação de resistência à ação da insulina (RI) e à incapacidade da célula beta em manter adequada a secreção desse hormônio (B).19 Nos jovens com DM2, assim como nos adultos, existem comprometimento tanto da sensibilidade in- sulínica quanto da função da célula beta, além de aumento da produção da glicose hepática. Em comparação com o grupo de adolescentes obesos não diabéticos, o prejuízo na função da célula beta parece ser de maior magnitude relativa à sen- sibilidade insulínica (C).20 A relação com alguns fatores (ge- néticos, raciais, puberdade, obesidade e peso ao nascimento) na expressão da RI é demonstrada pela hiperinsulinemia em parentes de primeiro grau, não diabéticos, de pacientes com DM2 (fatores genéticos) (C);21 pela sensibilidade à insulina 30% menor em afro-americanos do que em caucasianos (fato- res étnicos explicam a maior prevalência de DM2 nos grupos minoritários) (C);22 pela idade média dos jovens ao diagnósti- co do DM2, de aproximadamente 13 anos, que coincide com o período de maior RI relativa, no qual há diminuição de apro- ximadamente 30% da ação da insulina (puberdade) (C);23 por níveis aumentados de insulina de jejum e resposta exagerada da insulina à glicose intravenosa (obesidade) (A); e24, final- mente, pelo baixo peso ao nascer, o que aumenta em sete vezes o risco de RI na vida adulta. Avaliação de mais de 1.000 pacientes no Chile mostrou que crianças que haviam nascido grandes para a idade gesta- cional (GIG) tinham maior risco de evoluir com obesidade, enquanto outras com antecedente familiar de DM2 apresen- tavam maior prevalência de síndrome metabólica (B).25 Em São Paulo, estudo realizado com crianças e adolescentes evi- denciou elevação na RI em portadores de excesso de peso com antecedentes familiares de DM2, sugerindo que, já nessa faixa etária, como observado no adulto, a ação da insulina pode ser dificultada pela obesidade (C),26 condição de risco para o de- senvolvimento do diabetes. O antecedente familiar tem função fundamental na ocor- rência do DM2 nessa faixa etária. Os indivíduos afetados apre- sentam pelo menos um dos parentes de primeiro ou segundo grau afetados e 65% deles, ao menos um familiar de primeiro grau com DM2 (D).27 Observou-se que irmãos com sobrepe- so de jovens com DM2 têm risco quatro vezes maior de mani- festar intolerância à glicose que outras crianças com sobrepe- so. Isso alerta para uma abordagem preventiva específica a ser adotada nesse grupo de alto risco (B).28 Em estudo que ava- liou aumento da incidência de DM2 em jovens abaixo de 15 anos na Nova Zelândia, 68% (34/48) dos pacientes apresenta- vam ao menos um dos pais com DM2 (54% um dos pais, 14% ambos) (B).4 Para começar a tentar explicar os resultados epidemioló- gicos, foram encontrados valores mais baixos de adiponectina em crianças obesas filhas de pais diabéticos do que em crian- ças obesas sem antecedentes familiares de DM2 (C).29 Quadro clínico A idade de maior incidência do DM2 no jovem é próxima dos 13 anos, guardando relação com o estádio III da classificação de Tanner, e uma proporção de 2:1 para meninas em relação aos meninos. As crianças com DM2 são geralmente assinto- máticas ou oligossintomáticas por longos períodos, sendo que 50% são referidos ao serviço especializado, devido à glicosúria ou à hiperglicemia em exame de rotina. Entre os pacientes, 30% apresentam poliúria, polidipsia leve e emagrecimento discreto. Algumas pacientes podem revelar história de moni- líase vaginal.30 O maior estudo na área denominado TODAY (Treatment Options for type 2 Diabetes in Adolescents and Youth) acompa- nhou 704 crianças e adolescentes americanos com DM2 por 2 a 6 anos. Os primeiros dados clínicos publicados apontaram pre- valência de aproximadamente 65% de meninas, idade média de 14 anos, com história familiar de DM positiva em 89,4%, 41,1% hispânicos, 31,5% não hispânicos negros; 26,3% com pressão arterial (PA) ≥ percentil 90 e baixo nível socioeconômico (A).31 Cerca de 33% dos pacientes podem apresentar cetonúria ao diagnóstico, e 5 a 25% com possibilidades de evoluir para ceto- acidose. Nesses casos, o diagnóstico diferencial com DM1 pode ser realizado durante a história clínica ou a evolução da doença, à medida que a necessidade diária de insulina diminui além do esperado, no período de lua de mel habitual (D).31 A obesidade, conforme exposto, apresenta-se de modo constante no DM2 do jovem. Aproximadamente 70 a 90% des- sas crianças são obesas; 38% apresentam obesidade mórbida. A obesidade e a história familiar parecem ter efeito aditivo no risco de desenvolvimento da doença, uma vez que o impacto da obesidade no risco do DM2 é maior em crianças com his- tória familiar positiva para essa doença.31 A AN, diagnosticada em quase 90% dessas crianças, é ma- nifestação cutânea de RI que consiste em hiperpigmentação de aspecto aveludado com espessamento das regiões flexurais do pescoço, das axilas e da região inguinal (B).32 Distúrbios lipídicos, caracterizados por aumento do co- lesterol total e do LDL-c, assim como dos triglicerídios e da hipertensão arterial sistêmica, também ocorrem nas crianças com DM2, em uma frequência de 6 a 15% (C).33 Sinais da síndrome dos ovários policísticos (SOP) com hirsutismo e distúrbios menstruais associados a baixos ní- veis plasmáticos de globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG) e predominância do hormônio luteinizante ou altera- ção ultrassonográfica estão em 26% das meninas (C).34 Finalmente, a microalbuminúria pode ocorrer em 20 a 40% dos jovens DM2 nos primeiros anos após o diagnóstico (B).35 Estudo retrospectivo recente, que avaliou 48 pacientes, encontrou hipertensão arterial em 52% deles, 35% com micro- albuminúria e 33% com esteatose hepática. Nenhum caso de retinopatia foi diagnosticado (B).4 Em crianças canadenses com DM2, 95% (206 de 216) eram obesas, 37% (43 de 115) tinham ao menos uma comorbida- de ao diagnóstico e 13% (15 de 115) já apresentavam três ou mais comorbidades ao diagnóstico. Estes resultados reforçam as recomendações de realizar-se screening para diagnóstico de comorbidades logo ao diagnóstico de DM2 no jovem.3 Diagnóstico Os critérios diagnósticos de DM, segundo a Associação Ame- ricana de Diabetes (ADA), são: • Hemoglobina glicada (HbA1c) ≥ 6,5% (teste realizado em um laboratório devidamente certificado); ou �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 09.indd 52 05/10/2015 06:44:38 Diabetes Mellitus Tipo 2 no Jovem 53 • Glicemia de jejum (definida como ausência de ingesta ca- lórica durante período mínimo de 8 h) ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l); ou • Glicemia plasmática no teste de tolerância oral à glicose no tempo de 2 h ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), devendo o teste ser realizado de acordo com recomendação da OMS, utili- zando solução de glicose contendo 75 g de anidro glicose diluída em água; ou • Glicose plasmática aleatória ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) com sintomas típicos de hiperglicemia (poliúria, polidipsia, perda de peso).36 O diagnóstico de DM2, na maioria dos pacientes, poderá ser baseado na apresentação clínica e no curso da doença. O diagnóstico de DM2 deve ser suspeito, sobretudo em pacientes adolescentes, negros, obesos, muitas vezes sem queixas clíni- cas, com história familiar positiva para a doença e apresentan- do hiperglicemia e/ou glicosúria em exame de rotina.30 Os indivíduos com maturity onset diabetes of the young (MODY) devem ser diferenciados do DM2 no jovem. No MODY, observa-se história familiar proeminente de DM, en- volvendo três ou mais gerações consecutivas, o que é compa- tível com um padrão autossômico dominante de transmissão hereditária. O tipo mais comum de apresentação é a hipergli- cemia leve e assintomática, em crianças ou adolescentes não obesos. Alguns pacientes podem apresentar somente discre- tas hiperglicemias de jejum durante anos, enquanto outros exibem graus variáveis de intolerância à glicose por vários anos antes da eclosão do diabetes. Estima-se que as variantes MODY correspondam a 1 a 5% de todos os tipos de DM nos países industrializados (B).37 Em um indivíduo com diabetes de início abrupto, deve-se verificar se há obesidade. É mais provável que o paciente com início agudo, não obeso e não pertencente a grupo étnico de risco seja diabético tipo 1. Quando ele for obeso, outros testes podem ser necessários, como a determinação do peptídio C de jejum e, ocasionalmente, a dosagem de autoanticorpos con- tra as células beta. Nos jovens com DM2, geralmente não são observados os autoanticorpos e os níveis de peptídio C estão comumente normais ou elevados, apesar de não tão elevados como esperado para o grau de hiperglicemia. A dosagem do peptídio C deve ser efetuada após a compensação clínica, com glicemia de jejum próxima de 120 mg/dl, para afastar-se um possível efeito glicotóxico sobre a célula beta. Assim, valores do peptídio C no jejum maiores que 0,6 ng/ml (0,2 nmol/l), ou após sobrecarga com Sustacal oral maior que 1,5 g/ml (0,6 nmol/l), demonstram reservas de insulina significativas (C).38 Os autoanticorpos positivos con- tra insulina, descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) ou tirosina-fosfatase (IA2) estão em 85 a 98% dos pacientes com DM1 de origem autoimune. Já em obesos com história suges- tiva de DM2 que desenvolveram cetoacidose ao diagnóstico, a prevalência de autoanticorpos (anti-ilhotas-ICA, anti-IA2 e anti-GAD 65) é no máximo de 15% (C).39 No entanto, estudos europeus encontraram pelo menos um anticorpo positivo em 36% dos adolescentes diagnosticados como DM2 (B).40 Inte- ressantemente, no Search for Diabetes in Youth Study, a avalia- ção de indivíduos diabéticos com menos de 20 anos de idade revelou positividade para anticorpo GAD em 66% dos DM1 e 22% dos DM2. Além disso, um terço dos jovens com DM2 utilizava insulina e somente 22% dos com DM1 não apresen- tavam insulina endógena, sugerindo que uma grande fração desses jovens parece ter diabetes de etiologia mista (A).41 A frequência de autoanticorpos contra célula beta em crian- ças caucasianas saudáveis é de 1 a 4%, de modo que a ocorrência isolada de autoanticorpos não é suficiente para excluir o DM2 em jovens ou afirmar o diagnóstico de DM1. O diagnóstico de DM2 na infância deverá ser feito levan- do-se em consideração critérios clínicos, como idade e sexo do paciente, obesidade e história familiar positiva para DM2. Devido à alta miscigenação brasileira, não existem dados, até o momento, para considerar a cor como fator de risco. Após esses critérios, os casos duvidosos, sobretudo aque- les com cetoacidose inicial, devem ser submetidos à pesquisa para avaliação da função da célula beta pela dosagem do pep- tídio C e da detecção de marcadores do processo autoimune a partir da pesquisa de autoanticorpos anti-ilhota (anti-GAD, anti-IA2, ICA e anti-insulina). Segundo o consenso da ADA, deverá submeter-se à triagem para DM2 na infância toda criança obesa (índice de massa cor- poral [IMC] maior que o percentil 85 para idade e sexo, ou peso maior que 120% do ideal para estatura) que apresente dois ou mais dos fatores de risco a seguir: (1) história familiar positiva para DM2 em parentes de primeiro ou segundo grau; (2) grupo étnico de risco (índios americanos, afro-americanos, hispâni- cos, asiáticos/habitantes de ilhas do pacífico); (3) sinais de RI ou condições associadas à RI (AN, hipertensão arterial, disli- pidemia, síndrome dos ovários policísticos [SOP]). A triagem deverá ser realizada, preferentemente, com a glicemia de jejum, a cada 2 anos, com início após os 10 anos de idade (D).42 Os níveis para a glicemia de jejum, com base nos crité- rios atualmente adotados para o diagnóstico do DM2, são os mesmos para adultos ou crianças. Entretanto, é interessante comunicar que na classificação, em percentis, das glicemias de jejum obtidas em um grupo de 305 crianças e adolescen- tes normais da grande São Paulo, apenas 5% estão entre 106 e 108 mg/dl (C).26 Ainda segundo consenso publicado pela Academia Ameri- cana de Pediatria (A),36 com a colaboração da ADA, Sociedade de Endocrinologia Pediátrica, Academia Americana de Médi- cos de Família e Academia de Nutrição e Dieta, no intuito de melhor guiar o tratamento de pacientes entre 10 e 18 anos de idade com diagnóstico de DM2, deve-se considerar o diagnós- tico de DM2 típico neste grupo de pacientes quando apresen- tarem os seguintes critérios: • Sobrepeso ou obesidade (respectivamente para sexo e idade com percentil do IMC ≥ 85 a 94 e > P95) • Forte história familiar de DM2 • Substancial capacidade residual de secreção de insulina ao diagnóstico (comprovada por concentração elevada ou normal de insulina e peptídio C) • Início insidioso da doença • RI (evidência clínica de SOP e de AN) • Exclusão de existência de diabetes autoimune (autoanti- corpos tipicamente associados ao DM1 negativos). Esses pacientes apresentam mais comumente hipertensão e disli- pidemia do que pacientes portadores de DM1. �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 09.indd 53 05/10/2015 06:44:38 56 Diretrizes SBD | 2015-2016 para diminuir os riscos das condições associadas. Entretanto, se houver progressão para DM2, o tratamento atual preco- nizado é com modificações no estilo de vida e metformina. Insulina está indicada ao diagnóstico, quando for verificada descompensão ou se HbA1c e glicemias estiverem muito ele- vadas, ou se ocorrer falha da terapêutica com a medicação oral. Quadro 1 Resumo das recomendações da Academia Americana de Pediatria para tratamento e acompanhamento de jovens portadores de DM2. Insulina: a introdução de tratamento com insulina deve ser assegurada em crianças e adolescentes com DM2 que tenham cetose ou cetoacidose diabética, em pacientes nos quais a distinção entre DM1 e DM2 não for evidente e sempre que o paciente apresente, em coleta aleatória de glicose plasmática ou venosa, valor ≥ 250 mg/dl ou HbA1c > 9% Metformina: a metformina deve ser o medicamento de primeira escolha para jovens e adolescentes e, em todas as outras situações, no momento do diagnóstico e durante o tratamento, sendo sempre associada a programa de modificação de estilo de vida, incluindo orientação nutricional e de atividade física Hemoglobina glicada: o monitoramento com coleta de HbA1c deve ser realizado a cada 3 meses. Caso as metas de glicemia capilar e concentração de HbA1c (< 7%) não sejam obtidas, recomenda-se a intensificação do tratamento, por meio do aumento do número de controles de glicemia capilar e ajuste de dose e tipo de medicação, no intuito de normalizar as concentrações de glicose sanguínea Glicemia capilar: a realização de glicemia capilar deve ser aconselhada em pacientes que utilizem insulina ou outras medicações com risco de hipoglicemia; estejam iniciando ou modificando o regime de tratamento; não tenham alcançado as metas ou apresentem intercorrência de saúde (doenças febris ou que afastem o paciente da rotina normal diária) Orientação nutricional: sugerir, na orientação da dieta e nutrição de crianças com DM2, seja no momento do diagnóstico ou durante o tratamento, que se utilizem as recomendações do consenso da Academia de Nutrição e Dietética Pediatric Weight Management Evidence-Based Nutrition Practice Guidelines61 Atividade física: crianças e adolescentes portadores de DM2 devem ser incentivados pelo médico a realizar atividade física de moderada a intensa, durante no mínimo 60 min diariamente. 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Accesso em: 13/08/2012. �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 09.indd 57 05/10/2015 06:44:38 Síndrome Metabólica em Crianças e Adolescentes Introdução A prevalência da obesidade tem aumentado entre crianças e adolescentes, e há maior risco de doenças e associação de doen- ças ligadas à obesidade (A).1 Algumas das causas do aumento do número de crianças obesas são a disponibilidade abundante de alimentos com alto teor calórico e o sedentarismo ligado a ati- vidades como televisão, jogos eletrônicos e computadores. Com o crescimento da obesidade infantil, as complicações associadas tornam-se mais comuns. Assim como no adulto, a obesidade infantil leva ao aparecimento de doenças como diabetes melli- tus tipo 2 (DM2), hipertensão arterial sistêmica e dislipidemia, que conferem aumento do risco de eventos cardiovasculares. O DM2, por exemplo, tem crescido de maneira dramática entre os adolescentes nos últimos 20 anos (A).2 No adulto, a associação entre obesidade e doença coronaria- na está bem estabelecida. Essa associação levou, em anos mais recentes, à criação do termo síndrome metabólica (SM) para defi nir aqueles indivíduos que teriam mais chances de desen- volver eventos cardiovasculares devido a uma base fi siopatoló- gica comum entre os componentes da síndrome, possivelmente orquestrada pela obesidade central. De qualquer modo, inde- pendentemente da terminologia usada, os riscos cardiovascula- res são bem estabelecidos e fi ca cada vez mais claro que as crian- ças, já em tenra idade, podem começar a apresentar alterações metabólicas preditivas de problemas mais sérios futuramente.3-5 Dentre os fatores incluídos na SM estão a obesidade visceral, a dislipidemia aterogênica, a hipertensão e a resistência à insulina, mas outras comorbidades (como esteato-hepatite não alcoólica e apneia obstrutiva do sono) estão comumente associadas.6-9 Critérios para a defi nição de síndrome metabólica em crianças e adolescentes No estabelecimento de critérios para defi nir a SM em crianças e adolescentes, um primeiro desafi o que se impõe é a medida da circunferência abdominal (CA). Critério importante que faz parte de várias defi nições de SM, apontado como impor- tante indicativo de obesidade visceral, leva ao questionamento de como medir a CA na criança. Há diferenças entre os estudos no que concerne à medi- da da circunferência abdominal. Alguns autores a defi nem no ponto médio entre o rebordo costal e o topo da crista ilíaca (D)10 (mesmo procedimento utilizado em adultos), enquanto outros não descrevem o modo de medição em seu artigo (D),11 inferindo-se que seja semelhante ao usado pelos primeiros au- tores, visto que os critérios basearam-se no National Choles- terol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP/ ATP-III) para adultos. Outros compararam a prevalência de SM em crianças utilizando os critérios defi nidos pelo NCEP/ ATP-III e pela Organização Mundial da Saúde (OMS), prefe- rindo usar o ponto entre a cicatriz umbilical e a crista ilíaca superior (D).12 Um estudo com meninas de 6 a 9 anos usou a medida no ponto médio entre a décima costela e a crista ilíaca (D).13 É de suma importância a normatização de uma medida no intuito de não haver discordância de resultados, tanto para uso clínico como para estudos epidemiológicos. A classifi cação de SM em adultos, apesar de ainda ampla- mente discutida, é bem estabelecida. As duas principais de- fi nições são a da OMS, criada em 1998 (D),14 e a do NCEP/ ATP-III (D),15 defi nida em 2001. A primeira apresenta como obrigatória a resistência à insulina, enquanto pode estar au- sente na segunda. Apesar da diferença, os estudos mostram prevalência semelhante em adultos ao comparar as duas clas- sifi cações (D).16 Uma nova proposta de classifi cação foi apre- sentada em 2005 pela International Diabetes Federation (IDF) (D),17 que considera a obesidade visceral o mais importante marcador, determinada pela medida da cintura, pela primeira vez com propostas de limites específi cos por etnia. Ao tentar usar essas classifi cações em crianças e adolescen- tes, observam-se resultados confl itantes. Goodman et al. (D)12 tentaram determinar a prevalência de SM entre adolescentes usando a defi nição da OMS e do NCEP/ATP-III. Foram utili- zados os mesmos pontos de corte para os fatores de risco das duas classifi cações, com exceção da obesidade, que foi defi - nida como índice de massa corporal (IMC) ≥ percentil 95%, de acordo com o gráfi co de IMC ajustado para sexo e idade (disponível em http://www.cdc.gov). Dentre os 1.513 indivíduos arrolados no estudo, o autor en- controu prevalência de 4,2%, usando-se a primeira defi nição (OMS), e de 8,4%, aplicando-se a segunda (NCEP/ATP-III). Além da enorme diferença encontrada entre os dois grupos, o que chama a atenção é uma prevalência bem menor que a en- contrada em adultos, estimada em 24% (D).16 A provável jus- tifi cativa seria a prevalência menor de obesidade em adoles- centes em comparação com adultos. É possível conjeturar que pode não ter havido tempo sufi ciente para a obesidade central defl agrar os mecanismos responsáveis para o aparecimento �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 10.indd 58 05/10/2015 06:45:56 Síndrome Metabólica em Crianças e Adolescentes 61 4. Nelson RA, Bremer AA. Insulin resistance and metabolic syn- drome in the pediatric population. Metab Syndr Relat Disord. 2010; 8(1): 1-14. 5. Ford ES, Li C. Defining the metabolic syndrome in children and adolescents: will the real definition please stand up? 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Dados epidemiológicos publicados no “Atlas de Diabetes 2013”, da International Diabetes Federation (IDF), estimam uma prevalência de cerca de 500 mil crianças menores de 15 anos com diabetes tipo 1 no mundo. Dentre os países com maior número de casos novos por ano, fi guram EUA (13 mil), Índia (10.900) e Brasil (5 mil).4-7 As características próprias dessa faixa etária levam a inú- meros questionamentos quanto aos parâmetros de tratamen- to, pois os objetivos devem incluir não apenas o bom con- trole da doença, mas um plano que possibilite crescimento e desenvolvimento adequados, evitando sequelas e propor- cionando um ambiente emocional saudável para o amadu- recimento do indivíduo (D).8,9 Além disso, é necessário le- var em consideração mudanças na sensibilidade à insulina conforme a evolução puberal e maior vulnerabilidade à hi- poglicemia e, possivelmente, à hiperglicemia do cérebro em desenvolvimento. Apesar da necessidade de normatização clara, crianças costumam ser excluídas de ensaios clínicos e, até o momento, várias questões relacionadas com o tratamento do DM1 nessa faixa etária carecem de evidências claras. Assim, a maioria das recomendações para tratamento em crianças deriva de dados de ensaios clínicos realizados em adultos ou de consensos de especialistas.9-13 Neste capítulo, serão abordados os alvos do controle clíni- co e metabólico do diabetes em crianças, enquanto questões terapêuticas serão abordadas em outro capítulo. Objetivos glicêmicos O Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) de- monstrou a importância do controle glicêmico em pacientes com DM1 e documentou a relação entre melhora no controle glicêmico e redução no desenvolvimento de complicações mi- crovasculares, tornando-se um marco que defi niu mudanças nos objetivos de controle em adultos (A).14 No entanto, o DCCT não envolveu crianças, sendo o grupo mais jovem o de adolescentes entre 13 e 17 anos de idade. O tratamento intensivo demonstrou redução no desenvolvimen- to de complicações similar à dos adultos, mas os valores de he- moglobina glicada obtidos foram mais elevados que nos adul- tos, refl etindo a difi culdade do controle metabólico nessa faixa etária. Além disso, houve aumento ainda maior da taxa de hipo- glicemia que em adultos no grupo intensivo. Assim, a extrapo- lação dos dados do DCCT para crianças em idade pré-puberal depara-se com alguns obstáculos, principalmente o risco de hipoglicemia.15,16 Previamente, acreditava-se que crianças pequenas apre- sentariam risco de problemas cognitivos relacionados com hi- poglicemia, mas tais dados não foram confi rmados. Por outro lado, evidências recentes sugerem que tanto a hiper quanto a hipoglicemia alteram agudamente o funcionamento e a per- formance social, e que ambos podem, a longo prazo, afetar o desenvolvimento cerebral. (B)13-17 Somando-se a esses dados, trabalhos de seguimento do DCCT (como o EDIC) vêm mostrando a importância de um bom controle desde o diagnóstico para a prevenção de com- plicações precoces, visto que 5 a 7 anos de controle glicêmico ruim, mesmo durante a adolescência, resultam em risco au- mentado de doença micro e macrovascular nos 6 a 7 anos sub- sequentes (B).18-21 Além disso, trabalhos recentes mostraram que o controle gli- cêmico no primeiro ano da doença em crianças, avaliado pela he- moglobina glicada (HbA1c) de 1 ano, é um bom preditor de con- trole a longo prazo, enfatizando a importância de se obter bom controle desde tal momento, mesmo em crianças pequenas.22,23 O Hvidoere Childhood Diabetes Study Group demonstrou que determinar objetivos de HbA1c mais baixos está relacio- nado com a obtenção destes.24 Comparando-se os resultados de hemoglobina glicada do Prospective Diabetes Follow-up Registry (Diabetes Patienten Verlaufsdokumenation [DPV]) e do T1D Exchange Study em crianças < 6 anos, usando os objetivos do ISPAD e da ADA de HbA1c, respectivamente, as crianças no T1D Exchange �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 11.indd 62 05/10/2015 06:46:22 Alvos no Controle Clínico e Metabólico de Crianças e Adolescentes com Diabetes Mellitus Tipo 1 63 apresentaram HbA1c média de 8,2 ± 1,0 (66 ± 11 mmol/l) comparada com 7,4 ± 0,9 (57 ± 10 mmol/l) na coorte do DPV; 56% das crianças no DPV tinham HbA1c < 7,5%, enquanto somente 22% do T1D Exchange alcançaram essa meta.25 Assim, em 2014, a ADA mudou seu posicionamento refe- rente à meta de hemoglobina glicada para menor que 7,5% em todas as faixas etárias, corroborando a recomendação anterior do ISPAD nas Guidelines de 2011 (Quadro 1) (D).10,26 Importante Meta de hemoglobina glicada (ISPAD e ADA): HbA1c < 7,5% em todas as faixas etárias pediátricas. Podem ser definidos objetivos até menores (A1c < 7%), com base em uma avaliação de risco/benefício. O uso de novas modalidades terapêuticas – tais como análogos de insulina de curta e longa duração, sistemas de infusão contínua de insu- lina com suspensão por hipoglicemia e sensores de glicose – possibilita obter mais facilmente esses níveis sem incorrer em um maior risco de hipoglicemias. É necessário ajustar os objetivos individualmente, levan- do-se em consideração o comprometimento da família, a ca- pacidade de cuidado e a percepção de hipoglicemia. As metas podem ser aumentadas em crianças com hipoglicemias recor- rentes ou assintomáticas. De acordo com ambos os consensos, os objetivos de he- moglobina glicada para adolescentes deveriam obedecer às recomendações para adultos, com valores menores que 7%. No entanto, sabe-se que é nessa faixa etária que os pacientes mais se distanciam da meta. Pela extrema dificuldade em se obterem esses níveis, sem elevar demasiadamente a incidência de hipoglicemia, conforme já discutido, a ADA admite o valor de 7,5% como um objetivo mais realista nessa faixa etária (D). Em um estudo-piloto em adolescentes com mau controle, observou-se que a supervisão da realização de testes e a aplica- ção de insulina (por enfermeira escolar), em associação à troca da insulina basal por glargina, foram capazes de melhorar o controle glicêmico, com redução da hemoglobina glicada em 1,6%, sugerindo uma possível estratégia de intervenção nesse grupo (B).25 O automonitoramento glicêmico é essencial para alcançar as metas de controle, com no mínimo três a quatro testes por dia, podendo ser usados até oito testes para ajustes específicos, tais como relação insulina-carboidrato e exercícios físicos. Além disso, é recomendada a dosagem de hemoglobina glicada qua- tro a seis vezes ao ano em crianças pequenas e pelo menos três vezes nos maiores.27 Recomendam-se medidas pós-prandiais quando houver disparidade entre hemoglobina glicada e con- trole pré-prandial (D).28,29 Hipoglicemia Não existe uma definição clara de valor para hipoglicemia. Há certo consenso na literatura de que valores entre 60 e 70 mg/dl indicam um risco de hipoglicemia grave. Nesses níveis, já há alterações nos sistemas contrarregulatórios, e glicemias abaixo desse valor associam-se a sintomas de hipoglicemia e prejuízo da função cerebral (A).30 Em crianças, pode-se observar deteriora- ção aguda da função cerebral em valores inferiores a 60 mg/dl (A).31 Recomendação da ADA sugere o nível de 70 mg/dl como definição para trabalhos de pesquisa e alvo glicêmico inferior no controle de crianças e adolescentes com diabetes (D).30 Não há evidência demonstrando qual a gravidade ou fre- quência de episódios hipoglicêmicos que estaria associada a sequelas. Estas parecem ser mais relacionadas com episódios graves (com convulsão) ou repetidos, principalmente em uma idade mais precoce. Pacientes com maior risco para compro- metimento cognitivo são aqueles diagnosticados antes dos 6 anos de vida, que podem cursar com deficiências em testes de memória verbal e visuoespacial. Em um único estudo que precisa ser confirmado, a performance acadêmica encontra-se comprometida em pacientes pouco tempo depois do diagnós- tico, com piora progressiva do desempenho, parecendo atingir um platô na adolescência (B).32 Alguns estudos iniciais em crianças relacionaram hipo- glicemias graves com comprometimento neurocognitivo em funções visuoespaciais. No entanto, em adultos, não houve declínio cognitivo substancial em pacientes seguidos após o DCCT, apesar de uma taxa elevada de hipoglicemias, inclusive com convulsão (B).15,33 A realização de exercício físico no período da tarde foi as- sociada à maior frequência de hipoglicemia na noite subse- quente à sua realização do que em dias sedentários; indicando uma clara necessidade de ajuste na terapêutica após atividade física para minimizar esse risco (C).34 Crianças pequenas e seus cuidadores apresentam menor acurácia na percepção de hipoglicemia; portanto, é necessá- rio encorajar medidas frequentes de glicemia, especialmente em momentos com flutuações previstas, tais como durante a noite, nos picos de ação de insulina, durante doenças e após exercício físico intenso (D).35,36 Outros fatores de risco para hipoglicemia, além da idade, são: história prévia de hipoglicemia grave, hipoglicemias despercebi- das, doses mais altas de insulina, níveis menores de hemoglobina glicada, maior duração da doença e sexo masculino (B).31 Pacientes diabéticos, especialmente crianças, devem sem- pre dispor de uma fonte de carboidrato de absorção rápida para consumo imediato (A).37 A conduta diante de um paciente hipoglicêmico varia em função da gravidade do quadro. Hipoglicemias leves (carac- terizadas por fome, tremor, nervosismo, ansiedade, sudorese, Quadro 1 Recomendações para o tratamento em todas as faixas etárias. Jejum ou pré-prandial (mg/dl) Pós-prandial (mg/dl) Dormir Hemoglobina glicada (%) ISPAD ideal 65 a 100 80 a 126 80 a 100 < 6,05 ISPAD ótimo 90 a 145 90 a 180 120 a 180 < 7,5% ADA 90 a 130 – 90 a 150 < 7,5% �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 11.indd 63 05/10/2015 06:46:22 66 Diretrizes SBD | 2015-2016 Existem diversos ensaios clínicos randomizados demons- trando que o tratamento de hipertensão reduz o risco cardio- vascular e a mortalidade. (A) Em crianças, as evidências são indiretas, indicando intervenção para redução de pressão ar- terial (PA) (Quadro 3). O tratamento inclui medidas farmacológicas e não far- macológicas e envolve intervenção alimentar, exercícios e controle de peso (B) (adulto).57 Se não houver eficácia em 3 a 6 meses, será indicado tratamento farmacológico, sendo a classe de medicamentos de escolha a dos inibidores da enzi- ma de conversão da angiotensina (IECA) ou bloqueadores do receptor de angiotensina. O uso dos IECA é efetivo e seguro em crianças, e estudos clínicos randomizados demonstraram as mesmas ações de redução de pressão e proteinúria encon- tradas em adultos (A), mas não existem estudos específicos relativos à DM (D). Em 2004, o National High Blood Pressure Education Pro- gram Working Group (NHBPEP) reviu os objetivos pressóri- cos para cada grupo. Em pacientes com comorbidades como diabetes, os objetivos são PA menor que o percentil 90 para idade, sexo e altura.58 Rastreio de complicações microvasculares Raramente as complicações microvasculares surgem nos anos pré-puberais ou antes de 5 anos de doença; no entanto, o con- trole glicêmico estrito e o monitoramento adequado são es- senciais na sua prevenção. Recomenda-se realização de microalbuminúria e determi- nação do clearance de creatinina como referência inicial após 5 anos de doença ou conforme o controle glicêmico e a idade do paciente. Feito isso, o screening deve ser realizado anualmente, utilizando-se microalbuminúria ou relação albuminúria/crea- tinina. O tratamento com IECA deve ser instituído caso sejam detectadas duas de três amostras com microalbuminúria > 30 mg/dl, em associação à intensificação do controle glicêmico e de pressão arterial. Da mesma maneira, apesar de raramente encontrado em crianças antes da puberdade, o screening para retinopatia deve ser realizado aos 10 anos de idade ou após 3 a 5 anos de doença, com exame oftalmológico completo após dilatação (B). Depois da avaliação inicial, exames rotineiros podem ser realizados a cada 1 a 2 anos, dependendo da avaliação especí- fica do oftalmologista (D). A neuropatia também deve ser avaliada após 10 anos de idade ou 5 anos de doença, com exame detalhado dos pés, in- cluindo palpação de pulsos, teste de reflexos, detecção de áreas de pressão e calosidade, exame de propriocepção e sensibilida- de com microfilamento. A inspeção dos pés pode ser realizada a cada consulta como meio de educação sobre a necessidade de cuidados. Quadro 4 Recomendações e conclusões. Recomendações ou conclusões Grau de recomendação O bom controle glicêmico deve ser objetivo do tratamento em crianças e adolescentes, pois a gênese de complicações micro e macrovasculares tem início já nessa faixa etária A Os objetivos de hemoglobina glicada devem ser < 7,5%, mas com individualização D Eventos de hipoglicemia grave devem ser evitados, pois podem levar a prejuízo neuropsicomotor a longo prazo B Rastreio de complicações deve ter início na adolescência, após 10 anos de idade ou 5 anos de doença (o que ocorrer primeiro) B Tratamento adequado das comorbidades – dislipidemia, hipertensão para redução de risco cardiovascular deve ser realizado D (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatos de casos – estudos não controlados; (D) Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consenso, estudos fisiológicos ou modelos animais. Quadro 3 Percentis de pressão arterial conforme altura e sexo. Altura (cm) Meninos PAS p 90% Meninos PAS p 95% Meninos PAD p 90% Meninos PAD p 95% Meninas PAS p 90% Meninas PAS p 95% Meninas PAD p 90% Meninas PAD p 95% 100 109 112 65 70 110 113 66 70 110 113 118 68 110 112 115 68 72 120 115 120 70 112 114 118 70 74 130 117 122 72 114 118 123 72 75 140 120 124 73 118 122 126 73 76 150 125 130 74 123 125 130 74 77 160 133 138 75 126 129 134 75 78 170 140 146 77 130 133 138 76 80 180 144 151 79 134 – – – – 190 143 148 81 138 – – – – Pressão arterial medida em mmHg; PAS: pressão arterial sistólica. PAD: pressão arterial diastólica; p: percentil. Fonte: www.nhlbi.nih.gov/health/prof/heart/hbp/hbp_ped.pdf �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 11.indd 66 05/10/2015 06:46:22 Alvos no Controle Clínico e Metabólico de Crianças e Adolescentes com Diabetes Mellitus Tipo 1 67 Referências bibliográficas 1. Sperling MA. 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A maioria das mulheres apresenta normalização das glicemias nos primeiros dias após o parto. É necessário estimular o aleitamento materno;34 caso ocorra hiperglicemia durante esse período, a insulina é o tra- tamento indicado. Deve-se evitar a prescrição de dietas hipo- calóricas durante o período de amamentação. É recomendado reavaliar a tolerância à glicose a partir de 6 semanas após o parto com glicemia de jejum35 ou com um teste oral com 75 g de glicose,36 dependendo da gravi- dade do quadro metabólico apresentado na gravidez (B). Nas revisões ginecológicas anuais, é fundamental recomen- dar a manutenção do peso adequado, revisando as orienta- ções sobre dieta e atividade física, e incluir a medida da gli- cemia de jejum.22 Em torno de 15 a 50% das mulheres com DMG desenvolvem diabetes ou intolerância à glicose após a gestação.37 O aleitamento materno por períodos maiores que 3 me- ses está relacionado com a redução do risco de desenvolvi- mento de DM2 após a gestação.34,38 Por outro lado, o uso de contraceptivos compostos apenas de progestógenos está relacionado com o risco aumentado de desenvolvimento de DM2 após o parto.39 Mulheres com intolerância à glicose e histórico de DMG quando reduzem 7% do peso corporal, com prática de atividade física regular ou quando utilizam metformina, apresentam decréscimo de 53% da incidência de DM2.40,41 Quadro 4 Recomendações e conclusões. Recomendações e conclusões Grau de recomendação Na primeira consulta pré-natal, deve ser solicitada glicemia de jejum em todas as gestantes. Caso ≥ 126 mg/dl, confirmado em duas medidas, é feito diagnóstico de diabetes franco diagnosticado na gravidez, e essa gestante deve ser acompanhada como as com diabetes pré-gestacional B O diagnóstico de DMG deve ser investigado em todas as grávidas sem diabetes pré-gestacional pela realização, a partir da 24a semana de gestação, de um TOTG com 75 g de glicose anidra VO A A quantidade de calorias ingeridas deve basear-se no IMC. O valor calórico total recomendado deve ser composto por: 40 a 45% de carboidratos, 15 a 20% de proteínas e 30 a 40% de lipídios B Recomendações e conclusões Grau de recomendação A prática de atividade física promoverá sensação de bem-estar, menos ganho de peso, redução da adiposidade fetal, melhor controle glicêmico e menos problemas durante o parto. A atividade física é contraindicada em casos de hipertensão induzida pela gravidez, ruptura prematura de membranas, parto prematuro, sangramento uterino persistente após o segundo trimestre e restrição de crescimento intrauterino A A recomendação de medicamentos antidiabéticos orais glibenclamida e metformina no diabetes gestacional tem sido utilizada em alguns países. Estudos recentes têm mostrado a segurança da metformina durante a gravidez; no entanto, ainda existem dúvidas dos efeitos a longo prazo para a mãe e o filho. A glibenclamida está associada a piores desfechos perinatais quando comparada a metformina e insulina B O uso de análogos de insulina de ação rápida, como a insulina aspart e lispro, é seguro durante a gravidez, propiciando melhor controle dos níveis de glicemia pós-prandial e menor ocorrência de hipoglicemia. A insulina NPH humana é a primeira escolha entre as insulinas basais A O análogo de insulina de ação prolongada glargina tem se mostrado seguro para utilização no diabetes gestacional, mas os relatos são de um número pequeno de casos e não tornam possível a sua indicação generalizada C Em 2015, a agência reguladora norte-americana, Food and Drug Administration (FDA), e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) classificaram como categoria A o análogo de insulina detemir A O uso de metformina ou de glibenclamida deve ser indicado apenas nos casos em que não se alcançou controle adequado da glicemia com medidas não farmacológicas nos quais o uso de insulina não é viável. Glibenclamida pode estar relacionada com pior desfecho fetal B Deve-se realizar um TOTG com 75 g de glicose 6 semanas após o parto para avaliar o status glicêmico da paciente. Caso o teste esteja normal, é necessário realizar ao menos uma glicemia de jejum anualmente B Quadro 4 Recomendações e conclusões (continuação). (continua) (continua) �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 12.indd 71 05/10/2015 06:59:08 72 Diretrizes SBD | 2015-2016 Recomendações e conclusões Grau de recomendação Mulheres com histórico de DMG, com o objetivo de evitar DM2, devem ser orientadas a reduzir peso corporal, manter atividade física regular e evitar uso de contraceptivos compostos apenas de progestógenos. O uso de metformina pode ser indicado para aquelas que apresentam intolerância à glicose B (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatos de casos – estudos não controlados; (D) Opinião desprovida de avaliação crítica, com base em consenso, estudos fisiológicos ou modelos animais. Referências bibliográficas 1. World Health Organization. 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Quadro 4 Recomendações e conclusões (continuação). �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 12.indd 72 05/10/2015 06:59:09 Diabetes Mellitus Gestacional | Diagnóstico, Tratamento e Acompanhamento Pós-Gestação 73 30. Balsells M et al. Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta- analysis. BMJ. 2015; 350:h102. 31. Jiang YF et al. Comparative efficacy and safety of OADs in management of GDM: network meta-analysis of random- ized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(5): 2071-80. 32. Schwartz RA et al. Glyburide transport across the human pla- centa. Obstet Gynecol. 2015; 125(3):583-8. 33. Kovo M et al. Determination of metformin transfer across the human placenta using a dually perfused ex vivo placental cotyledon model. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008; 136(1):29-33. 34. Gunderson EP et al. 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Está contrain- dicada a prática de exercício físico durante a gravidez em caso de:19 • Doença hipertensiva induzida pela gravidez sem controle adequado • Ruptura prematura de membranas • Trabalho de parto prematuro • Sangramento uterino persistente após o segundo trimestre • Incompetência istmocervical • Restrição de crescimento intrauterino • Síndrome nefrótica • Retinopatia pré-proliferativa grave e proliferativa • Hipoglicemia sem aviso • Neuropatia periférica avançada e disautonomia. Pacientes que não tenham contraindicações para realizar exercícios devem fazê-los diariamente por pelo menos 30 min (B),19 de preferência após as refeições. Deve-se monitorar a glicemia capilar antes e após os exercícios e manter boa hi- dratação. É preciso orientar a prática de exercícios que não te- nham alto risco de quedas ou traumas abdominais e que não levem ao aumento da pressão arterial, contrações uterinas ou sofrimento fetal (B).19 Tratamento medicamentoso | Insulinoterapia, segurança dos medicamentos usados no controle do diabetes e suas complicações antes e durante a gravidez Atualmente, devido à segurança e à eficácia comprovadas do uso da insulina para o controle da glicemia, prevalece a orientação de descontinuação do uso de antidiabéticos orais, garantindo-se sua imediata substituição por insulina, de preferência antes da gravidez ou logo após seu diagnóstico (E). Até o momento, não existem estudos controlados que comprovem se é seguro o uso dos antidiabéticos orais em gestantes com DM2. A glibencla- mida atravessa minimamente a placenta20 e a metformina o faz em quantidades significativas.21 Portanto, é necessário ter cau- tela na indicação rotineira dessas medicações a mulheres com diabetes pré-gestacional. Para obter controle glicêmico adequado em mulheres com DM1 e DM2, deve-se utilizar esquemas intensivos de in- sulinização, com múltiplas doses subcutâneas de insulina de ação intermediária, rápida ou ultrarrápida, ou mediante infu- são subcutânea contínua. Em mulheres que usavam insulina antes da gravidez, costuma ser necessário reduzir a sua dose em 10 a 20%, durante o primeiro trimestre. Entre a 18a e a 24a semana de gestação, essa dose pode ser aumentada. No 3o tri- mestre, o aumento da produção de hormônios placentários com ação antagônica à da insulina resulta em uma necessi- dade ainda maior de elevação da dose de insulina, chegan- do ao dobro ou triplo da dose usada pré-gravidez. Pacientes com DM2 geralmente precisam de uma dose inicial diária de 0,7 unidade/kg de peso. As doses devem ser frequentemente ajustadas conforme os resultados do automonitoramento da glicemia capilar. Após o parto, as necessidades de insulina caem abrupta- mente e, muitas vezes, nos dias subsequentes, a dose deve ser ajustada para 30% da dose final na gestação ou para a dose pré-gravídica. Os análogos de insulina de ação ultrarrápida, como as insulinas asparte e lispro, são seguros durante a ges- tação e levam à melhora dos níveis de glicemia pós-prandial e à diminuição da ocorrência de hipoglicemias (B).22 A insulina humana neutral protamine Hagedorn (NPH) é a primeira es- colha como insulina basal (A). Recentemente, um estudo ran- domizado controlado comparativo não mostrou inferioridade do análogo de ação prolongada detemir em relação à insulina NPH em gestantes com DM1.23 Em 2015, a agência regula- dora norte-americana, Food and Drug Administration (FDA), e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) classi- ficaram como categoria A o análogo de insulina detemir. Os estudos até o momento publicados com o uso do análogo de insulina glargina na gravidez não são randomizados e contro- lados.24,25 Embora esses estudos tenham mostrado resultados promissores e sem complicações a curto prazo, a insulina glar- gina tem classificação C para uso na gestação. Não existem, até o momento, estudos conclusivos com uso dos análogos de insulina glulisina e degludeca durante a gestação. Quando dis- ponível, a bomba de infusão contínua de insulina pode ser uti- lizada. A maioria dos estudos não mostrou superioridade do uso da bomba em relação ao tratamento intensivo em termos de doses usadas de insulina, controle glicêmico e ocorrência de eventos maternos e fetais adversos.26 Isso leva à conclusão de que o fator mais importante para a obtenção de bons re- sultados em uma gravidez acompanhada de diabetes é o bom controle glicêmico. A indicação do uso de bomba de infusão contínua pode ser especificamente vantajosa nos casos de ges- tantes que experimentam episódios frequentes de hipoglice- mia ao longo do dia e da noite.27 É necessário suspender o uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA) devido à sua associação a embriopatias e fetopatias, antes da gravidez ou tão logo esta seja confirmada, e substituí-los por agentes anti-hipertensivos seguros durante a gestação (A).28,29 Os anti-hipertensivos a serem utilizados são a metildopa, os bloqueadores de canais de cálcio não di-hi- dropiridínicos de duração prolongada e os betabloqueadores com atividade beta-agonista parcial, como carvedilol, labetalol e pindolol. O uso de atenolol tem sido associado à restrição de crescimento fetal e, portanto, deve ser evitado (C).30,31 Em- bora ainda não estejam totalmente estabelecidos os riscos do uso de estatinas, recomenda-se suspender sua administração antes ou tão logo a gravidez seja confirmada, em razão de seus potenciais efeitos teratogênicos (B).32,33 Como não está claro se o uso dos fibratos na gravidez é seguro, sua indicação deve ocorrer apenas nos casos mais gra- ves de hipertrigliceridemia (quando há risco de evolução para pancreatite aguda) e que não respondam à dietoterapia (C).34 �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 13.indd 76 05/10/2015 06:59:59 Disglicemias na Gestação | Recomendações para Preparo e Acompanhamento da Mulher com Diabetes durante a Gravidez 77 Emergências e complicações do diabetes durante a gravidez Deve-se alertar as pacientes em insulinoterapia sobre os ris- cos de hipoglicemia, em especial durante a noite e a madru- gada, e estabelecer medidas de prevenção. Além disso, é pre- ciso orientar seus parceiros e familiares sobre esses riscos e como prestar os primeiros socorros (B). A gestação promove um estado fisiológico de catabolismo acelerado, com aumento do risco de desenvolver cetonúria e cetonemia, mesmo com níveis glicêmicos normais ou pouco elevados.35 Deve-se des- cartar a presença de cetoacidose diabética caso a paciente com DM1 apresente intercorrências infecciosas, desidratação e au- mento da glicemia (D).7 O controle das funções renal e terapêutica das complica- ções retinianas deve ser feito antes, durante e após a gravidez nas pacientes com diabetes preexistente, visto que algumas complicações – tais como retinopatia, nefropatia clínica e in- suficiência renal – podem se agravar com a gestação. O risco de piora da retinopatia proliferativa é extremamente elevado nas mulheres que não fizeram tratamento prévio com laser. A cardiopatia isquêmica, quando não tratada, está associada a altos índices de mortalidade. A presença de nefropatia diabéti- ca aumenta de maneira significativa os riscos de complicações perinatais, tais como pré-eclâmpsia, restrição do crescimento intrauterino e prematuridade (B).7,36 Cuidados na assistência pré-natal Deve-se oferecer às pacientes diabéticas grávidas um progra- ma de educação em diabetes fornecido por equipe multiprofis- sional. As consultas devem ser direcionadas para o cuidado do diabetes, além de toda a rotina pré-natal básica (A).37 A avaliação do controle glicêmico deve ser feita a cada 1 ou 2 semanas pelo médico assistente ou por um membro da equipe multiprofissional. Nas pacientes com diabetes pré-ges- tacional, entre a 24a e a 28a semana de gravidez, é prioritário realizar uma ecocardiografia fetal para a avaliação das quatro câmaras cardíacas, objetivando a visualização de disfunção anatômica ou funcional do coração fetal (A).38 Os objetivos da avaliação fetal são verificar a vitalidade no primeiro tri- mestre, a integridade estrutural no segundo trimestre e mo- nitorar o crescimento e o bem-estar fetal no terceiro trimestre (Quadro 2). Nas pacientes com controle glicêmico inadequado e nas hipertensas, os testes para avaliar o bem-estar fetal devem ser antecipados e realizados em intervalos menores de tem- po, uma vez que o risco de morte fetal é proporcional ao grau de hiperglicemia materna e, mais frequente, em gestantes com complicações vasculares (B). Parto Trabalho de parto pré-termo Não é contraindicado o uso de corticosteroides para ma- turação pulmonar fetal, assim como de tocolíticos, mas é necessário administrá-los de modo concomitante com mo- nitoramento intensivo da glicemia e ajustes da dose da in- sulina (D).7 Momento e tipo de parto O diabetes não é uma indicação absoluta de cesariana. Nas gestantes bem controladas, a indicação da via de parto é obs- tétrica. O uso de anestesia de bloqueio é permitido para alívio das dores do trabalho de parto. É necessário controlar os ní- veis de glicemia capilar a cada hora durante todo o trabalho de parto e em todo o período pós-anestésico. O parto eletivo pode ser realizado, por indução do trabalho de parto ou cesa- riana, se houver indicação materna ou fetal (D).7 Controle glicêmico durante o parto Deve-se controlar a glicemia capilar de hora em hora durante o parto para manter os níveis entre 70 e 140 mg/dl. Caso a glicemia não seja mantida nesses níveis, é preciso fazer uso in- travenoso de glicose e/ou insulina em forma de infusão contí- nua intravenosa (D).7 Usuárias de bomba de infusão contínua de insulina devem ter ajustada a programação da infusão do medicamento, dependendo do tipo de parto realizado. Cuidados iniciais com o recém-nascido As pacientes devem ser aconselhadas a dar à luz em hospitais onde existam unidades de cuidados intensivos com atendi- mento 24 h. É preciso manter o recém-nascido com a mãe, a não ser que surja uma complicação clínica que necessite de internação em unidade de terapia intensiva (A).7 O recém-nascido deve ser amamentado o mais rápido possível após o parto (dentro de 30 min) e depois a cada 2 ou 3 h, até que a amamentação mantenha as concentrações de glicose sanguínea entre as mamadas em pelo menos 40 mg/dl. É preciso medir a concentração de glicose sanguínea a cada 2 a 4 h após o nasci- mento. Medidas adicionais, tais como alimentação por sonda ou injeção de glicose intravenosa, devem ser adotadas somente em caso de concentrações de glicose sanguínea < 40 mg/dl em duas Quadro 2 Avaliação fetal na gravidez complicada por diabetes. 1o trimestre US para avaliar idade gestacional/ translucência nucal para avaliar possibilidade de malformações fetais 2o trimestre US morfológica para avaliar malformações – 20a a 24a semana Doppler das artérias uterinas e artérias umbilicais – 26a semana Ecocardiograma fetal – 24a a 28a semana (em casos de diabetes preexistente) US mensal a partir da 24a semana para avaliar o crescimento fetal e polidrâmnio 3o trimestre US mensal até o parto. Em caso de suspeita de restrição de crescimento ou feto grande para idade gestacional, realizar avaliação a cada 15 dias CTG basal a partir de 34 semanas (semanal) Doppler de artérias umbilicais se houver hipertensão arterial sistêmica, toxemia ou vasculopatia Contagem de movimentos fetais: orientar a partir de 28 semanas US: ultrassonografia; CTG basal: cardiotocografia basal. �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 13.indd 77 05/10/2015 06:59:59 78 Diretrizes SBD | 2015-2016 medidas consecutivas ou na presença de sinais clínicos sugestivos de hipoglicemia ou, ainda, se o recém-nascido não conseguir se alimentar de modo eficaz por via oral. Além disso, é necessário testar os níveis de glicose sanguínea em recém-nascido que apre- sente sinais clínicos de hipoglicemia (como hipotonia muscular, nível de consciência rebaixado e apneia) e iniciar tratamento com glicose intravenosa o mais precocemente possível (A).7 É preciso fazer ecocardiograma no recém-nascido com sinais sugestivos de doença cardíaca congênita ou cardiomiopatia. Exames confirmatórios devem ser realizados nos casos de presença de sinais clínicos sugestivos de policitemia, hiperbi- lirrubinemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia. É importan- te ter critérios bem-definidos para admissão em uma unidade de terapia intensiva neonatal, tais como hipoglicemia, sinais clínicos anormais que sugiram imaturidade pulmonar, des- compensação cardíaca ou encefalopatia neonatal. Cuidado pós-natal com o diabetes Deve-se reduzir a dose de insulina imediatamente após o parto em mulheres que a utilizavam no período pré-gestacional. Além disso, é preciso monitorar os níveis de glicemia de maneira ri- gorosa (para estabelecer a dose apropriada) e informar às pa- cientes acerca do risco aumentado de hipoglicemia no período pós-natal, especialmente se estiverem amamentando (D). As pacientes com diabetes pré-gestacional devem ser en- caminhadas para seus locais originais de tratamento, sendo necessário lembrá-las da importância da contracepção e dos cuidados pré-concepcionais que devem ter, caso estejam pla- nejando engravidar no futuro. Aleitamento O aleitamento ao seio deve ser incentivado, pois a amamenta- ção exclusiva é a nutrição ideal para o bebê e promove prote- ção contra infecções em crianças (A).39 O aleitamento materno exclusivo durante mais de 6 meses se associou à redução do risco de desenvolvimento de doença celíaca e autoimunidade pancreática em filhos de mulheres com diabetes tipo 1 e me- nor incidência de obesidade desses conceptos (B).39-41 É possível considerar o retorno ou a continuação do uso de agentes antidiabéticos orais, como metformina e glibenclami- da, imediatamente após o parto em pacientes com DM2 pree- xistente que estiverem amamentando. Apenas 0,4% da dose de metformina ingerida pela mãe é detectada no leite materno, e a presença da medicação no leite independe do horário da tomada. Estudos com pequena casuística (no máximo, nove crianças) não detectaram a substância nos lactentes.42,43 A gli- benclamida e a glipizida não foram detectadas no leite mater- no e não foi verificada hipoglicemia nos bebês, embora seja muito reduzido o número de casos estudados (Quadro 3).44 A quantidade média total de carboidrato secretado no leite materno é de 160 mg/dia.45 Portanto, mulheres que utilizam insulina devem ingerir 15 g de carboidrato, preferencialmente junto com proteína, antes ou durante o aleitamento, a fim de evitar hipoglicemia (D). Durante o aleitamento noturno, deve ser feito o automonitoramento da glicemia, com o objetivo de evitar hipoglicemia (D). O consumo de álcool pela lactante deve ser evitado (D). Tratamento de comorbidades após o parto Terapia anti-hiperlipemiante As estatinas e os fibratos não devem ser usados durante a ama- mentação, pois são excretados pelo leite materno e podem apresentar potenciais efeitos adversos para o bebê (recomen- dação dos fabricantes). Quando os níveis de triglicerídios es- tão acima de 1.000 mg/dl, mesmo com uma dieta adequada, e na presença de alto risco de pancreatite, deverão ser conside- rados a niacina, o óleo de peixe (sem adição de mercúrio) ou até mesmo a interrupção da amamentação (D). Quadro 3 Uso de medicações antidiabéticas em mulheres com diabetes durante a amamentação. Substância Presença no leite materno Permissão para uso durante a lactação Referência Glibenclamida Não Sim 44 Glicazida Desconhecida Não Não publicada Glipizida Não Sim 44 Glimepirida Desconhecida Não Não publicada Metformina Menos que 1% Sim 42 e 43 Acarbose Menos que 2% Não FDA* Pioglitazona Estudos em animais mostram pequena quantidade Não FDA* Sita, vilda, saxa e linagliptina Sitagliptina é secretada pelo leite de ratas lactantes em uma razão leite: plasma de 4:1; não se sabe se a sitagliptina é excretada pelo leite humano. Vildagliptina não tem dados publicados Não FDA* Exenatida e liraglutida Não há estudos em humanos Estudos em camundongos revelaram 2,5% da dose de exenatida no leite; 50% da dose de liraglutida do plasma são secretados pelo leite de ratas Não FDA* *Fonte: http://www.fda.gov �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 13.indd 78 05/10/2015 06:59:59 Disglicemias na Gestação | Recomendações para Preparo e Acompanhamento da Mulher com Diabetes durante a Gravidez 81 5. 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Defi ne-se estresse oxidativo como o estado de desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e as defesas antioxidantes, apresentando como consequências danos a proteínas, carboidratos, lipídios e ao DNA celular. Apresenta-se aumentado no diabetes, desde as fases iniciais, piorando com a evolução da doença. EROs são moléculas quimicamente instá- veis e altamente reativas, produzidas constantemente nos orga- nismos aeróbios.1 Funcionam como mensageiros secundários na regulação da expressão de genes sensíveis ao sinal redox (p. ex., gene do fator nuclear kappa-beta [NFκB]) e na síntese de molé- culas fi siologicamente ativas (p. ex., mediadores infl amatórios). O aumento da glicose intracelular é determinante do dano tecidual causado pelo diabetes, e a participação do estresse oxidativo nesse processo é de grande importância. Acredita-se que possa participar como fator desencadeante ou perpetua- dor do dano celular. A auto-oxidação da glicose também é capaz de produzir ra- dicais livres. Postula-se que o ânion superóxido (O) mitocon- drial atue como um fator iniciador de uma cascata de eventos que resulta em maior produção de EROs e espécies reativas de nitrogênio (ERNs), mediante a ativação do NFκB com produ- ção de citocinas infl amatórias, a ativação da proteinoquinase C (PKC) e da fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídio [NADPH] oxidase. A ativação da PKC regula uma série de funções vasculares, tais como permeabilidade vascular, con- tratilidade, proliferação celular, síntese de matriz extracelular e transdução de sinais para produção de citocinas. Paralela- mente, os principais mediadores das complicações crônicas do diabetes (p. ex., hiperglicemia, estresse oxidativo e fatores infl amatórios) podem levar à desregulação de mecanismos epigenéticos, afetando a estrutura da cromatina e a expressão gênica. A persistência dessas alterações epigenéticas poderia ser responsável pelo mecanismo de memória metabólica. O ânion superóxido é capaz de inativar o óxido nítrico (NO) derivado do endotélio. Como consequência, desenvol- ve-se a disfunção endotelial, considerada a alteração mais pre- cocemente detectável nas doenças vasculares. Adicionalmen- te, no endotélio de pacientes diabéticos, a óxido nítrico sintase (NOS) pode desviar a produção de NO para produzir O em condições de defi ciência de arginina ou tetraidropterina.1,2 Quando ambos são produzidos, ocorre formação de peroxini- trito (NOO–), causador de dano a estruturas celulares.3 Sabe-se que o endotélio é um tecido dinâmico que apre- senta ações críticas para a homeostase sistêmica.4 Dentre as suas principais funções, é possível citar: manutenção da fl ui- dez sanguínea, controle do tônus vascular por meio da secre- ção de substâncias vasoativas, regulação da proliferação das células musculares lisas vasculares (VSMC), participação na reação infl amatória local e hemostasia sanguínea. As EROs são neutralizadas por um sistema antioxidante que inclui enzimas (superóxido dismutase, glutationa peroxi- dase, catalase) e sistemas não enzimáticos (glutation, vitami- nas A, C e E). Quantitativamente, albumina e ácido úrico são os principais antioxidantes. Atualmente, vários fatores plasmáticos ou urinários são considerados marcadores de disfunção endotelial, podendo ser utilizados na prática diária como preditores de doença cardiovascular. São citados na literatura: o fator de von Wil- lebrand, o inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1), a albuminúria, a endotelina 1, a proteína C reativa (PCR), a homocisteína e vários outros associados a coagulação, fi brinó- lise, infl amação e regulação do tônus vascular.4,5 No entanto, estudos prospectivos são necessários para estabelecer a vanta- gem de utilizarmos também esses fatores na estratifi cação do risco cardiovascular em conjunto com os fatores clássicos já estabelecidos.6-8 Marcadores do estresse oxidativo no diabetes Um marcador de estresse oxidativo ideal deve ser capaz de for- necer indicação precoce da doença e/ou de sua progressão. Suas características devem ser: um produto estável, não suscetível �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 14.indd 82 05/10/2015 06:47:33 Avaliação da Função Endotelial e Marcadores Laboratoriais de Estresse Oxidativo no Diabetes 83 à indução por artefatos, oxidação ou perda durante o proces- samento, a análise e o armazenamento; acessível por meio do tecido-alvo ou de um material biológico derivado deste tecido; detectado em concentrações suficientes; específico da ERO a ser avaliada e não sofrer interferência de fatores confundido- res derivados da dieta; avaliado de maneira invasiva; especí- fico, sensível e reprodutível; de fácil detecção em estudos po- pulacionais; e apresentar pouca variabilidade intraindividual.9 Sabe-se que há evidência clínica e experimental do aumento do estresse oxidativo em ambos os tipos de diabetes, inclusi- ve em suas fases precoces; há, no entanto, controvérsias sobre qual marcador de estresse oxidativo seria mais confiável e apli- cável na prática clínica.10 Nitrotirosina A exposição a EROs em altas concentrações e/ou por tempo prolongado, principalmente ao peroxinitrito, leva à nitração de resíduos de tirosina (causando modificações oxidativas de proteínas e resultando em mudanças estruturais e funcionais) ou, frequentemente, à inibição de função enzimática ou maior degradação proteolítica.11 Em estudo experimental, foi de- monstrado que enzimas como Mn-superóxido dismutase ou sarcoplasmic reticulum calcium ATPase type 2 (SERCA2), im- portantes no controle do tônus vascular, são nitradas em um ou mais locais de tirosina em estados patológicos, tais como ate- rosclerose, diabetes, hipertensão arterial sistêmica (HAS) in- duzida por angiotensina-2, assim como no envelhecimento.12 A nitrotirosina, um produto da lesão dos peroxinitritos sobre as proteínas, já foi identificada em placas ateroscleróti- cas e é um marcador de estresse oxidativo. Níveis plasmáticos aumentados foram descritos no diabetes e no estado de hiper- glicemia pós-prandial aguda.13 Isoprostanos e outros marcadores da peroxidação lipídica Os isoprostanos constituem uma série de compostos seme- lhantes às prostaglandinas formados in vivo por um meca- nismo não enzimático envolvendo peroxidação do ácido ara- quidônico por EROs, independente da ciclo-oxigenase.14 São produzidos fisiologicamente e podem ser mediadores na regu- lação do tônus vascular. A primeira classe de isoprostanos descoberta foi a F2-iso- prostano, assim denominada por conter um anel prostano análogo à prostaglandina F2 alfa (PGF2-alfa).15 A dosagem urinária de 8-epi-PGF2, um dos produtos do ácido araquidônico mais estáveis formado por oxidação não enzimática, foi associada a estresse oxidativo.16 Outros produtos derivados da peroxidação enzimática do ácido araquidônico incluem tromboxana B2 e seu metabólito 11-deidrotromboxano B2. O malonildialdeído (MDA), os conjugados dienos e os hi- droperóxidos lipídicos também são considerados marcadores de peroxidação lipídica. O MDA é um cetoaldeído produzi- do pela decomposição peroxidativa de lipídios insaturados que apresenta níveis plasmáticos aumentados no diabetes, e foi demonstrado em placas ateroscleróticas de pacientes diabéticos.17-19 Capacidade antioxidante total do plasma A medida plasmática direta de EROs é difícil, devido à alta reatividade dessas moléculas. Alguns estudos têm focado a medida da capacidade total antioxidante do plasma (total an- tioxidant buffering capacity of plasma), que reflete a resposta do sistema antioxidante à presença de EROs. A atividade de enzimas antioxidantes como superóxido dismutase e glutationa peroxidase foi menor em pacientes com diabetes em comparação com controles, mas não foi as- sociada à presença de retinopatia.20 Outros possíveis marcadores de estresse oxidativo Outro possível marcador sérico de estresse oxidativo encon- trado em níveis elevados no diabetes tipo 2 é a glutathionyl hemoglobin, resultado da incubação da hemoglobina e do glu- tation reduzido com peróxido de hidrogênio.9 Outra candidata a marcador de estresse oxidativo foi a cha- mada “idade oxidativa”, avaliada por Phillips et al. e que de- monstrou estar aumentada nos diabetes tipos 1 e 2. Tal índice foi calculado pela correção da área sob a curva da concentra- ção respiratória de compostos orgânicos voláteis avaliados por cromatografia gasosa, pela idade cronológica.21 Outros compostos orgânicos avaliados in vitro como pos- síveis indicadores de estresse oxidativo são as substâncias rea- tivas do ácido tiobar bitúrico (TBARS).22 A atividade da enzima paraoxonase do colesterol da lipo- proteína de alta densidade (HDL-c) foi menor em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) em comparação com controles, o que poderia predispor a maior oxidação do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c).23 Marcadores de lesão oxidativa ao DNA Níveis séricos maiores de 8-hidroxideoxiguanosina (8-OHdG) foram demonstrados em pacientes com diabetes tipo 2 em comparação aos controles e relacionados com a presença de retinopatia.24 Métodos de avaliação da função endotelial em diabéticos A disfunção endotelial aparece como um denominador co- mum na fisiopatologia das complicações crônicas no diabe- tes. Além disso, ainda é necessária uma definição precisa pelo fato de a célula endotelial apresentar múltiplas funções.25 A integridade na produção de NO, que evidencia a vasodilatação dependente do endotélio, pode ser avaliada, sobretudo, por es- tímulos fisiológicos, tais como hiperemia reativa pós-oclusiva e hiperemia térmica e, ainda, por estímulos farmacológicos, como a resposta vasodilatora após a administração transcu- tânea de acetilcolina. Por sua vez, a vasodilatação produzida pela administração de nitroprussiato de sódio (NPS) ou deri- vados (doador de NO) reflete a integridade estrutural do vaso; ou seja, a resposta independente do endotélio.26 O método padrão-ouro para a avaliação do fluxo sanguí- neo in vivo é a mensuração por cateter intravascular do fluxo coronariano por angiografia e por Doppler, ambos invasivos e �Diretrizes SBD 2015-2016 - CAP 14.indd 83 05/10/2015 06:47:34