Baixe farmacologia parte 2 e outras Notas de estudo em PDF para Farmácia, somente na Docsity! 20 Relação Dose-EFfeito Minoru Sakate Para qualquer substância farmacologicamente ativa, na faixa de sen- sibilidade da estrutura afetada pela droga, a intensidade do efeito é dire- tamente proporcional à sua concentração no local de ação. Entende-se como local de ação as estruturas a serem afetadas pela droga, conhecidas também como biofases. A DOSE NA CLÍNICA O estudo da dose se chama posologia. A dose de um medicamento, em terapêutica clínica, deve ser suficiente e nunca excessiva. De acor- do com Shirkey, a regra principal da posologia é que ela deve ser sufi- ciente para produzir o efeito terapêutico desejado e ótimo, com a menor quantidade possível de medicamento e, se possível, sem se observarem reações adversas e efeitos colaterais. Qual seria, por exemplo, a dose correta de aspirina? Seria a menor quantidade possível capaz de pro- duzir o efeito desejado (analgesia ou antipirese), sem ou com mínimos efeitos colaterais. NÚMERO DE INDIVÍDUOS Em clínica, usam-se doses médias, isto é, doses interpretadas de acordo com a curva de Gauss, como se vê na Fig. 20.1. Mesmo os pacientes aparentemente idênticos em todos os aspectos não respondem de modo uniforme à mesma dose do medicamento. A curva de Gauss fornece dados e princípios que podem ser aplicados a todos os pacientes. A dose média é a dose com que se inicia o trata- mento e pode ser mantida ou modificada de acordo com a resposta do paciente. A dose aplicada visa à concentração do medicamento na biofase (uso sistêmico ou tópico) onde ele vai agir, constituindo um meio estimulante ou depressor das células atingidas. A concentração ótima representa a dose adequada. Quando surgem reações adversas, a dose deve ser alterada ou se suspende a medicação. Em certos casos, como na prática anestesioló- gica, as respostas terapêuticas e reações adversas podem ser observadas no momento da administração das drogas. Em outras eventualidades, como, por exemplo, no uso de antibióticos, a dose correta dependerá de inúmeras determinações: concentração plasmática, prova bacteriológica INDIVÍDUOS RESISTENTES POUCO EFEITO MAIORIA DOS INDI DUOS: EFEITO MÉDIO inDIviguOS INTENSO EFEITO MÉDIO DA DOSE AUMENTO CRESCENTE DO GRAU DE RESPOS- TA À MESMA DOSE Fig. 20.1 Distribuição normal dos efeitos dos medicamentos. “PBoup Ep PáueINSAS ap WoSIeu e voIpur votugo uo oonnadeios corpus O (Sad) BUBIPOU VANSJO 2SOP 2 9 (ICI) BUEIPOI [eI9] 950p E auo OpSeja! é ESIpur OLIONIOQP| 2 SIVLUIUD WO CONNPÁBIO) SO!pU! O “OMNPdPIO) Do!pu! ap 09310 7/07 BIA asoa Tenquegouag » epruIRUmoOI] vumporena » q eupiojuy + vUIpuOIvjoo + eupIurIgo, « eupImodansg « rurruRuro + vuprumeiuos . ruxosId « :seonpuused sagSenuoouoo sens sep ogóvuruaop P UIOD MP [oAIssOd 98 *epejonuos rIojosod ens 12) WAP “SPOIXO] 97 -U9tUperouojod molas 10d “o “sepeuorop|os mãos v se3o7p sep vpenbape OBS 1x BHSABY OBU “Jeuol PIOUPINSU! 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A escolha dos limites de doses e o teste preliminar são fases pre- paratórias para o teste definitivo. Na primeira, serão escolhidas duas doses: uma que mata todos os animais e outra que não mata nenhum. Na segunda, serão escolhidas doses intermediárias. No teste definitivo serão escolhidas doses ao redor das que mataram 50% dos animais do teste preliminar. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. ARIÉNS, E]. — Molecular Pharmacology; the Mode of Action of Biolo- gically Active Compounds, New York, Academic Press, 1964. 2. BARLOW,R.B. & ING, H.R. — Introduction to Chemical Pharmacology, 2nd ed. London, Methuen, 1964. 3. BARNES, C.D. & ELTHERINGTON, L.G. — Drug Dosage in Laboratory Animals. Berkeley, University of California Press, 1964. 4. BURN, JH. — Biological Standardization. London, Oxford University Press, 1950. 5. BUTLER AM. & RICHIE, R.H. — Simplification and improvement in estimating drug dosage and fluid and dietary allowances for patients of varying sizes. New. Engl. J. 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O que há realmente é um delicado entrosamento das várias partes do sistema nervoso geral, total, com graduações fisiológicas que, às vezes, nos parecem independentes da matriz central. DEFINIÇÃO E DIVISÃO DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO (SNA) O SNA é a subdivisão do sistema nervoso que regula os processos corpóreos que não estão sob a dependência direta do controle volun- o. O sistema nervoso autônomo (SNA), do ponto de vista funcional, controla muitas funções do corpo. Em associação com o sistema endó- crino, o SNA constitui a porção neural do sistema responsável pela ho- meostasia. O SNA e o sistema endócrino controlam continuamente os ajustes da química sangiínea, da respiração, da circulação, da digestão das respostas do sistema imune que protegem a integridade do meio no e promovem a coordenação dos músculos esqueléticos e mani- stações do comportamento e das emoções. Pelo exposto, observamos que a natureza autonômica do SNA é ema característica essencial do controle autônomo das funções cita- Raramente temos consciência dos ajustes reflexos contínuos que =antêm a dinâmica cardiovascular e regulatória, a homeostasia fluida = eletrolítica, o equilíbrio energético, as operações do sistema imune e muitas outras funções. Além disso, a atividade do sistema nervoso autônomo também está Egada e coordenada com a atividade do sistema nervoso somático. O SNA inerva a musculatura lisa de muitos órgãos, diferentemente do sistema motor somático, que inerva os músculos estriados. O SNA inerva as vísceras, como o coração e pulmões, no tórax, e os gastrointestinal, genital e urinário, no abdome. Também atinge os vasos sangiiíneos, glândulas e outros tecidos-alvo nos músculos do tronco, dos membros é pele. Embora as vias neurais não-autonômicas e endócrinas associem o SNA aos sistemas sensorial e motor esquelético, interferindo no SIMPÁTICO (Toracolombar) PARASSIMPÁTICO (Craniossacral) 1 2 3 *- Gânglio cervical 4 inferior s s “18 gânglio torácico 7 estelar) 8 9 10 a, Gânglio celíaco n=-33 Fig. 30.1 Origens do simpático e parassimpático. “oonpdunssesvd muorsts op erojorsto! ogómio 'sosouo sesszouyso Sp ogdmisuco e O sieyusb sogõio sopexejs ouoBia e ssjoujso “osnnep op opdenuoo +—— — = vguo Sassiousa sop ovou «Exejos “saçõeioos sep o, usune 'snuçi op oneune pepmowepoweune ousou euisgous o euisoxo saçõe;30s sep ooune oxny 00 opômunp — sojaisuysa 809 ouuoas seres “opóoioos ep opá e muniso “epepimou ep oi vowne sup opoweuns —— obmuçiso senoupa sena emoson serena sotanp ugIb 09 ogdersessodu “es1 emeinosnu ep opóesoo + onpuga eupuos 9 opbuisuoo ejuauan enoid “oupiesas opoued dp opbnpa: epopeia + opômos vpupied wnpupo eusepunge sony opóeisos “opdeienposen — impxeuqns ernpugio fenbuigns ejrpugió oebeegposen 'opsa:08s teunce enoueio eu e opte gos) sui vo serrana oposnu opbepouose “optenvoo seua onosnu svisodsas ovinsimisia -sienxOs SOBB1O 9 Ojos “LBIXOQ “OI Op Jouojur ou no ojad sopemIs sreujuna sorBuv3 sou asdeuis wozey onb soda [9d SOMU SO WBULIO| SIBIDES SOJUSLUBOS SOU 19310 UO9 SEIQU SY -sopeatorIdns sopR1o sou weutuLo) o sowBugã sossap uooseu “ouonbod on ouowiduoo op “saruor[3uv3-sod segu sy “QWOPQL OP 9 X219) OP SBIO9SIA 9 OBÍBIOO OP JOHajU ou sopezipedo] sorBuyã meSuvope seBea samuorZur3-pad sig sy “empow eu sope -MS sIBBEA SO9jonU LO PULBLO OS OBPA ONIOU Q “oonpdunssered osoa =J9U PIIONSIS OP [BIURIO OBSIAIP vp ojusuodiioo auesodur 9 08r4 O “epnoued ejnpup]ê » weMou! sorruonSur3-sod seiqty seng “09 oIjBupB ou asdeuls mozey 09BULIvOSSO| Op Soapnu sop selqr.] “9SuLIvj 9 Oe ed *zuvU Op Oontu op sr1oj01098 sejnpurjê seu o [eURor] ejnpuv|ê vu teusuto) soreuoyBurs-sod sexquy sy “ounvjedouoy -so O1jBugã ou osdeuIs todo |oqpiso [eIoLJ OM I9U Op Sotuganau sonng “Sexeyngtp -UBLUQNS 9 StENSUrIqns sarpAIes sejnpur|S se “qquourvanoadsos “wea tour 2 ourdum op vpioo v ueuLIos “rnqrpuriiqns o penurqns sorSupê sou asdeuis wo wenus onb [eotj ONU op SojuatuonoId seiqy sy “SU BP ODNPOUISO OjNOSnUL O 9 IeIto Opnosntr o uma tout onb Sea v GÊNIO PP OIBUBZ O “PIQUO EU OpezI|e00] ONSUY3 Ou sosdeuts UIDI9[OQLISA JOJOLO[NIO OAIOU OP O9JoNU Op SojuaruaAoid segu sy “SEPRAJOUT SEIDOSIA SEP JoujuI OU SOWBUE to SOpemis sareuordur3-sod soruganau u1oo sasdeu -IS UI9DOJAQrISA 9 SIPIUPIO SOAISU SOP IRÁ WIPLLIOS [PIQIIO ODUON Op sajuatuaAoid jelurio ooppduissesvd op sorruorSur3-pid sexgy sy UOjUP PP [8193 puIonbSa 7º0€ “BM OO VAnISSvisva sianiu so sopoi us VNNOOL3OV = HOSSINSNVELOBNIN seo onfupá sojouionso onssu 4 sonoNvo — soxand wao18o “peidos ejnpou vp sojuowãas ouenb o 01120109 “opunãas ou sopems steuomnou sarepnpoo sodioo sou as-putBuo “Jess aued PN “(x 0Bra 2 (XT) 0oButmejossoB “(ITA) [eroey “(ID JONOUO|nd0 :stetuio SONOU ONBND AP [e1q2129 OOUON OP SODj -nU SOU SOpeZzI|e90 SIBUOMOU SOIP]N[S9 SOdIOD SOU “[etuvio ajred eu “U9B IO PIS LD) [PIDPSSOTUPIO NO ODNPAUIISSPIEA OSOMOU PUIONSIS O TeDESSOjUvAD OBSIAIp NO oogydunsse sed op ovômnsuo) “OQLIQIUO OSOAJOU PUIONSIS OpeUTerpo O :owougine OSOAIOU BUIDNSIS OP OESIAIP BII9919) VUM WION|UI SoJOjne sundy “(vonpdwssexed opstAIp) oomoqrue no OOBIQUITOO PUINNSIS 9 (BINPÁUIIS OBSTAIP) OOHOQLICO NO OD!BIQUAIpe puIo) SIS ;SOWIUQUIS SOjuMÃoS SO US)SIXO BpUIP “[euOTUNJ EISTA Op quod oq “[PIOESSOTUPIO NO VON PAUSSEIPA 9 JUQUIO[09210) NO POPÁULIS SOOSIAIP SE OBS "NUIUIIBO OISIj 9 POIUIQIUE SIDAMBUNSIP *SOOSIAIP SENp Inssod “Sojuolojo SBOILUIQUOINE SLIQIY 9 SAIPjNISPA SOXad “sIpIZDSIA SOXO|d “SteIqaIdA -91d soxa|d “sou snos 2 soxo|d “straganoarird soreuon|durê serapro SEnp 9p SPpeuLIOS OBS SPOLIG]LIAd SajIrd sy "sonudo sossop saoxouoo =IJUY OpU9ABy “eInpau 2 oqIna *ojaquioo “oIgaiço ou as-wezIfeoo| stenuD0 se :sBoL9JtI 9 sIBIUSO SOued op os-dodwos YNS O “oorBojosru =1ej 9 Jeuorouny “ootBojouquia “oot39joj1ou sojoadse snas sojad BPEZLIOJILIVO UIQ [LISB OSOAISU PIISJSIS OP RIUNSIP OBSIAIP EUM IMNSUOS OLOUQINE OSOAIOU BUI9ISIS O *pOSSAd Pp Ojuawrjroduos VIDOTOIVWAVA 0ET INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 233 A fim de compreendermos os efeitos das drogas autonômicas em determinado órgão, temos de saber de que modo cada divisão do siste- ma nervoso autônomo atua nesse órgão e também verificar se o órgão é inervado somente pelo simpático ou somente pelo parassimpático, e, se for por ambas essas divisões do SNA, qual das duas predomina no o em questão. Tem grande importância o papel das duas divisões do SNA na mo- dulação da atividade intrínseca dos diversos tecidos. As características anatômicas e funcionais do simpático e para: simpático demonstram as grandes diferenças entre essas duas divisões do SNA. Walter Cannon, grande fisiologista norte-americano, descobriu que tema simpático era capaz de provocar uma resposta generaliza- e maciça que capacitava o organismo, quando estressado pela dor, ixia ou fortes emoções, a reagir com resposta adequada, chamada “reação de luta ou fuga”. Nessa reação de defesa, o sistema simpático S-sencadeia, de imediato, as seguintes respostas: taquicardia, elevação &= pressão sangiínea, dilatação dos vasos sangiiíneos dos músculos. mento dos fluxos de energia e de oxigênio. Ao mesmo tempo, os os sangiiíneos do trato gastrointestinal e da pele se contraem, re- ndo o fluxo através desses órgãos e levando mais sangue para os =úsculos esqueléticos. As pupilas se dilatam, melhorando a visão. A estão no trato gastrointestinal é diminuída. A liberação de glicose =eoveniente do fígado é facilitada. Surge aumento da sudorese, que Sesempenha várias funções, tais como redução de atrito entre mem- Eros e tronco e promovendo dissipação de calor, o que permite melhor lho muscular. Outros ajustes de músculos lisos e miocárdico ocorrem automati- semente a fim de aumentar a reação de “fugir ou lutar”, e quase todos =3es são provocados pela subdivisão simpática do sistema nervoso au- mico. Por outro lado, a divisão parassimpática é adaptada primariamente à ção, conservação e restauração das reservas orgânicas. Certos autores, além das subdivisões do simpático e parassimpático do SNA, acrescentam o sistema entérico. O sistema nervoso entérico é muito extenso, altamente organizado za-se nas paredes do trato gastrointestinal. > sistema nervoso entérico é formado pelo plexo mioentérico ou sie de Auerbach e plexo mucoso ou plexo de Meissner. Essas redes neuronais recebem fibras pré-ganglionares do sistema impático e fibras pós-ganglionares do sistema simpático. Também estímulos sensitivos provenientes da parede intestinal. provenientes dos corpos celulares desses plexos se dirigem mess = musculatura lisa do intestino com a função de controlar a mobili- as fibras motoras se dirigem para células secretórias. s sensitivas transmitem informações da mucosa e de recepto- ramento para neurônios motores nos plexos e para neurônios lionares nos gânglios simpáticos. ras parassimpáticas e simpáticas que fazem sinapse com neu- plexo entérico parecem desempenhar um papel modulatório Jta dos estímulos simpáticos e parassimpáticos não impede e nos plexos nem no músculo liso nem nas glândulas. O sistema nervoso entérico é farmacologicamente mais complexo sistema nervoso autônomo. Possui vários tipos de neurotrans- tais como muitos neuropeptídios, serotonina, óxido nítrico e disso, possui mais neurônios do que a medul as neurônios entéricos funcionam como mecanoceptores ou esmoceptores, proporcionando vias que controlam a função intestinal ssidade de outros estímulos. xas simpáticas e parassimpáticas além de se dirigirem para os entéricos, também podem dirigir-se diretamente para o mús- glândulas e vasos sangiiíneos gastrointestinais. acepção clássica, os efeitos simpáticos se opõem aos paras- »s. como se observa no músculo liso do intestino e da bexiga Entretanto, há setores em que apenas uma subdivisão do 'ônomo induz a resposta fisiológica. As glândulas sudoríparas a dos vasos, por exemplo, só possuem inervação simpática, so o músculo ciliar do olho só apresenta inervação parassimpá- úsculo liso dos brônquios só possui inervação parassimpática pro broncodilatadora da adrenalina circulante. Nas glândulas salivares, os dois sistemas produzem efeitos similares. Devido a tais observações, há autores que consideram uma simplificação excessiva classificar o simpático e o parassimpático como sistemas fisiologicamente opostos. Cada um, como opinam Rang e Dale, exerce seu papel fisiológico pró- prio e pode ser mais ou menos ativo em determinado órgão ou tecido, de acordo com a necessidade do momento. Existe uma exceção para a organização bineuronal do sistema sim- pático que é a inervação da medula supra-renal, que secreta adrenalina e noradrenalina em resposta ao estímulo simpático. As células da me- dula supra-renal são, embriologicamente, neurônios pós-ganglionares modificados. Componente central do sistema nervoso autônomo A parte central do SNA é representada principalmente pelo hipotála- mo, formado por diversos núcleos e vários sistemas de fibras nervosas. A despeito de pesar apenas 4 g, o hipotálamo controla a homeostasia interna e estabelece padrões de comportamento. Através de suas relações com o sistema nervoso autônomo e hi- pófise, o hipotálamo mantém o meio interno em estado mais ou me- nos controlado e estável, permitindo ao organismo existir nas mais diferentes condições do meio ambiente. O hipotálamo, para realizar esse equilíbrio notável, controla a temperatura do corpo, o equilí- brio hídrico, a neurossecreção, a ingestão de alimentos e a atividade do simpático e do parassimpático. O hipotálamo inter-relaciona as funções somáticas e viscerais. Vê-se, então, que sistema somático e sistema autônomo são integrados e interdependentes. O controle dessas duas divisões do sistema nervoso é realizado por mecanismos neurais que se situam em vários níveis comuns da medula, no tron- co cerebral, no diencefálo, onde está o hipotálamo, e até no córtex cerebral. Isso significa que as ações motoras do sistema nervoso so- mático são acompanhadas de respostas viscerais e que as atividades viscerais podem modificar reações somáticas. As cferências moto- ras do sistema nervoso autônomo são os ramos eferentes de arcos reflexos que são provocados por aferentes viscerais e, às vezes, por aferentes somáticos. Níveis elevados do sistema nervoso central que incluem hipotálamo, sistema límbico e vários locais corticais proporcionam um controle hie- rárquico e integração dos reflexos autonômicos. Essa hierarquia coor- dena diferentes reflexos autonômicos, integrando a função autonômica com a atividade somática. Essa coordenação antecipa necessidades e regula a fisiologia durante muito mais tempo do que se observa com reflexos isolados. Neurônio É a célula especializada na captação e na transmissão de estímu- lo interno ou externo, graças às suas propriedades de excitabilidade e condutibilidade. Morfologicamente, de interesse farmacológico, vale lembrar os se- guintes componentes do neurônio: * Corpo celular ou soma do pericário; * Núcleo; * Citossol, axoplasma, com mitocôndrias, neurofilamentos, micro- túbulos, retículo endoplasmático, lisossomos. O axoplasma ou citoplasma do axônio, entre outras funções, realiza o transporte do material do soma para os terminais nervosos. Há um transporte lento (de mitocôndrias, lisossomos e vesículas) e outro rápido (de proteínas); + Membrana excitável, de importância essencial para a condução e transmissão dos impulsos nervosos; + Dendritos: conduzem o influxo nervoso para o soma; *Axônio: conduz o impulso nervoso do soma para fora; + Vesículas pré-sinápticas; + Espinhas sinápticas, que são extensões de dendritos que estabe- lecem sinapses com terminações axônicas de outros neurônios. “JOSSTUISURNOIMOU O ONO)! 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Uma vesícula originada no pool de membranas encerra o neurotransmissor. A vesícula, depois, funde-se com a membrana axonal e, sob o estímulo do potencial de ação, descarrega o seu conteúdo na fenda sináptica. A membrana vesicular passa então a fazer parte da membrana axonal. Noutro ponto, perto da bainha de Schwann, formam-se novas vesículas encapadas que voltam ao pool de membra- nas. (SATIR, B. The final steps in secretion. Scient. Amer., 233:29, 1975.) O potencial de ação se associa à liberação do neurotransmissor por- que é capaz de fazer com que as vesículas sinápticas derramem seu conteúdo na fenda sináptica. Existem três tipos principais de vesículas intra-axonais que apa- recem nas regiões terminais dos nervos autonômicos, de acordo com Biúlbring e Bum: * Agranulares (25 a 600 nm) — associadas à acetilcolina; *Granulares pequenas (25 a 60 nm) que encerram a noradrena- lina; + Granulares grandes (60 a 170 nm) — que podem encerrar nora- drenalina, serotonina ou outro transmissor. NEUROTRANSMISSOR O neurotransmissor é uma substância química liberada pela termi- =ação nervosa. Nas células pós-sinápticas, o neurotransmissor alcança seus receptores e com eles interage, estimulando ou inibindo essa segun- &= célula. Atualmente já se conhecem diversos neurotransmissores que isfluem em muitos processos fisiológicos. São os neurotransmissores ou neuromediadores químicos que desencadeiam respostas teciduais, especialmente as musculares (contração e relaxamento) e glandulares secreção ou inibição). Além dessas funções, os neurotransmissores es- “mulam a produção de enzimas, de hormônios e se constituem nos ins- =umentos que regulam, no sistema nervoso central, nossos movimentos até nossa vida afetiva e o nosso comportamento. A fim de que possa efetivar-se à atividade do neurotransmissor, cer- ss condições são necessárias: * Os neurônios devem possuir as enzimas necessárias à biossíntese do neurotransmissor; * Quando estimulados, os neurônios devem liberar o neurotrans- missor; * O neurotransmissor, que é uma molécula química, depois de li- berado, deve reagir com receptores específicos, que são outras moléculas químicas, situadas na célula pós-sináptica ou pré-si- náptica ou noutros locais; * Com a interação entre neurotransmissor e receptor, deve surgir uma resposta biológica, por parte da célula, de excitação ou ini- bição. Depois de utilizados, os neurotransmissores devem ser rapidamente sessvados. Os mecanismos conhecidos dessa inativação são enzimáti- &e recaptação e de difusão. Os neurotransmissores consagrados, que preenchem esses requisitos e serão objetivos centrais do nosso estudo, são a acetilcolina e a noradre- nalina ou norepinefrina, que caracterizam, respectivamente, os nervos colinérgicos e os adrenérgicos. Outros neurotransmissores conhecidos são dopamina, adrenalina, glicina, ácido gama-aminobutírico (GABA), endorfinas, encefalinas, serotonina, substância P, neuropeptídio Y etc. TRANSMISSÃO SINÁPTICA O impulso nervoso realiza seu percurso de dois modos: condução e transmissão. Na condução, o impulso nervoso é impelido ao longo de um axônio ou de uma fibra muscular. Na transmissão, o impulso nervoso transpõe o obstáculo ou espaço de sinapse neuroneuronal ou neuroefe- tora. A transmissão sináptica habitualmente se faz com a ajuda de um neurotransmissor, porém, no caso de transmissão direta, elétrica, sem auxílio do neurotransmissor, é denominada efáptica. Do ponto de vista eletrofisiológico, o impulso nervoso é um poten- cial elétrico que, no caso, se chama potencial de ação em virtude da sua capacidade de propagar-se e provocar uma resposta. Os potenciais implicam migração de íons e dispêndio energético. As etapas de transmissão sináptica podem ser resumidas nos se- guintes pontos: * Chegada do potencial de ação ao terminal axônico; » Aporte de Ca?*; * Liberação do neurotransmissor: * Destinos do neurotransmissor; * Combinação do neurotransmissor com o receptor, do que re- sulta: — produção de potencial pós-sináptico; — “início ou inibição da atividade pós-sináptica; — respostas metabólicas, musculares e glandulares. + Inativação do neurotransmissor: — enzimática; — recaptação pelo terminal axônico; — difusão. Liberação do Neurotransmissor Depois de sintetizado, o neurotransmissor é armazenado nas vesí- culas pré-sinápticas. É liberado na fenda sináptica, sob a influência do potencial da ação gerado pela despolarização do terminal axônico. A vesícula se funde à membrana do terminal axônico e, sob influência do potencial de ação, expele o mediador no espaço sináptico. O íon de Ca?* ativa esse processo de liberação. É possível que existam outros fatores capazes de ativar esse mecanismo de liberação. A vesícula pré- sináptica, depois de esvaziar-se, é recuperada e volta a funcionar como depósito de neurotransmissor. A exocitose é o principal mecanismo de liberação dos neurotrans- missores. O neurotransmissor, depois de biossintetizado, é armazenado nas vesículas intracelulares pré-sinápticas. No momento da exocitose, as vesículas se fundem com a membrana celular e, em consegiiência do aumento de cálcio intracelular, elas descarregam seu conteúdo na fen- da sináptica. Nos neurônios, o processo é iniciado pela chegada de um potencial de ação que despolariza a membrana, abrindo os canais de cálcio regulados pela voltagem, permitindo que o cálcio penetre na célula. Esse mecanismo foi comprovado por várias observações: (a) a ace- tilcolina, na junção neuromuscular, tem uma liberação “quantal”, isto é, ocorre em pacotes multimoleculares, e cada pacote constitui um quan- tum; (b) observação direta da fusão das vesículas com a membrana ce- lular, durante a liberação do neurotransmissor; e (c) correlação entre a liberação com os passos da capacitância de membrana, à medida que a vesícula se funde e aumenta a área superficial da célula. Além do neurotransmissor, outros componentes das vesículas pré- sinápticas são liberados concomitantemente. As vesículas vazias são recapturadas por endocitose, voltando ao interior do terminal axônico, onde se fundem com a membrana endos- sômica. O endossomo forma novas vesículas, que captam o neurotransmis- sor do citossol por meio de proteínas transportadoras específicas e são novamente fixadas na membrana pré-sináptica. (L96I “68T:6] “42 /joopuLDid "uoIssrusuen jeuonount ur suaurasou vo] “Tg 'DAOASNID) 0ssmusuenOmMoU Op opSezI|uDo] 7 ouojou os nb ou svonuQuone Sowiarajo SBIA SEU OBÍBLIBA OP SOPEpIIIQISSOA Se JBAISSTO "SOXO]J1 SOS SOP SHUSIaJa SEIA 9p SoM) SAUaIaJIdI TT'DE “Bla sosnponbso sospewos sojnosnu esed s210j0w soniou somosnw so sopoi oonsduns teuos-esdns emmpou ns sempusiô sosuinbues sosen N Jeuojdues-sod ong dus seuonôues -g1d sema sam =, Salbiguios eo 1BIpu bip ui osmeduis Satbigunos sempueio osn oinssnu osóeioo JeuojSues-gid osppduissesed ssibisunos :soquod sajumãas (SS61 noomddr “gr Prydopertya “Guospuy pur &Sojors&ya Sou 9PepIAnE ENS J9919X9 WOpOd “OSSHUSUBNOIMOU OP [PAJU OP JZIP “IN UMINIAHSINAO) 'SOMUQUOME SOx9|ja4 SOMP 9p Ojduaxa TI'0g “Bt ajea emb o “oondguis [oaju o “se3o1p se onb 9 WIssy 'solossHusuenoI -nou sop soporo sou ureme seja anb ua sedejo SELIA Sep S9Aeme seols “Iguape o seordIuroo SESOIP Sep od [edioutId e Iejnqp) s-opog “BANPJ9S BULIOS OP [eUOxE ogônpuoo e uretonholq enb “eurxojopona) ep 2 sIg90] SOdIsgIsaue sop : “oprqps 9 outros “seuade opãsoxo oo (VNS) OuOUgne OsOMou pu) =sIs OU 9 (DNS) [ENUSS OSOAU BIIONSIS OU WSJE onb seBoup se sepor ap quawvaneid sagse se Ieor|dxo apod ej9 anb as-nootuos “asdeuis vp PIMNNSO P SIgos Sour sown|n sou opLnbpr ojuaurrosquoo o wo) SASAYNIS SVA VIIDO TO VIRHVA VIONYINOAAT -eueuo pesou e 9 OONPdUIIS PUIS)SIS OP RIOJaJooIMau asdeuIs vp JOSSIuISUEMOIMOU O “9 “eurjoojnooe e 9 oonpduns -SEIPÁ PUIOJSIS OP EIOJOjoO MOU Osdeuis ep Josstusuenomou O “S “eumoojnoor e q 'seonpdunssered ouro seonpdus ojur) “saxeuor|SurB sasdeuis sep JOssIuIsueMoINoU O + “sarro! |SUr3-sod o -p1d sorugamau so anus sosoa -10u sorSug3 sou emIs as nb e 9 Ieuordues epeuvyo osdeuis y “g — “ipuoyBur3-spd onno 2 Ieuorurê -g1d orugimou um imssod “jpuoImourq 9 vOruQuomE ajuarojo PIA YZ ovóvioo s q BOOVETTADY -npdussexed no eonpduris Jos apod voruguone aquaxajo vIA Y "TI + sSoDIoyuoL SongaN dd! | :onb Jelquioy “Soo!Bojoobuuey sum BICq “svoluQuome se3oIp sep soy -Tajo so 9 sogõe se ureAIasgo as onb 9 VNS OP SJUS1aja BIA BP Soaeny -purpooqnoor 2 9 JOSSIWSURMO MAU O “VNS OP SENL9]uad sasdeuis semno sex “BuIT -2USIpeIOU OJSIXO OND 9 ODNPAUIIS BUONSIS OP EJOJ9jooImou asdeuis vu aJUSNIOS "(PUIEUSIPeIOU NO PUIfOD|N99%) BOndyuIs ogsstusurn ejod [oa -psuOdSas JOSSIWSURNOIMAU Op Odp Ojod 2 (pIOjojao mou o xeuor|õurs) opSezIeoo| ens ejod urezpajoervo às anb “sasdeuls sejod sepezivor ops SaJOJaJa 9 SOTUQINAU ANUD 9 SOIUQINAU 9 SOTUQINAU ANUS SIP xaUOO Sy ovôvisossy aa Gingunan EL VIGIA VN OovIauvo 1 ouinao ' “280 Ip eum e no Jossmusuemomou or os-1231[ 9 ogóuny vfno 1 *soondpurs-sod no -pud “sosdeuis sep soot3ojostuLrey satododoy “7 R 1 “sojnumso xejdeo exed *panIsuas “ajuooJe BIA BP BOLIQJLIAd Opepruonxo vu *ootBojoIsty JOjdodoy "T :Sesojde001 ap sodr SIOp UIS]SIXa ODTUIQUOME OX9/ja1 Oo1e ON VIDOTOVWAVI SET FIBRA SOMÁTICA MOTORA RECEPTOR COLINÉRGICO NICOTÍNICO CÉLULA EFETORA «músculo estriado ACETILCOLINA LIBERADA AQUI Fe, 30.13 Via eferente de um arco reflexo do sistema somático ou voluntário. Comparar com as vias eferentes do sistema autônomo. (SUTHERLAND, V.C. mopsis of Pharmacology, Philadelphia, W.B. Saunders, 1970.) Interferindo na síntese do neurotransmissor; . Competindo com via metabólica pertencente à síntese do neuro- transmissor; . Bloqueando o sistema de transporte da membrana axonal; . Bloqueando o sistema de transporte da membrana das vesículas pré-sinápticas; . Estimulando a liberação do neurotransmissor das suas vesículas de estocagem; 6. Evitando a liberação do neurotransmissor; . Imitando (mimetizando) a ação do neurotransmissor pela ação agonista nos receptores pós- e pré-sinápticos (adrenérgicos e co- linérgicos diretos); Bloqueando a ação dos neurotransmissores ao nível dos recep- tores pós-sinápticos ou pré-sinápticos, por competição farmaco- lógica (antiadrenérgicos e anticolinérgicos diretos); 9. Inibindo as enzimas que inativam os neurotransmissores. pu jFIBRA PRÉ-GANGLIONAR / RECERTOR GOLINÉRGICO NICOTÍNICO Fira PÓS-GANGLIONAR RECEPTOR COLINÉRGICO | MUSCARÍNICO, 74 ACETILCOLINA LIBERADA AQUI Ese 30.14 Via eferente de arco reflexo autonômico parassimpático, com os seus semponentes de interesse farmacológico. (SUTHERLAND, V.C. Synopsis of Passmacology, Philadelphia, W.B. Saunders, 1970.) INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 239 SINAPSE COLINÉRGICA A sinapse colinérgica caracteriza-se por possuir a acetilcolina co- mo neurotransmissor. É o tipo de sinapse mais comum e apresenta- se em numerosas localizações do sistema nervoso, como indicado a segui 1. Sinapse entre neurônio e neurônio no sistema nervoso central; 2. Sinapse ganglionar, isto é, entre os neurônios pré-gangliona- res e pós-ganglionares dos sistemas simpático e parassimpá- tico; 3. Sinapses musculares entre neurônio e músculo estriado, do sis- tema nervoso dito voluntário ou somestésico; 4. Sinapses neuroefetoras do sistema nervoso parassimpático, isto é, entre neurônio pós-ganglionar e músculo liso ou miocárdio ou glândula. As respostas metabólicas à atividade colinérgica são discretas e loca- lizadas, não assumindo aquele caráter geral e de desgaste das respostas metabólicas provocadas pela atividade adrenérgica. As funções da sinapse colinérgica podem ser acompanhadas no de- senrolar do que poderíamos chamar de ciclo da acetilcolina, desde a biossíntese desse neurotransmissor até sua inativação. Nesse ciclo, su- perpõem-se fenômenos elétricos e transformações bioquímicas com a finalidade de transmitir o influxo nervoso e obter uma resposta do órgão efetor ou ativar outro neurônio. O ciclo da acetilcolina — neurotransmissor que responde pela trans- missão colinérgica — compõe-se das seguintes etapas: * Biossíntese * Estocagem ou armazenamento * Liberação * Combinação com receptores colinérgicos * Inativação Biossíntese A acetilcolina é sintetizada no citossol do neurônio a partir da ace- tilcoenzima A e da colina. A acetilcoenzima A tem origem mitocon- drial, enquanto a colina provém da fenda sináptica, extracelular. A co- lina atravessa a membrana do terminal axônico por um mecanismo de transporte ativo específico. A combinação da acetil-CoA à colina é catalisada pela colina- O-acetiltransferase. Depois de formada, a acetilcolina se armazena, por processo ainda não totalmente conhecido, nas vesículas pré-si- nápticas. Receptores colinérgicos pré-sinápticos Fenda / sináptica % - Colnesterase Receptores colinérgicos pós-sinápticos Fig. 30.15 Sinapse colinérgica. (GOTH, A. Farmacologia Médica, 6. ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1975.) “SIop SO anuo SPANENE SES1O SEP sIv0| so soprarput oeg 101dasou nas ou ppextvouo euijoo]nooe vp euonbss 910€ SL = yu 04 —— eoUBDOIpIy GNUO p [31550d [230] “ONS op sotugmou som + :saleInpur|ê sejnjoo seumB|y + :soouQuome somBuro « “sotjnosmu segui + “(Sootmajo soxtad op) seorjdonata + mo OLQIEIOXO JOSSIUSUMA 9 EUMOD|nSo? 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Essas dilatações encer- ram grupos de vesículas e mitocôndrias e aparecem de modo irregular ao longo das fibrilas individuais. O neurotransmissor — a noradrenalina — encontra-se em diversas partes do neurônio; em baixa concentração, no corpo celular ou soma e nas regiões pré-terminais dos axônios; em concentração elevada, nas varicosidades terminais. É bem provável que essas varicosidades sejam estruturas especializadas nas quais se proces- sam a síntese, a estocagem, a liberação e a recaptação do transmissor noradrenérgico. Admite-se, atualmente, que a inervação simpática dos efetores se- ja realizada por essas fibrilas muito finas com as suas varicosidades. “ comunicação entre a terminação simpática e a célula efetora se faz, mo se sabe, através de neurotransmissor, que percorre o espaço ou fenda sináptica entre o neurônio e o efetor. Esse espaço já foi medido = pode variar, em média, de 18 a 40 nanômetros. Através desse espa- . migra o neurotransmissor. Uma só fibra adrenérgica pode entrar sinapse com vários neurônios (no sistema nervoso central) ou com várias células efetoras periféricas (no sistema nervoso autônomo). Por tro lado, uma única célula efetora pode ser inervada por diversas ulas adrenérgicas. As partes terminais das fibras adrenérgicas não suem mielina. A transmissão do impulso nervoso na sinapse adrenérgica é realiza- petimos, por uma substância química (noradrenalina). O estudo ciclo desse neurotransmissor constitui um ponto-chave de nossas nsiderações e compreende os seguintes aspectos: * Biossíntese; * Armazenamento ou estocagem; * Liberação; * Inativação; * Interação com receptores adrenérgicos. Biossíntese Quando nos referimos a neurotransmissor adrenérgico, vem logo à e a palavra adrenalina. Ficou claro, entretanto, com a descober- von Euler, que a noradrenalina era o transmissor adrenérgico. A lina, por sua vez, é lançada no sangue pela medula supra-renal vez que os nervos simpáticos são estimulados. No neurônio adre- sico ocorre uma cadeia de reações bioquímicas até chegarmos às olaminas que mais interessam no momento: dopamina, noradre- a. adrenalina. A sequência dos passos da biossíntese das cateco- aminas nos permitirá entender o mecanismo de ação de certas drogas érgicos e antiadrenérgicos indiretos) que agem nessas etapas de ção, armazenamento e liberação do neurotransmissor adrenérgi- s o esquema geral da biossíntese das catecolaminas nos terminais sos adrenérgico: TIROSINA + 0H DIIDROXIFENILALANINA + -cooH DOPAMINA + OH NO ORADRENALINA + CH, ADRENALINA aservam-se duas hidroxilações (+0H), uma descarboxilação —COOH) e uma metilação (+CH,). As enzimas responsáveis pela sese da noradrenalina são sintetizadas no soma do neurônio e, levadas aos terminais axônicos, onde vão catalisar a biossíntese ransmissor. São elas: * srosina hidroxilase; pa descarboxilase; * dopamina beta-hidroxilase; * feniletanolamina N-metiltransferase. As reações, até chegarmos à adrenalina, são as seguintes. A tirosina, aminoácido de origem alimentar, é levada pelo sangue aos locais da biossíntese das catecolaminas: às células cromafins da medu- la supra-renal e às fibras simpáticas adrenérgicas. A transformação da tirosina em DOPA é realizada pela tirosina hidroxilase. Essa transfor- mação enzimática é controlada por um mecanismo de feedback. Quando o produto final (catecolamina) se acumula, a hidroxilação da tirosina é bloqueada. Quando se utilizam as catecolaminas, a tirosina hidroxi- lase volta a funcionar. O feedback citado representa um dos aspectos de regulação geral da biossíntese do neurotransmissor adrenérgico. O neurotransmissor, continuamente, é sintetizado, armazenado, liberado, metabolizado e recaptado. Por outro lado, a atividade nervosa sofre variações, de acordo com os diversos parâmetros fisiológicos. Apesar dessas variações, a quantidade de catecolaminas tissulares permanece relativamente constante. Essa constância é mantida por diversos meca- nismos de adaptação que controlam a formação, a liberação e a resposta às catecolaminas. Tais processos de regulação podem ser lentos ou rápidos. Entre os processos de regulação rápida podem ser citados o de feedback da bios- síntese da noradrenalina, já mencionado, e o da ocupação dos alfa-recep- tores pré-sinápticos. Esses receptores — especificamente os receptores alfa-2 (a) —, quando ocupados, também contribuem para a regulação da liberação da noradrenalina, produzindo sua diminuição. Depois de formada, a DOPA é descarboxilada para formar a dopa- mina. Essa descarboxilação é realizada pela L-amino descarboxilase ácida aromática ou, simplesmente, dopa descarboxilase. O passo para formação da noradrenalina é condicionado pela dopa- mina beta-hidroxilase. A metilação da noradrenalina para formar a adrenalina é realizada pela feniletanolamina N-metiltransferase. A quase-totalidade deste pas- so metabólico, de noradrenalina para adrenalina, é realizada na medula supra-renal. CH COM eo cH,— cH— cooH TOXIDAÇÃO) 1 NH, FENILALANINA TIROSINA | ercesto o tou cao DOPA (DIIDROXIFENILALANINA) DESCARBOXILAÇÃO Ho CH, — CH, — NH, Ho “e (oxiDAÇÃO) Ho, — OH, NH, Ho NORADRENALINA OU NOREPINEFRINA (METILAÇÃO) H Ho, cem NT 1 cm, Ho om ADRENALINA OU EPINEFRINA. Fig. 30.23 Biossíntese da noradrenalina e da adrenalina. (TL6T '6SIOET'E “tauy quotas 'sIanrusuenomaN “f 'ONTAXV) JOSSIUSUENOMAU OP Se “Sejnogjouw sepruruLiap 10d soprant ops 9s soopdputs-sod sarordasar so onb “MARIS EISOU “IRON “(£) JOSONO OU T7D 2 SEJNIISOA SEP AUaemudAS TES Anb EUIBUSIprIOU E PANPUI UISQUIM [erIpuodomu OVIN v “ojaueuazeune ojad 9 (7) opóeideoas vjad ooo usse “OVIN 2 LINOO O|ad vonpunzUS opdepriZap 10d Ppemojo 9 euIjeuopesou vp (1) oreantur y -eloIaja eImIgo vp eisodsou € Opuroonoud “soondputs-sod satondadau snas ? 2s-2317 “SIodap “eUITeUaIpeIOU Y “EONÁPUIS PpU2y EU BpedNe] ÚSQuie) Opuas “seondpuls segmoisas Sep JOHNNY OU “PUIEUSIPRIOU EP OPP] O? 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Bpure sojoodse WoImsIxo op Iesady -purpeuoIpesou wo puruedop e euLioysuri onb soa pf ouwoo “PUIIZUO “OSP|IXOIPIY-PIOQ BUTIRdOp UIPIIODUO WISQUIP) SEjNojsoA sy “olBIQUSIpe OBSPAIOU] U2S SORBIO SO)109 UUO “OUSOU Pe “9 fouoa-pidns ejnpoui PU Sepeiuoouo 128 epure wopod eurpeusspriou wreuozeure onb SejnojsoA SY “SoPBpISOOLPA SNS SEU 2 Oo!BIQUOIpe JeutuLio) ou urmuoo -UOD 28 BUI[EUOIprIOU E Ureuazeure onb seondeuis-pd sejnoysos sy “ousodap op SEJNOJSOA SEU 9 SOOJUQXE SIRUILLIO) SOU “SIA OSS NO “BpBBI| Quour -2XNOJY BUNBUSIPRIOU OP (SPUO] SENNO NO) PULO] ENNO ANsIxO “vpr3r PUI[eUSIPeIOU PSS9P OPB] OV “OADEUI “ojuejIod *opuas *apunytp as opu anb oxajduroo um opurmnsuos “seururIBomoLo sepruremo sesugSorajay seuyojoud op odniZ um to 2 dy WOOD “SejnojsoA Sep JOLoUY OU Bprê -1] BUNOJ WO PPeUOZEULI 9 BUMfBUDIPRIOU P BPEZNSNIS Op stodag wrBeoojs VIDOTODYWAVA prt a erp ce INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 245 INTERAÇÕES COM RECEPTORES ADRENÉRGICOS Os receptores adrenérgicos estão situados em macromoléculas espe- ciais que existem principalmente nas fibras musculares lisas, nas glân- dulas e no miocárdio. A ativação desses receptores corresponde a de- terminados efeitos. Além desses receptores pós-sinápticos, há também os receptores pré-sinápticos alfa-2 e beta, que serão analisados mais adiante. Os receptores adrenérgicos ou adrenoceptores são especificamente sensíveis e ativados pela adrenalina, noradrenalina e drogas simpa- comiméticas. Ahlquist classificou os receptores adrenérgicos em fa (a) e beta (), baseando-se em um estudo sistemático dos graus e potência de algumas aminas simpaticomiméticas em diferentes ãos. As aminas são: adrenalina (A), noradrenalina (N) e isopre- alina ou isoproterenol (1). Com base em suas atividades, Ahlquist hamou de beta (B) os receptores adrenérgicos nos quais o isoprote- renol era mais potente e a noradrenalina a menos potente (1 > A > =). Nos receptores alfa (a), o isoproterenol exercia a menor ação ou ão exercia nenhuma ação (A > N > 1). A classificação foi corro- borada pelo desenvolvimento subsegiente de agonistas seletivos dos ceptores adrenérgicos alfa (metoxamina, por exemplo) e por anta- zonistas dos receptores adrenérgicos beta (beta-bloqueadores como o propranolol e muitos outros). Do mesmo modo, existem agonistas dos receptores beta e antagonistas dos receptores alfa (fenoxibenza- a, fentolamina). Os beta-receptores se acoplam à adenilil ciclase e o AMP cíclico a como segundo mensageiro. O beta-receptor é constituído por polipeptídio único, que já foi isolado em forma pura e inserido em células com deficiência de receptores. A ativação de adenilil lase necessita da participação de uma proteína reguladora, liga- a um nucleotídio guanínico na membrana plasmática, chamada teína G. Os alfa-receptores funcionam através de vários mecanismos. Em =Iguns tecidos, o alfa-receptor se acopla à fosfolipase C, que participa resposta do fosfatidilinositol. Em outros, os alfa-receptores se acoplam a canais de Ca?-. O influxo &e Ca?” pode ativar o mecanismo contrátil ou abrir canais de K*, que são ados pelo Ca?*. O influxo de K* então hiperpolariza a membrana e, RECEPTORES ADRENÉRGICOS (localização) EFETORES membrana nictitante mediador OLHO (DILATADOR fibra adrenérgica DA PUPILA) receptor / GLÂNDULAS / SALIVARES SUDORÍPARAS MÚSCULOS PILOERETORES ESFÍNCTERES GASTROINTESTINAIS CÁPSULA ESPLÊNICA TRÍGONO & ESFÍNCTER DA BEXIGA Fig. 30.25 Esquema de localização do receptor alfa em diferentes efetores. RECEPTORES ADRENÉRGICOS (localização) EFETORES Músculo ciliar oLHO neurotransmissor Músculo tarsal N BRÔNQUIOS (8-2) adrenérgica o nódulo CORAÇÃO sinoatrial 181) átrios. ventrículos. / FUNDO receptor DA BEXIGA FÍGADO Fig. 30.26 Esquema de localização do receptor beta em diferentes efetores. desse modo, inibe a atividade celular. Em alguns tecidos, os receptores alfa se acoplam a canais de Na”. O influxo de Na* provoca a despola- rização da membrana e a consequente excitação celular. Os adrenoceptores alfa e beta foram subdivididos em alfa-1, al- fa-2 e em beta-1 e beta-2, de acordo com o critério de graduação de potência de agonistas. Os receptores adrenérgicos alfa-1 situam-se na membrana pós-sináptica. A fenilefrina é exemplo de droga agonista relativamente seletiva de alfa-1, e a prazosina, seu antagonista. Os adrenoceptores alfa-2 situam-se nos terminais nervosos simpáticos, portanto pré-sinápticos. Os receptores alfa-2 podem também ser en- contrados em locais pós-sinápticos ou pós-juncionais. Os receptores alfa-2 modulam negativamente a liberação do neurotransmissor, no caso a noradrenalina, por intermédio de mecanismo de feedback ne- gativo. Os receptores pré-sinápticos são chamados, de modo geral, auto-receptores e têm por finalidade modular a liberação do neu- rotransmissor. As varicosidades noradrenérgicas possuem adreno- ceptores alfa-2 e beta-adrenoceptores. Os receptores alfa-2 são in- termediários da supressão da liberação da noradrenalina, enquanto os beta-receptores pré-sinápticos são responsáveis pelo aumento da liberação de noradrenalina. A estimulação excessiva dos beta-recep- tores pré-sinápticos pode desempenhar um papel na etiologia de al- guns casos de hipertensão. A clonidina é um agonista relativamente seletivo dos adrenoceptores alfa-2, e tal ação promove a supressão da liberação de noradrenalina, efeito que é aproveitado no tratamento da hipertensão arterial. A ioimbina é um antagonista relativamente seletivo dos receptores adrenérgicos alfa-2. No coração, encontram-se receptores adrenérgicos beta-1 que, esti- mulados, produzem aumento da fregiência cardíaca, da contratilidade do miocárdio e aceleração da condução atrioventricular. Nos brônquios e vasos sangiiíneos, encontram-se receptores adrenérgicos beta-2 que, estimulados, produzem, respectivamente, broncodilatação e vasodilata- ção. Os antagonistas do receptores beta-1 são muito utilizados em clínica (propranolol e outros). Os agonistas dos receptores beta-2 (salbutamol, terbutalina) são utilizados no tratamento da asma. A adenilil ciclase ou adenilato ciclase é uma enzima que se encontra na maioria das células e que catalisa a formação do AMPc ou adenosina 3',5-monofosfato no citoplasma, a partir do ATP. O AMPc atua como segundo mensageiro na mediação de diversos hormônios e neurotrans- missores. Sob a influência da fostodiesterase, o AMPc é hidrolisado em 5'-AMP, perdendo sua atividade de segundo mensageiro. A expressão segundo mensageiro designa o papel desempenhado pelo AMPe na ação hormonal. O hormônio (o primeiro mensageiro) estimula seus receptores específicos, o que resulta na ativação da adenilil ciclase e formação de AMPc. O AMP cíclico (o segundo mensageiro) fosforila uma proteína cinase que, através de uma série de reações, promove diversas respostas celulares, como se discute no Cap. 18. Como exemplos de outros segundos mensageiros, podem ser citados o complexo Ca?*-calmodulina, GMP cíclico, inositol-trifosfato, diacil- «eugoo|noo» o purpeusape onuo sopejIo SOJduIaxO SOU OUIOD “JOSSTUISUBI ONNO AP OpdrIagI] é aqrur aquar -2]rp JOSsTUISUENOIMAU UM “POLdono Jojo pondpuUIs-gid opôrnpow eN -epeuouine “IuoutapuraB 1os opod Joss|usueNomMoU op ogápiady ? “soson ou syeu -TULIO) SOLIdoId snas SOU PUIOS[N99% Pp PIIOIQruI OpÔe E opou assap opuvonbolq *soondpuis-gad soxojda901 sassop sejstuoBejur 1oAnoy os JOSSTWISULNOIMOU OP OpÍLIAQI] E OpuIquur *soondyurs-gid soxoidodol =31 as puroo|nooe eudoid e penb ru Poidonowoy opórnpomomou v =MaSgo OS LPQUICy “EONBIQUI(O9 OSdEUIS EN “EUIfEUSIpEIOU E “IOSSIISUEM -oImou op OPÍeIaQI P JuoUresuojur 1iznpou tea “oseo ou “onb ootdonomoy *ODQpaaf 28sa 2S-BAIOSO “SONIBIQUOIPRIOU SIPUTULIO] SON “OBÍBIQUI E opurzipos “soxojdovou-omn? no soondeuis-p1d soxoydooos » 231 os asdeu «Is pp JOSSIUISUBMOIMOU OLIdoId O “BOIdonotoy apepiepow ?N “vordon -oIjey no vordonowoy 128 apod vondyuis-gad ogienpomomou y “BUI[BUSIPrIOU 9 BUT -D9/N99% ANS ENjNUI OBÍIQUUI PUIN PAIOSGO 9S Wu?) 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Apesar de não se saber inteiramente de que maneira os receptores pré-sinápticos regulam a liberação do neurotransmissor, parece que par- ticipam os canais de cálcio, permitindo a entrada desse cátion, que vai desencadear a exocitose do neurotransmissor. A abertura desses canais de cálcio pode ser impedida por muitos dos fármacos que inibem a liberação de neurotransmissor. É possível que esse efeito resulte da fosforilação dos canais pela proteína cinase C. O receptor pré-sináptico se acoplaria, através de uma proteína G, à fosfolipase C, levando à formação de dia- cilglicerol, que vai ativar a proteína cinase. Outros mecanismos podem também contribuir para a inibição pré-sináptica, como, por exemplo, o aumento da permeabilidade ao K*, provocando hiperpolarização do terminal nervoso (análogo ao mecanismo pelo qual a acetilcolina reduz atividade do coração) e também o impedimento do acoplamento entre o cálcio intracelular aumentado e a exocitose. Na neuromodulação pós-sináptica, os mediadores químicos vão in- terferir na excitabilidade e na deflagração das estruturas pós-sinápticas, como neurônios, células musculares lisas etc. O mecanismo parece idên- tico ao da neuromodulação pré-sináptica, isto é, alteração dos canais de cálcio e de potássio mediada por segundo mensageiro. A acetilcolina e certos peptídios, por exemplo, provocam efeito exci- tatório lento em muitos neurônios centrais e periféricos, em decorrência de redução de permeabilidade ao K*. O efeito inibitório de vários opióid meabilidade ao K*. O neuropeptídio Y (NPY), que é co-transmissor da noradrenalina em muitos terminais nervosos simpáticos, facilita a transmissão e aumenta a ação vasoconstritora da noradrenalina. s se deve ao aumento da per- Em certas regiões do cérebro, observa-se uma neuromodulação es- pecial e de longa duração na sinapse do glutamato, chamada poten- ciação de longa duração, que parece ser importante no mecanismo da memória. CLASSIFICAÇÃO GERAL DAS DROGAS AUTONÔMICAS A caracterização das drogas autonômicas pode ser feita de acordo com os seguintes pontos de referência: local de ação da droga, tipo de ação da droga, tipo de neurotransmissor e efeito simpático ou paras- simpático. 1. Local de ação da droga: a. Se na sinapse ganglionar, isto é, na sinapse que une o neurô- nio pré-ganglionar ao pós-ganglionar, na via eferente do arco reflexo autonômico; b. Se nas sinapses neuroefetoras, isto é, nas sinapses que unem os neurônios pós-ganglionares autonômicos às células efeto- ras (fibra lisa, miocárdica e glândulas); c. Se no metabolismo das enzimas inativadoras dos neurotrans- missores; 2. Tipo de ação da droga: se estimulante ou inibitória; 3. Tipos de neurotransmissor nas sinapses referidas: se acetilcolina ou noradrenalina. Em consegiiência desses critérios, e também levando-se em conta os mecanismos de ação das drogas autonômicas, a seguinte classificação pode ser proposta: Classificação das drogas autonômicas Alfa-adrenérgicos Beta-adrenérgicos Diretos Simultaneamente alfa- e Adrenérgicos beta-adrenérgicos (Simpatomiméticos) Estimulando biossíntese e liberação de noradrenalina 1. Drogas que agem Indiretos na sinapse adrenérgica IMAO neuroefetora Evitando recaptação de noradrenalina Mistos (simultaneamente diretos e indiretos) Antiadrenérgicos (Simpatolíticos) Alfa-bloqueadores (Adrenolíticos) Diretos Beta-bloqueadores Indiretos Muscarínico 2. Drogas que agem Colinérgicos Diretos Nicotínicos na sinapse colinérgica (Parassimpatomiméticos, neuroefetora colinomiméticos) Indiretos [ Anticolinesterásicos Anticolinérgicos Diretos Antimuscarínicos (Parassimpatolíticos, Antinicotínicos colinolíticos) Indiretos 3. Drogas que agem na Gangliomiméticos sinapse ganglionar neuroneural) Ganglioplégicos SOLIQNQUUI — SOdIBIQUIODNUY “T Sajurntunso — sootBiguroo “IT :stp103 SOANIZ SIOp US SPprotgIssejo Jos tuopod ootBigurjoo no conpdunssexed euaNsIs Op S9ABNe Opde Ens Wao1axo anb seBozp sy SVOIDAANTIOD SVSONA “SOOLBIQUSIPENUL ap OUIUQUIS OtIOO srEUOIMoU SON IBIQUOIpe SoJopronbolq 9p ogôuau enuoaua as epure “eim -=19H] PN “SOOIBIQUOIPE SOP Opepiane Bp sotajo sor aodo os anb p3oIp = 2S-a1ajo1 OONIOIBduIIS BIAR]RÁ V "ajuenoato purfeusipe vp sojtajo sor =odo as onb e$01p tv 'quawpediouuid *as-a19791 0ONyousIpr ouro) O “BUIBUSIPRIOU DP OBÍBIOQI E NO OJUaUPUazEUL? 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É um imperativo didático que o estudo das drogas adrenérgicas e an- =adrenérgicas comece pela neurotransmissão simpática, pois o mecani o de ação dos simpaticomiméticos de ação direta, das aminas de ação direta e de vários anti-hipertensivos só pode ser apreendido quando se está familiarizado com o terminal adrenérgico e sua fisiologia. Uma mpreensão ampla do assunto começou em 1930 com Blaschko, em seus estudos sobre a L-dopa descarboxilase. Inúmeros outros trabalhos =ariqueceram nosso conhecimento nestes últimos 50 anos. Sabe-se, hoje, que a transmissão de impulsos nos terminais sim- gáticos é feita pela noradrenalina (NA), liberada a partir de vesículas &= armazenamento — os exócitos — contidas nesses terminais. A no- ==drenalina, a adrenalina e a dopamina são as catecolaminas naturais endógenas. A adrenalina acha-se presente em altas concentra medula das adrenais e em outras células cromafins. Ante estímu- Jos adequados, é lançada na corrente sangiínea, preenchendo, assim, requisitos para ser classificada como hormônio. A dopamina é um smportante neurotransmissor no sistema nervoso central, embora te- =ba evidentes ações em receptores periféricos, como se verá adiante. & síntese da noradrenalina nas terminações adrenérgicas e da adrena- E=a na medula das adrenais é resumida na Fig. 31.1. A formação de asrenalina só ocorre na medula das glândulas adrenais e em tecidos semelhantes, porque, nesses locais, está presente a enzima feniletano- na N-metil transferase. Essa enzima, por seu turno, de acordo com Wustman, tem sua síntese induzida pelos glicocorticóides que, secreta- des no córtex das adrenais, penetram na medula dessas glândulas por === sistema vascular tipo porta. Assim, em reações ao estresse, há uma Estima conexão entre as funções corticais e medulares das adrenais, o ses faz dessas glândulas um todo indissociável, estreitamente ligado = diversas situações adaptativas e a frequentes processos mórbidos do Bomem contemporâneo. O terminal neuroadrenérgico é um autêntico laboratório que sinteti- za, armazena e libera noradrenalina (NA) (Fig. 31.2). A tirosina é transportada ativamente para dentro do axoplasma, onde é sucessivamente convertida em dopa, dopamina e noradrenali- na (NA). A dopamina é transformada em NA já dentro das vesículas (exócitos) pela ação da dopamina beta-hidroxilase. O estímulo ner- voso causa a liberação de NA por um processo de fusão da vesícula CH —CH—NH, | TIROSINA Ho CooH tirosina hidroxilase H H—CH—NH, 1 DOPA Ho. CooH dopa descarboxilase Ho. CHr-CHo NH, DOPAMINA Ho. dopamina B-hidroxilase Ho HCH—NHa du NORADRENALINA Ho' feniletanolamina N-metil transferase Ho CHCH—NH-CHs ADRENALINA 0H Ho Fig. 31.1 Síntese da noradrenalina e da adrenalina. sauordasos sojad seperpotu ops sejsodsos ses "SeJOpIQrur 2 setgiento -xo 198 UIapOd SeolBiguoIp? seBOp Sep stoldojosrue) Sooõe sy “(p'TE '31) [000120 10d oprosquoo *ouazuaqrxoIprpono o “uno oomugmb oojonu tum uounssod 10d seuturejosojto ap votiguod opócusisop » uragaoa! “cumuedop 2 oo ajuowrunt 'seBosp san Sessa 'seuaBopua ops sejonbe oquenbuo “eonguuis 9 visa '(vurfeuosdos! no jouasojoIdosr) eumeuarpriou|idosdos| P 9 EUIfeUSIpe v “PUI]ENSIpesOU P ejautp opóe ap spuTuIr op odnuS Or WSdUaNag “BISIUI ORÍE Ap SPUTUIP OUIOS Seprotissejo ops “VN ap oBSrIQ! 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Ho: GHCHe—NH—CH, Ho OH mao “HO om Has H OH ADRENALINA fm cH,o- CH—CH—NH—CH, OH —— | mão HO: [o METANEFRINA Fig. 31.3 Inativação metabólica da noradrenalina e da adrenalina. 5 6 B a 4 —— CH———— CH: NH 3 2 | | FENILETILAMINA H H H ADRENALINA 3 0H-4 0H oH H CH; INORADRENALINA 3 0H-4 0H OH H H ISOPROTERENOL 3 0H-4 0H oH H CH(CH;), METAPROTERENOL 3 0H-5 0H oH H CH(CH;) TERBUTALINA 3 0H-5 0H oH H C(CHaa METARAMINOL 30H oH CH; H IDOPAMINA 3 0H-4 0H H H H [DOBUTAMINA 3 0H-4 0H H H (O) TIRAMINA 40H H H JANFETAMINA CH; H EFEDRINA oH CH; CH, FENILPROPANOLAMINA oH CH; H adrenérgicos, classificados como alfa e beta por Ahlquist, em 1948. O estímulo alfa-adrenérgico produz efeito excitatório em todos os órgãos providos de alfa-receptores, com exceção da musculatura intestinal, que se relaxa. A estimulação beta-adrenérgica dá origem a respostas inibi- doras, exceto pelo coração e por algumas respostas metabólicas. Re- centemente, Lands et al. subclassificaram os receptores beta em beta-1 e beta-2; os beta-1 predominam no coração, no trato gastrointestinal e no tecido adiposo; os beta-2, na musculatura lisa e nas células glandu- lares. Essa classificação dos beta-receptores em dois subtipos parece ainda insuficiente para explicar muitas respostas teciduais diferentes a vários agonistas, estando indicado que, em futuro próximo, novos sub- tipos serão descritos. Os receptores alfa também foram classificados em dois subtipos: alfa-1 e alfa-2. Alfa-1 refere-se aquele receptor pós-sináptico presente Fig. 31.4 Estrutura química dos principais adrenérgicos. nos órgãos efetores; os receptores alfa-2 estão localizados nos terminais nervosos e são, portanto, pré-sinápticos. Como visto anteriormente, de- sempenhariam importante função na regulação de liberação de NA. A existência de receptores alfa-2 explicaria, em parte, a inibição da ativida- de da musculatura intestinal por drogas adrenérgicas, aceitando-se como verdadeira a hipótese de que eles estariam presentes também nas fibras pré-ganglionares do parassimpático. A estimulação alfa-2 resultaria em redução da atividade do plexo mioentérico de Auerbach. Tendo-se por base investigações, parece provável que o número de receptores adrenérgicos em um tecido seja variável, da mesma forma que a relação entre alfa e beta, e entre beta-1 e beta-2. Um fator im- portante nesses processos contínuos de variação parece ser a própria concentração de agonistas adrenérgicos, que seriam capazes de produzir alterações estruturais na molécula do receptor. Uma teoria atualmente “ogÍejjosnssaL ap seprpou senno “ojuaurriago “as-opurfeidiro “EUNSaj tu OgÔNJOS BP Ju T E SO ap 2s-opuriofur *eoppreoenur era = as-PZMNA “eUIoIpan vp PIoUPSINO JT V “poBypIvo epereg “Q “ojupipe pIoA =s ouI0S *SOANA|oS sojuejnunso 7-22q sajuaBe e IvBnj nos afou =apao OpSeJeuI 10d vUMeUOIpE Y “ESOUOABNUI VIA 2 os-pBoiduio “conpIeur onboyo ou ou1o? *ajusujemudAg 'sexou 9 wa 9 no p =15 p op euisojru opônjos ep ju 60 é 10 9P 9sop eu “esugino -gns PIA E eIoUgnbaI VOO 2S-EZINN "OUISEdSS0DUOIQ SP OLAHYV “E :sojunõos se OBS BUIPUSIpe vp sogSorpur stedround sy soojuyp sosn “(TE 'B1H) euum ejod sopeyaoxo ops sonToquat snas “LINOO =s2d 9 OVIN vjod epeposBop 9 “nIA as pf owoo “eueuoipe y “ogóvino > OpIdg3 ste oonod um auode um euoro1odosd 1ejnosnurenur vIA = “SULIOjIUN SOU9UI NO SIRUI 9 PJUD] OBÍIOSQL E UIBUIO) SPIOJNSUODOSPA s=pepoudoJd sens “eouginaqns RIA Joq "[eunsajutonses esoonu vp OVIN =s2d vpezIjOquIau OpuaS “feio TIA JOÁ vpIAIOSQP 9 OBU PuIeuoIpe V OBÍaJoxa 9 OuISIOquIau “ogdIosqy “EUJUIe|099J29 BP SLOIOQuIaN 9 SeLIQIEIIdSaL S2QÕE SEP SQjuarooop ITBANOJa OBS “SoIOLION “opdejambur “opepotsur ouioo “fenuso opõe] =ernsa WIo1o8nS nb SONtaJ “BONfPJSOUSO UAU BIToLIvQ * IeSSoAtnE tIvd =pep|nottp a) 9 Jejod erougysqns eum 2 :nb 10d sowagps pf 2 soyo =p [2198 WO OPS JEINUDO OSOAIOU PLIO)SIS OU PUIeUOIPE VP SONSJo SO TEaqUoD 0S0AJOU BUISIS “(E861 “Sunjp -=83) vpriapou 2 949] vonpIsoud eIsejdiaday wo vipuLm OpSuojos vp sssSurejem OU Opepusuosa! 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OBSSOUd R SIOS SEUIUIV|ODONO SPP SONATA 8"TE “BIA VIDOTOIVWAVI gst s alérgicas graves. Além do choque anafilático, já men- cionado, há outras situações causadas por liberação maciça de histamina que requerem o uso da adrenalina; a via de adminis- tração dependerá do estado clínico do paciente; à. Choque e bloqueio atrioventricular. Já foram indicações para a adrenalina, mas o desenvolvimento de agonistas beta-seletivos tornou esse uso excepcional. Reações adversas Os paraefeitos da adrenalina, na maioria dos casos consegiiência de suas ações farmacológicas, podem variar desde simples tremores e gelpitações até arritmias cardíacas graves. Crises hipertensivas com he- morragia cerebral já foram descritas após injeções intravenosas rápidas e =esmo após injeções subcutâneas de 0,5 ml da solução milesimal. Para o tratamento dessas complicações, deve-se administrar um vasodilatador potente, como o nitroprussiato de sódio, ou um alfa-bloqueador por via intravenosa, como a fentolamina. Preparações comerciais No Brasil, a adrenalina é comercializada sob a forma de ampolas de solução aquosa milesimal — cada mililitro (ml) contém 1 mg da subs- tância ativa. MNORADRENALINA Também conhecida por levarterenol e norepinefrina. O prefixo NOR da palavra noradrenalina deriva do alemão Nitrogen Ohne Radikal, sig- =ificando que a diferença fundamental entre essa catecolamina e a adre- salina é a falta do radical CH, no nitrogênio (ver Fig. 31.4). A noradrenalina é, como vimos, o mediador químico das fibras pós- ganglionares simpáticas e constitui cerca de 20% do conteúdo de cate- colaminas das adrenais humanas. Ações farmacológicas E um potente estimulante alfa e beta, - adrenérgicos, com fraca atu- ação em receptores beta-2 (Quadro 31.1); como não poderia deixar de ser, considerando o receptor alfa-2 como um regulador da liberação de noradrenalina do terminal adrenérgico, esse receptor é também muito sensível a essa catecolamina (ver Fig. 31.2). Os efeitos cardiovasculares resultantes da infusão intravenosa de 10 £.g/min de noradrenalina no homem podem ser analisados na Fig. 31.7. Há aumento da pressão sistólica e diastólica, aumento da resistência periférica e elevação da pressão média. Como resultado do último efei- to, há ativação dos barorreceptores com bradicardia reflexa (a atropina ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS 259 abole a bradicardia). O débito cardíaco cai ou permanece inalterado. O fluxo sangiiíneo para os rins, fígado e músculo esquelético se reduz. A irrigação coronária aumenta em decorrência do aumento do trabalho cardíaco e da elevação da pressão média. A ação da noradrenalina sobre a pressão arterial do cão pode ser observada na Fig. 31.8. Os efeitos da noradrenalina no sistema nervoso central são ainda menos evidentes que os observados com a adrenalina. Ocorre hipergli- cemia por glicogenólise em virtude de ativação de alfa-receptores pela noradrenalina (Fig. 31.10). As ações da noradrenalina sobre o músculo liso não-vascular s muito discretas e sem relevância prática. Absorção, metabolismo e excreção Idênticos aos da adrenalina. Usos clínicos. A principal indicação terapêutica da noradrenalina — a hipotensão arterial — tornou-se obsoleta como consegiiência de melhor compreensão da fisiopatologia do choque e do desenvolvimento de no- vos fármacos. Talvez por isso, baixa margem de lucro à parte, não há preparações comerciais de noradrenalina no Brasil. Reações adversas Além daquelas já comentadas para a adrenalina, enfatize-se aqui um efeito colateral que fez muitas vítimas quando a noradrenalina era de uso corrente: necrose no local da injeção intravenosa quando havia extravasamento da solução. ISOPROTERENOL A isopropilnoradrenalina, ou isoprenalina, mais comumente conheci- da por isoproterenol, é o mais potente estimulante beta-adrenérgico que se conhece. É, como já vimos, uma catecolamina sintética (Fig. 31.4). Foi obtido por Konzeit em 1940 e é, desde então, uma droga importan- tíssima na pesquisa farmacológica relacionada com receptores adre- nérgicos. Foi graças ao isoproterenol que muitos conhecimentos sobre a relação entre estrutura química e ação farmacológica emergiram no campo dos broncodilatadores e dos estimulantes cardíacos. Ações farmacológicas Os efeitos do isoproterenol são fundamentalmente derivados da esti- mulação beta-adrenérgica e, por isso, se fazem particularmente eviden- tes no coração, nos brônquios, nos vasos da musculatura esquelética e no trato gastrointestinal. Comparam-se os efeitos cardiovasculares do isoproterenol com os da adrenalina e da noradrenalina na Fig. 31.7. À infusão intravenosa contínua de isoproterenol no homem, na dose de Quadro 31.2 Preparação e posologia de broncodilatadores Nome Via de Droga Comercial Administração Doses Metaproterenol Alupent Nebulímetro Inalação não exceder 12 ao dia Comprimidos de 20 mg vo 10420 mg Ampolas 0,5 m; SC, IM ou IV 3a 4 vezes ao dia ver texto Terbutalina Bricanyl Comprimidos de 2,5 mg vo 25a5mg 3a 4 vezes ao dia Xarope 1,5 mg/5 ml vo 25a5ml 3a 4 vezes ao dia Gotas 10 mg/20 gotas Inalação 1 gota/5 kg de peso Ampolas 0,5 mg SC, IM ou IV como o metaproterenol Salbutamol Aerolin Nebulímetro Inalação 1 a 6 inal.24 horas Comprimidos 2 a 4 mg vo 2a4mg 3 vezes ao dia Ampolas 0,5 mg SC, IM ou IV como o metaproterenol Fenoterol Berotec Nebulímetro Inalação 1a 6 inal./24 horas Comprimidos 2,5 mg vo 2,5 mg 3 a 4 vezes ao dia Gotas ml = 5 mg vo 1 gota/2 kg 3 a 4 vezes ao dia “Jexo via JOd Ppensturupe opuenb zeogo opuos opu “TINOD Pjod 2 OVIN vjad vpeprisop q rurmedop y “o “(TITE “BH) SOsop sojuaxogip se u1oo ferrar opsseId vp ojuaureoduioo ojod sopesteur 1os uropod sojtayo ssa sopo] “ogo ON “utu/8»/STl OZ 9P vutoL sasop u1oo quaprao as-puIO) BJJP OjNUINSO O Sejoq ojntunso 0 pumuOpoId “uru/35/3m OT e S 9p sesop oo sumui/34/37 G v S'T Op Sosop too moro — FLIPUOIOO 9JUIUIJIABAOIA 9 [eos “PILIQIUASAUI OpôpIeIIposea — soo rIpuruedop soytaja so “enunuoo rsoudABNUI OBSNJUI UI “eISIUI oe5p op pulure eum op “oque 1od “os-pjex] “SONSIUoLpe sreurtuIo) sop VN 9P opópIogr J0d “ojuoumanpur “o sootBipuruedop o 7y -29 “EJJe Sa1oNdado1 ur aquawrrjanp eme onb purmuejosojeo rum q “(TL6I Siogpjo9) seotgoadso seotugSeur setouyisqns ap osh od aquatrorBo|oopuLIv] SOpeNSUOUIop UIPIOJ SS1Ojdoo01 sassa SELIPUOIOO SEU 9 SIBU9I 'SOILIQUISAUI SOSBA SOU “JEDI OSOA TOU aNsIs OU SIjuasard *sootBigururedop so “sarojdadox wo emy “> (TIE TIE 'SSt) vugeu -sspe ep 9 eUI]BUSIpeIOU Pp Oo!oqria JosImooud 9 euturedop y “q “euruedop ep sojtaja so ureziuos 2 “ojuourorseq “onb soondajomou sop ops ap otusjuroou o =SIN9SIP “OJAI| 91S9p ALed ENO UIZ "SIgjuou seôuoop seunge =p asaug8 eu opeordur visa *juaujosraoId our “o seorBojor -==u sooômsogtueu op apepotima opuri3 op viZojojedorsty v u1oo speuolorjos "PIOUQIO apuriS ap feudo JOSsISueNOmMoU UM q] “L Pp :sojuinãos se sowormesso: srenb se anuo “Sopepu =ssnsad sejdnynt ap erougsqns eum 3] “p" Tg “Sh vu vpepmso 1os apod sosuinb eimnnso efno vuoBopuo runiejooomo rum q eurredop y YNIKVdOa sepezinn sasop sep etougpuadap vu “523090 utapod seseypavo serungue 2 erpaeombes “sogseydfed sopepoisur =s=sou1an OBS SBZOJP Op OdnUZ assop stesanejoo sojtajo stediound SO epiooquoo sagáro es sep Onuop ossedeoxew ap opómur|dur e atouopraoJd as onb ge so=osde 9 vonngdeio) essa “eIUGSILIS BUM Gp 9S-IPjeI) JO “aquouto) ==0e47 “ur/8A Op é OT 9P Ssop eu enunuos esousxenui ogsnjur wo =5=p 2 oprzipnn soa) “[-29q Sexordovoi op ojnunso souLago red es Tejnomus one oranbolq 10d surepy-SoyoIs ap awoxpuis us =s=192d 19110908 rIrd [oapafur jouo1ooIdrjour or OpLIIODO SOUIM =esoeu oproxour op [oapyafur jousroJdos! op vprInal v apsaq “OS OP OPBPIABIS PP BIOU9puadop eu “fe1o PIA JOd erp 10d Sur 5 = 05 no “enupuoo esouonenur opsngur wo uma/2m Oz e OL 2p sap =» s=s0p to OPPZINN 9 [ouotojo deja O “So03potpur SESSON “[oAPILAd E===2nOqr OP OJua tree ou 9 oImeioId ojxed op oquoureprejos ou soz “mes opensow os-t1gy sojuejntumso-Zmoq so Sourruorouau pf oo “TE oIpend ou seprums e cesso OPSPNSTULUPE OP SEIA SE 9 SOSOp se “sterosotuoo sogipredoid “35 =ombugaq ousedso op OIAIe O 9 seBoIp ap odnuZ assap opsporpui send y "|-voq tistuoZe opSe JOd vovIprro opejnunso xeoosoId espe — ojdutoxo 10d “ojuotord op opept — StoApLIPA SEmnO 10d oque, ssos= uu sasop wa “7-2]9q SoIodado1 auatsjueurmopaid wrenumso od =opIpiro opôuny e ajuowrranroriuBis woe ogu 'seonngdrro) 5 === “seroupisqns sessg "(p'TE "SI 94) JoINOUa] 9 joureingpes o :27 2 “jouo1ajosdejaui 0 ops odniZ assap sajuauoduioo sredrurid 1-=229 setordova! algos ope ponod u1oo Soxopeyr|tposuosq sopa Se=3g0 P BIPÁ UIPIIBISALOO [BIOJP] BONHJIP EIOpeo BU 9 OOnpuIOI? 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ZHaju! ? quawepungord 7 s2oTBojoovuLrey sestnbsod ur no ponngdrxo) wo rsouoaemur sesasmoudosy O 1esn op opeptunmodo urr1oan anb so sopor SIR PQUIOO SogdriedoJd “ONtaja assa ENUOO PIOjajoId og» vum “sosojne sung]p Woo op1oor op “rio 1oxo “jnuredrsos O ou -09 “opojpo op steuro sop sotopranbolq so sjouarajoidosr ap seaIssooxo SESOUSAENUT SISOP IOd POTPIPIOTUI 9SO190U Pp SOSPO NOJR|a1 NOy00T "sed -Id91099 seruntLIE E no sresnuis erpIzombry e os-w1o4op :jouoiojodost ap aquanbauy osn wazey anb soonpuse sou soodendyrd se sunuroo oeg SESI9APE SogÍvay “Iejnotnuoa “oe otenbolq O pIed Ou1Oo 9s-opuapoooid “eorugoomona|o ogóriDos =SIP BU Oprotpur QuauLrepnopard pjso jousiaoidos| O *eovypreo vpered PN “BopIpIvo vrougnbou vp eisodsal r u1oo op1oor op ojuaurr(ojos o a8-opurjonuoo “opesurar IenotnuaA one otonbolq op ojuouryem esrd eprorde 9 asop eusou esso iurw/8n + v [ Op asop eu enunuoo rsou -9ABNUY OBSNJUY 2 QUoWvAISnpOXO O8-esn “oofugorparo onboyo oN “uru/Bm 01 e so 2P 9Sop eu enunuoo rsousAenur opsnyur » no 8 (“0 2 CO'Q Pp 2sop eu vOUZINOQUS EIA P 9S-LOIpuY “SOABIB SOSPO WIZ] “|OSSOJOP OP BULIOY ? qos sojnpold s-opurzinn “opóppeur q rugIajoid as-pp ouisedsooouoIq OP OIE BIRÁ ISJOAPUPA OBS OBSENSIUIUPE Op SEIA SE 9 Sasop sy “eo -eypavo vpeivd o ootugSorpuvo anboyo “ejnonuaaone otonbolg “vomb -UQaQ PUISP OPS joua1ajo dos! op osn O red sogspatpur srediuud sy sooturp sos “OVIN 2p ogde 7 ajuasIsal joustajoIdos! o opuas “LINOD BI? ejtoy 9 BoMoquiou opSepesZop v J2Apuoo opu o e] -n8o11t ojmur 9 jenfurqns 9 peso IA 10d ogdIosqr e urgIod “opdepeur sd opensturupe opuenb jous1joJdos! op opóiosqr erajduioo as-wgigo OBÍaJIxO 9 OUISIOQuIaU “opôIOsqy "6 1€ 9 8 TE "SSL seu OP9 OP [eHaLe OgssoId vp ojuatuesoduroo 0 9s-941984O “ojduroxa 10d “ojouradosd o ooo “raq saxoldodo sop saxopeonbolq op sepenbape Sasop 10d sopezIuOBejur 198 Uapod jouotajoIdos! 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Esses efeitos podem estar relacionados com = liberação de serotonina. ações farmacológicas Praticamente já descrevemos os principais efeitos sobre o sistema =ervoso central, alvo maior das ações das anfetaminas. No sistema car- Sovascular e no respiratório, as ações se assemelham às da efedrina, sendo, entretanto, menos acentuada a broncodilatação. Observa-se sis- sematicamente midríase, sinal auxiliar importante na identificação do =suário sob efeito anfetamínico. Usos clínicos Há poucas indicações terapêuticas. Nos raríssimos casos de narco- Zepsia e na disfunção cerebral mínima da criança, as anfetaminas podem ser úteis. Em situações especiais, quando a obesidade é ameaça imi- =ente à saúde, e na ausência de resultados positivos com o emprego de =estrição calórica, a dietilpropiona pode ser considerada como recurso srapêutico para reduzir o apetite. O tratamento da obesidade, contudo, deve ser global, incluindo exer- cios físicos, suporte psicológico e dieta adequada. A dietilpropiona “eve ser utilizada em associação com um ansiolítico, e apenas nas pri- =eiras semanas de tratamento, mesmo porque, após 20 a 30 dias, de- senvolve-se tolerância ao efeito anorético. Reações adversas Relacionam-se principalmente com o sistema nervoso central e o cardiovascular. Dependência física, insônia, nervosismo, fadiga após o srmino do efeito e tremores ocorrem com o uso de doses terapêuticas. Doses elevadas, comumente utilizadas pelos dependentes, podem gerar =eações psicóticas graves. Os efeitos cardiovasculares incluem palpita- s5es, taquicardia, arritmias e crises hipertensivas. As anfetaminas são contra-indicadas em pacientes com hipertireoi- Esmo, hipertensão arterial e doenças cardíacas em geral. Não devem ser administradas a indivíduos que fazem uso de inibidores da MAO, astidepressivos tricíclicos ou guanetidina. A interação farmacológica som essas drogas pode produzir crise adrenérgica aguda, já mencionada = propósito do estudo da dopamina. CO—NH—NH—CH (CHs)a O IPRONIAZIDA N CH GHNH—NHa CH; FENIFRAZINA OH -NHNHE-CO-S = N cH o A” “e CH, ISOCARBOXAZIDA Fig, 31.12 Estrutura qui ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS 263 Preparações comerciais Existem no mercado farmacêutico nacional as seguintes prepara- ções: Moderex, Inibex, Dualid. Todas contêm a dietilpropiona na dose de 75 mg, associada a 10 mg de diazepam. A dose recomendada no tratamento auxiliar da obesidade é de 1 cápsula ao dia, tomada no pe- ríodo da manhã. Inibidores da MAO (IMAO) As cinco últimas décadas testemunharam o desenvolvimento de gran- de número de agentes farmacológicos específicos que revolucionaram o tratamento das doenças mentais. As observações de que certas drogas que alteram o metabolismo das catecolaminas no cérebro também alteram o estado afetivo das pessoas começaram com a descoberta casual da ipro- niazida, o primeiro IMAO a ser utilizado na terapêutica. A iproniazida é a hidrazida do ácido isonicotínico (Fig. 31.12), que, juntamente com a iso- niazida, foi desenvolvida para a quimioterapia da tuberculose, em 1951. Já no início, constatou-se que os pacientes tuberculosos tratados com iproniazida demonstravam graus exagerados de euforia, hiperatividade e, em alguns casos, comportamento maníaco. Por essa razão, a iproniazida foi abandonada como agente quimioterápico, em 1955. Em 1958, Kli- ne relatava que mais de 60% dos pacientes acentuadamente deprimidos apresentaram melhora evidente com iproniazida. Um grande número de publicações veio a seguir substanciar a eficácia dessa droga em uma série de distúrbios depressivos. Após a observação inicial de Zeller, em 1952, de que a iproniazida era capaz de inibir a MAO, e com o entusiasmo com o sucesso obtido por Kline, novas drogas foram surgindo e acabaram por substituir a droga-mãe. Chegaram ao uso clínico a nialamida, a afenipara- Zina, a isocarboxazida, a fenelzina e a tranilcipromina (Fig. 31.12). Hoje, no Brasil, dispomos apenas da última. Está claro que o meca- nismo de ação de todas essas drogas é fundamentalmente o bloqueio da degradação de aminas como a noradrenalina, dopamina e serotonina, que são importantes neurotransmissores do sistema nervoso central. O acú- mulo dessas monoaminas em certas regiões do cérebro seria responsável pela ação antidepressiva. Ocorre, porém, que a inibição da MAO não se dá apenas no sistema nervoso central. Há também inibição dessa enzima na periferia e bloqueio do sistema enzimático oxidativo do fígado. Em consegiiência da falta de especificidade dos IMAO pela MAO cerebral, essas drogas têm uso clínico limitado pela ocorrência de numerosos efeitos colaterais e de fregientes interações medicamentosas. po cnc cnco mon) O NIALAMIDA N CH—CHNH—NH, FENELZINA CH-CH—NH, No CH; TRANILCIPROMINA mica dos principais IMAO. sasop se “ejupISUNaIro ESSou “rumou asa ap soseo soj1ao ua opSeo «Ipur enuoouo vururesdyu v oAISSoIdopnur otoo pprsn 105 ap uory “ETE OJpend ou sepepmso Jas wapod EISPIg OU SIA JUOdSTP SONISSOIdophur stedioutid sop serpatu seonnades -2] SOSOp Sy 'auotupeurmas Buu S7 ap Sojuatnt e as-IopoooJd 2 rtp or sazaA g e 7 BUU CT UOD IPSONIOO 98-949p Sojdutoxo 10d *eurureidruur v OD “SON9J9 SOP OBSBI]BAR P BIPÁ UBUIOS | SOUOU OJad os-opurprendr 2 “SEXIRQ SOSOP UIOO OJUALIPIEN O aIduios 9s-opuriorur “oseo ppro rsrd =peisnfe ojuorsopeprno Jos osop sosIssordopnur: sop eiZojosod y “ovSeNtBe no erUPUIpe “erxosoue “erugsur ow -O9 SIe) “SOLIPPUNDOS SEUIOJUIS UIOD SOpruILIdap sajuatord wa saquarongo seu JOS P OPUS) SOAISSoIdappur so “IZojosou vp ojuattajuapuadopuy eanNjoAur OB SSaIdap eu 9 PAISSoudap asomau eu eongo!sd ogssordop eu soprotpur ris “uouruioo ud opSesogruru e vfos opssordap e srenb sou SOIQIMSIP SOLIPA WS Sozro1ja OPS sopepnjso Inbe sonrssoidopnur so SODINTIO SOSA “S2B0JP SESSOp sipIjejoo sentojo sirdrouud sop [eluoturpung aseq v 9 ootBipuroo otonbolq uroo = IQUOIpe OpôP|NUIMSO Op opáPuIquIOS Y “SODULIPasnUI Soo!BIguI(oS s=zo1dao0s sop sasopranbolq sajuajod woquir) oes sostssaidopyur so -Botuyo OpSBAOIdIOS [I9Iytp Op OPS 2952 JOGO SeSSO Seu “[euorotpe vonyorsur opõe eum urjuasozde eutr -=supjure o vumnoidew v “euidoxop e onb wasoêns soujegrm suns|y -Bonngdeio) osop = =nb op ssiorew sozoa sejntu sosop too 198 Opu ? “a11090 OpU OSSI =ssemijue sojopou wo “seu “puiosurTur vjod seurur ap opótidroor => otanbolq wnB|e WrIeNSUOLSp OA ut SOPmISq “VN Pp 494014) = =uejuowne anb o “(z-eyj?) stenuoo soonpduis-pid sosojdosos op =s=nbolq um 10d Oj9jo nos pLIO910xo PULIOSUPINI E “OUIM) NOS JOq “eU 010198 PU OPULIaJIajUy OU VN SP OpSeIdroo! ep Oo!jjoadso 1opr -==bolq um puos euisuojruou 7 “uopo1g woo opioor aq 'srtigarao sessoIMau sojad epriogr BUIUOIOLOS BP 9 VN EP ORE E urSSE OpurBuo] -ssd “spujure op opSeIde Dol ap EquIOQ Pp Sa1OpIqrur souood org OVÍV AA OWSINVITA -sonIssordapuur ap sojduaxa pg “SI (oonooveia) (ooiNnoninDos!veL31) VNRSSNVIA VNISNEINON A “Ho (oonojoiB1) VANIA Ho Ho NL N EenoISNamiats oonojoits1) als VANLOUAVI % suo Ho—Ho o I G ) “HOH “OVNI SOp JOSUS)OdIY ONaJa OP OSIUBSoUI JOAPAOIA ET"E BIA ova — SE vnnvNaHavEoN: oww vNINvdOa olasa » HOLd303M MOSSINSNVEL vdoa ostva VNINYdOLOO asvunadam. 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REAÇÕES ADVERSAS Os efeitos colaterais dos antidepressivos estão relacionados com suas ações neuronais de potencializar a transmissão adrenérgica e de Bloquear receptores colinérgicos. Embora boca seca, sedação e turvação da visão sejam os paraefeitos mais frequentes, não se deve desprezar o potencial tóxico dessas drogas ao prescrevê-las para pacientes com tendências suicidas. A ingestão de doses 4 a 6 vezes maiores do que as terapêuticas pode levar à morte; isso deve desestimular o médico a co- Jocar muitos comprimidos ao alcance do paciente. A potente ação atro- pínica dos antidepressivos é responsável pela xerostomia, visão turva =, em indivíduos com hipertrofia prostática, pela retenção urinária. A constipação intestinal é fregilente, principalmente no paciente idoso. Embora prolonguem a ação da NA, os antidepressivos podem causar hipotensão ortostática, talvez por interferência na transmissão ao nível ganglionar. Impedem a ação da guanetidina porque essa também utiliza a bomba de recaptação de amina para penetrar na fibra adrenérgica. Há também cadiotoxicidade: os antidepressivos retardam a condução atrio- ventricular e alteram a repolarização ventricular pela ação semelhante à da quinidina. A amitriptilina e a mianserina são os que provocam menor incidência de reações cardíacas adversas. Finalmente, deve-se mencio- nar que os antidepressivos podem exacerbar a psicose esquizofrêni ou precipitá-la no esquizofrênico latente. ANTIADRENÉRGICOS Bloqueadores alfa-adrenérgicos Os bloqueadores alfa-adrenérgicos existem desde que Henry Dale, em 1897, conseguiu reverter o efeito pressor de extratos de adrenais pela administração prévia de alcalóides do ergot. Esses foram, efetiva- mente, os primeiros alfa-bloqueadores. Subsegiientemente, surgiram novas substâncias que logo despertaram entusiasmo por seu potencial terapêutico como anti-hipertensivos e vasodilatadores; e pouco a pouco, contudo, foram apresentando efeitos inconvenientes que limitaram seu uso clínico. Essas drogas de pouca aplicação podem ser assim classi- ficadas (Fig. 31.15): O Noche! N Nona! Os / (Os oienamina FENOMBENZAMIMA x cx, no dO) N et 2 Toazouna XY a exroLamina cm os ó em, Enorama Fig. 31.15 Bloqueadores alfa-adrenérgicos antigos. ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS 265 A. Haloalquilaminas Dibenamina Fenoxibenzamina B. Imidazolinas Tolazolina Fentolamina C. Alcalóides do ergot Ergotoxina (ergocomina, ergocristina, ergocriptina) Ergotamina Haloalquilaminas. Têm a característica de serem bloqueadores não- competitivos e, por isso, modificam a conformação do receptor, fazendo um bloqueio prolongado e irreversível; desviam a curva dose-resposta para a direita, com achatamento da curva (Fig. 31.16). São mais potentes em receptores alfa-1, mas também exercem acen- tuado efeito em alfa-2; desse fato resulta excessiva liberação da NA com taquicardia intensa. Produzem considerável hipotensão ortostática, o que tornou impraticável seu uso em clínica. Imidazolinas. Com essas drogas, o bloqueio é competitivo, mas relativamente fugaz. A fentolamina é eguiipotente em receptores alfa-1 e alfa-2. A tolazolina tem maior afinidade por alfa-2, fator responsável por acentuados efeitos simpaticomiméticos provocados por essa subs- tância. A fentolamina é utilizada mais comumente em pesquisas far- macológicas que em terapêutica, tendo-se tornado clássico o seu uso no teste para diagnóstico do feocromocitoma: a injeção de substâncias com efeito secretor de catecolaminas, como a histamina, produz graves crises hipertensivas em portadores de tumores das células cromafins; o uso prévio da fentolamina reverte o efeito pressor, permitindo a re- alização do teste. Não há, no nosso mercado farmacêutico, produtos contendo tolazo- lina ou fentolamina; essa última, no exterior, é comercializada com o nome de Regitine. Alcalóides do ergot. Têm apenas importância histórica como alfa- bloqueadores porque apresentam efeito vasoconstritor por ação agonista parcial, o que limita o seu uso. A vasoconstrição pode ser tão intensa que, às vezes, leva à necrose de extremidades em indivíduos com vas- culopatia. As pessoa que trabalham com cereais parasitados pelo fungo que produz os alcalóides do ergot (Claviceps purpurea) algumas vezes apresentam graves fenômenos de isquemia dos dedos, o que é conhe- cido como ergotismo. Também os que padecem de enxaqueca às vezes são vítimas de episódios isquêmicos quando se excedem nas doses de ergotamina. CURVAS DOSE-RESPOSTA QUE SURGEM POR INTERMÉDIO DE RECEPTORES (AHLQUIST) PERCENTAGEM DA RESPOSTA LOG DOSE A. Curva dose-resposta típica para o agonista do receptor. B. Desvio para a direita produzido pela administração de bloqueador competitivo do agonista na curva A. C. Alteração da resposta máxima provocada pela admi- nistração de bloqueador não-competitivo do agonista na curva A. Fig. 31.16 Antagonismo competitivo (B) e não-competitivo (C). wa “volSojoovunty opepijvos vp v1oj sopepotidoid wreznejuo auono -uonbosy Sojurotigry so onb pf “stgtad so anus seSusuaip sajuazede pred euoIeysnes ogóvor|dxa rum oau10y Oss] "219q otanbolq op oquaurour ou BOlBIQUOIpe Opeprane op neis op Woquie) seu “Ppensturupr asop pp o ogisonb wa e301p ep opóe op onoadso op ajuauios ogu urapuadap 1pe -anbolq-raq um wo sopngo sojtajo sop apepipenh v 2 opmuBeu y SVIIDQTOIVINAVA SAQÍv - AISBESOp OP SepezIuoIped soosppuotwosos sonbsrenb onb op soopngdeioy semã sosoupouw ops ajuatoed opep wm ap oanofqns opejso o BoBIpIvo vIouanbou “soumues oessaid e oagos a219x0 Jopeenbo]q-rq um onb sojtago so,, onb euuige unpÃT “osstu aseq UOS “2301P eIvd v3OIp Op 9 ajuarord rIvd ajuarord op 'soapiIvA ot] Jos pod oonngdeio ojtaj9 opeuruiia jap nBune exed sepronhor sasop se anb 10d ÚroI|dxo SOMauroseuLIey SOpep sassa “aurd ur -sojisodop ouioo uI9AJOS onb SOpI29) SOP BIUMISQNS BP Ejuo] ogôrIag!| JoLIajsod 2 opóing -LNSIPOI Pp OUQUIQUA] O UIOD OPRUOINE[91 QUMITIAPAOIÁ PIS9 ONO O “SOANE SONTOQeIaU ap opônpoId 2 9 ojey assap opôvor|dxo v vIed soapow sop ui) “Jodns ? 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HO—HN=IHO—HO “HO Hi HO 1010N3HdxO “HOHO—HO—O: 9 HOHN—Ho—Ho—HO H HO VIDOTODVWAVI 89 ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS 269 Quadro 31.4 Beta-bloqueadores Equiva- | Cardios- Ação Meia- lência seleti- Quini- vida Nome Droga (mg) vidade | ASI | dínica | (horas) Comercial Observações Propranolol 160 Não Não | Sim 3-5 INDERAL Lipossolúvel, acentuado PROPRANOLOL efeito de primeira passagem, metabólitos ativos Oxprenolol 80 a 160 Não Sim Sim 1-2 TRANSICOR Lipossolúvel Metoprolol 100 a 200 Sim Não Não 34 SELOKEN Lipossolúvel Atenolol 100 a 200 Sim Não Não 68 ATENOL Hidrossolúvel, 100% de excreção renal Sotalol 200 Não Não Não 512 SOTACOR Pouco lipossolúvel, 70% de excreção renal Findolol 15 Não Sim | Sim 3-4 VISKEN Pouco lipossolúvel, 60% de excreção renal Timolol 10420 Não Não Não 485 BLOCADREN Lipossolúvel Acebutolol 400 Sim Sim | Sim 3-4 SECTRAL PRENT | Lipossolúvel, Metabólitos ativos Nadolol so Não Não | Não 13 CORGARD Hidrossolúvel, 100% de excreção renal, ação dopaminérgica em vasos renais Labetalol 400 a 600 Não Não Sim 24 TRANDATE Pouco lipossolúvel, também alfa-bloqueador última análise, singularidades farmacológicas à parte, os beta-bloquea- dores exercem ações farmacológicas semelhantes, independentemente da droga empregada. Coração Em condições de repouso, o tônus adrenérgico no coração é nor- malmente muito inferior ao tônus parassimpático. Assim, em geral, os beta-bloqueadores desprovidos de ASI causam poucos efeitos sobre o coração normal; se há, contudo, hiperatividade adrenérgica, a ação de qualquer beta-bloqueador é evidente, havendo redução da fregiiência cardíaca; já em indivíduos normais, as substâncias com ASI podem até causar elevação da fregiiência cardíaca. Durante o esforço, todas essas variáveis tornam-se irrelevantes, ocorrendo sistemicamente uma menor elevação da freqiiência cardíaca pela ação dos beta-bloqueadores. A contratilidade miocárdica diminui sob influência dos beta-bloque- adores, mas tal redução é menor com o pindolol e com o oxprenolol, em consequência de sua ação agonista parcial. O débito cardíaco cai em indivíduos com reserva cardíaca diminuída, o que pode desencadear falência miocárdica. Os beta-bloqueadores reduzem a velocidade de condução do estí- mulo ao nível do nó atrioventricular, mas não a alteram no feixe de His nem nas fibras de Purkinje. Vasos sangiiíneos Inibindo a atividade beta-2, os beta-bloqueadores aumentam o tônus arteriolar; potencializam, também, o efeito vasoconstritor da noradrena- lina e adrenalina e bloqueiam a ação vasodilatadora do isoproterenol. Como regra geral, a queda do débito cardíaco e o aumento da resistên- cia vascular periférica em consegiência da ação de um beta-bloqueador se contrabalançam, de forma a não produzirem alterações significativas na pressão arterial média. Os beta-bloqueadores seletivos não impedem a elevação da resistência periférica porque ela é fruto de vasoconstrição reflexa, decorrente da queda do débito. Vários trabalhos, entretanto, sugerem que os beta-bloqueadores com ASI antagonizam a constrição vascular através de ação agonista beta-2. Brônquios Tanto no homem quanto em animais, os receptores beta-2 transmitem impulsos inibidores à musculatura brônquica. Consegiientemente, os be- ta-bloqueadores aumentam a resistência à passagem de ar por causarem broncoconstrição. Em asmáticos, são comuns os ataques desencadea- dos pelo uso de beta-bloqueadores. Aqui, os cardiosseletivos têm nítida vantagem sobre os não-seletivos, mas, como já se discutiu, a cardios- seletividade não é uma característica qualitativa absoluta, e por isso a possibilidade de broncoespasmo aumenta com o aumento das doses. Útero No miométrio humano e no de muitos outros mamíferos, os beta- receptores são inibidores e os alfa-receptores são excitatórios. O efeito imulantes e bloqueadores adrenérgicos pode ser modificado por ônios e pela tonicidade uterina. Já se comentou, anteriormente, que os estimulantes beta-2 reduzem a contratilidade uterina no parto prema- turo e no aborto iminente. Conforme Wansborough, em úteros humanos, os beta-bloqueadores diminuem o efeito inibidor dos estimulantes beta- adrenérgicos que são liberados nas fases iniciais do parto prematuro. Trato gastrointestinal Os estímulos beta-adrenérgicos inibem a musculatura gastrointesti- nal, e isso também se aplica aos dutos biliares. O tônus esfincteriano, contudo, é aumentado pela ativação beta, exceto no piloro humano, onde se verifica relaxamento. Já se fez menção ao recente uso dos beta-blo- queadores no tratamento do refluxo gastroesofágico. Metabolismo O metabolismo dos carboidratos e das gorduras e, em menor grau, o das proteínas é influenciado tanto por alfa- quanto por beta-receptores. Serão abordados aqui apenas os efeitos metabólicos dos beta-bloquea- dores que têm importância clínica. No homem, já se mostrou que a lipólise é decorrente da estimulação beta. Embora não haja dúvida de que o aumento da atividade da fosforilase no músculo esquelético provém de efeito beta-adrenérgico, achados co! traditórios foram relatados em várias espécies, com relação à glicogenólise hepática. No fígado do rato, por exemplo, a glicogenólise é insensível ao isoproterenol; nesse animal, a glicogenólise induzida pela adrenalina é apenas parcialmente bloqueada pela dicloroisoprenalina, enquanto é total- mente inibida por alfa-bloqueadores. Conclui-se daí que a glicogenólise no fígado do rato não é mediada pelos receptores beta. A hiperglicemia provocada pela adrenalina pode ser suprimida por beta-bloqueadores no cão, mas não marcantemente no homem. Neste, a glicogenólise hepática induzida pela adrenalina provavelmente se deve a estímulos alfa e beta. “soumIp Bu OT] é Og SP BIRA UNE Sep Quourejen) ou jojouridoId op rrBojosod y “sajuodinbo s=sop US “[aAPIVÁuIOS POTUNIIENUR Apeprane tuga sozopeanboTq-r1aq so sapo onb vorpur opm 9 “erouguodurr vonod uia) vorwpruimb opõe e “na =s eÍ owoD "SoIopronholq-219q sop ootunIuenur ojtajo ojod [aspsuodsoz =emey pedioutid o 9 oo1B1guoIpe-syaq otonbolq o onb nonsuourap as pr SEBIPAIRO SEJM LIIy “PAISUSjIadIy-NUR propo => e ojuenb Jopronbolq-e19q opeuruiagop um 10d erougiagord ==puawoo21 enb sajusautauoo seIoU9pIAS By OBN “sajuapeambo ==sop uIo salopronboq-29q sonno IezIqnn *ajuaurerago “as-op -==pod “[eriane opsuanadiy ep vonngdeio) eu soLpip Sw 09€ = 08 2p sasop “jojoueidoJd o vxed *quowpeme os-weBoapr *o9 =Sojosod vutonhso um Iezruosped red seanenuo) sem sody MURIEL) O SJUTINP BPROTLIDA BOLIGJLAd PIOUQISISAL BXIRQ P :snjouy “etreordxo onb o “seutpur|SeysoId sessop ogônpoud p gaume wriopod soxopronhoq-raq so anb opirupe as-ura) SEISIQUOO SBAOIÁ UI9S BIOQUIZ *OMUIQISIS JOPRIBIPOSBA OUIOO =5= opod “seurpur|Seisoud senno ooo euo|nd ogsejnosro eu =ssansop 198 OU Jd “TVDd ? 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Uma sez no citoplasma, a guanetidina penetra nas vesículas de estocagem, desloca a NA e aí permanece. O deslocamento da NA é seguido de li- Ses=ção da catecolamina, o que pode causar elevação inicial dos níveis s==ssóricos quando se começa o tratamento com altas doses de guane- mã==. Do interior da vesícula, substituindo a NA, a guanetidina pode ses Eberada e fazer o papel de “falso transmissor”, mas esse mecanismo sã» parece ser o principal responsável por seus efeitos; o que realmente s=sorta é a depleção de NA do terminal adrenérgico. Como seria esperado, a guanetidina inibe os efeitos das aminas de =55o indireta e também tora os receptores hipersensíveis à adminis- ==ção de noradrenalina ou adrenalina. Esse efeito se deve à “sensibili- ==:ão por desnervação”. Diferentemente da reserpina, a guanetidina tem pouco poder de pe- sessação pela barreira hematoencefálica, não havendo, por isso, depleção &= monoaminas no cérebro. As catecolaminas da medula das adrenais são também pouco afetadas. Os efeitos hemodinâmicos da guanetidina devem-se inteiramente à ação nos terminais adrenérgicos. Assim, o efeito anti-hipertensivo =ito mais acentuado na posição ortostática. Há redução da pressão ínea durante o exercício físico; a fregiiência e o débito cardíacos reduzem; também o fluxo sangiiíneo renal e a taxa de filtração glo- =erular diminuem pela ação da guanetidina. sos CLÍNICOS A guanetidina encontra indicação no tratamento das formas graves &= hipertensão arterial, geralmente em associação com um diurético. Em casos resistentes, outros hipotensores podem ser usados concomi- Eantemente. A guanetidina é utilizada por via oral e pode ser eficaz em doses que riam de 10 a 400 mg diários. Como se trata de droga de efeito cumu- ivo, a dose inicial, para a maioria dos pacientes, é de 10 mg ao dia, endo-se adições a cada 7 dias até que se obtenha o efeito descjado. ajustes de dosagem devem basear-se sempre na medida da pressão asterial com o paciente em posição ortostática. Pacientes hospitalizados podem receber doses iniciais maiores. A guanetidina requer cerca de 2 manas para ser completamente eliminada do organismo. O aumento de volemia pode antagonizar parcialmente o efeito hipo- =sor da guanetidina, motivo pelo qual o uso concomitante de diuréticos se faz necessário. Outro mecanismo capaz de produzir refratariedade =o tratamento é a hipersensibilidade do receptor alfa pós-sináptico às cstecolaminas endógenas; nesse caso, a adição de um alfa-bloqueador pode restaurar a eficácia da terapêutica. ZEAÇÕES ADVERSAS E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A grande maioria dos pacientes que usam guanetidina apresenta hi- potensão ortostática, geralmente mais acentuada no período da manhã. + atenuação da função sináptica sem concomitante redução da atividade s=ssimpática é responsável por diarréia em grande parte dos pacientes. e ser aliviada pelos anticolinérgicos. A fadiga é uma queixa comum inicialmente relacionada com a hipotensão. Ocasionalmente se sbserva hiperestesia das parótidas, acompanhada ou não de intumes. o das glândulas. O efeito colateral mais incomodativo em pacientes sexo masculino é a ejaculação retrógrada causada pela guanetidina. E motivo fregiiente de abandono do tratamento. Há interações medicamentosas que devem ser consideradas quando se utiliza a guanetidina; os antidepressivos tricíclicos inibem os efeitos desse hipotensor porque bloqueiam seu mecanismo de transporte para o serior da fibra adrenérgica; a noradrenalina, a adrenalina e a dopamina podem causar efeitos exagerados porque atuam em receptor pós-sináp- o hipersensível. Por esse motivo, a guanetidina é contra-indicada em gacientes com feocromocitoma. PREPARAÇÕES A guanetidina está comercializada com o nome de Ismelina, em comprimidos de 10 e 25 mg. ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS 273 Debrisoquina Tem mecanismo de ação igual ao da guanetidina e eficácia com. parável à dessa droga. A debrisoquina, entretanto, apresenta um início de ação de aproximadamente 12 horas, o que permite um ajuste mais rápido de dosagem. As doses variam de 10 a 400 mg diários. A droga está comercializada com o nome de Declinax, em comprimidos de 10 e 20 mg. a-Metildopa Em 1960, descreveu-se a ação da a-metildopa pela primeira vez, quando era empregada na tentativa de inibir a descarboxilase para re- duzir a produção de serotonina em portadores de tumores carcinóides. Estudos subsegiientes demonstraram a eficácia anti-hipertensiva da o-metildopa. MECANISMO DE AÇÃO A base principal para a redução da pressão causada pela a-metildopa parece ser sua conversão em alfa-metilnoradrenalina no sistema nervoso central. Esse metabólito exerce uma ação inibidora sobre o tônus sim- pático por estímulo alfa-adrenérgico central. São as seguintes as provas farmacológicas que falam a favor desse mecanismo: a. A administração direta da metildopa nas artérias vertebrais do gato reduz a pressão arterial em doses que são ineficazes por via intravenosa; b. Sendo um aminoácido, a metildopa atravessa a barreira hemato- encefálica, enquanto a metildopamina não o faz; a administração parenteral da medildopa não reduz a pressão arterial; e. A inibição da dopa descarboxilase no encéfalo abole o efeito hi- potensor da metildopa, o que leva à suposição de que sua ação se deve a metabólito descarboxilado. Por outro lado, a inibição periférica da descarboxilase não interfere na eficácia anti-hiper- tensiva da metildopa: d. A inibição da dopamina beta-hidroxilase bloqueia o efeito hipo- tensor da metildopa e sugere que a alfa-metilnoradrenalina é o metabólito ativo; e. A administração central de metildopa produz resposta hipotensora que é antagonizada pela inibição da dopamina beta-hidroxilase; £. A injeção de alfa-metilnoradrenalina diretamente no sistema ner- voso central produz queda da pressão arterial que pode ser anta- gonizada por alfa-bloqueadores. Em resumo, esses estudos apontam a alfa-metilnoradrenalina, um metabólito da a-metildopa, como o responsável pela ação hipotensora. Essa, ao que tudo indica, decorre do estímulo alfa-adrenérgico direto nos centros vasomotores do sistema nervoso central. É atraente a hipó- tese de que a alfa-metilnoradrenalina atuaria em receptores alfa pré-si- nápticos, reduzindo a neurotransmissão adrenérgica, tanto no sistema nervoso central quanto na periferia. USOS CLÍNICOS A administração oral de 0,5 a 3 g de metildopa, em 2 ou 3 tomadas ao dia, reduz a pressão arterial de mais de 60% de pacientes hipertensos. O efeito máximo ocorre de 4 a 6 horas após a administração, dura até 24 horas, mas é discreto após 12 horas. O uso concomitante de diuréticos aumenta a eficácia da metildopa. A ação hipotensora da metildopa se deve principalmente à redução da resistência periférica total. A função renal é mantida ou aumentada, provavelmente por vasodilatação das arteríolas aferentes. Alguns autores têm atribuído essa vasodilatação renal a um efeito dopaminérgico. REAÇÕES ADVERSAS As queixas mais comuns dos pacientes em uso de metildopa são so- nolência, tonturas, xerostomia e congestão nasal. A incidência de seda- ção é alta, principalmente no início do tratamento, mas tende a declinar com o prosseguimento da terapêutica. A redução da libido é outro efeito colateral fregiiente e, em homens, pode ser causa de abandono do trata- mento. Retenção hidrossalina, de mecanismo desconhecido, ocorre com qa VU NHY “0861 “Lee (Id es) [ “JOIp4DO ALDULA] JOUIPQ UIRIQ-POOIQ AIM pu SIayDOIQ EIag — "f ESNIVOW OT LLTILAVE “DATAM TAN “INT HNVHSNOINÃO LT “EL6] “uonens pur sems0) “1 “HSSUO UOU2SDUDA PUD UISTUDIDOW :uoIsuoLadKg :u] “Uisoz 2d jo UONO? 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Um único neurônio é capaz de enviar processos que atingem grande quantidade de outros neurônios; por sua vez, ele pode ser alcançado por processos axônicos e dendríticos que se originam de grande quantida- de de outros corpos neuronais. Além do componente neuronal, células gliais participam ativamente da rede de comunicação celular que resul- ta na função cerebral. Os sinais enviados de um neurônio a outro são, fregiientemente, de natureza química. Diversos compostos químicos realizam esta comunicação, e, a neuroquímica, ramo da ciência que os estuda, tem obtido notável avanço nas duas últimas décadas. A combinação de um terminal nervoso com o receptor do seu neu- rotransmissor nos neurônios adjacentes é denominada de sinapse. As sinapses podem operar elétrica ou quimicamente. O modo de funcio- namento das redes de intercomunicação exibe grande complexidade, suando se considera o número de neurônios (10"') e de sinapses (10'º) no cérebro humano. O conjunto das redes de intercomunicação determina sodos os aspectos da função cerebral: o controle motor, as percepções, » comportamento e as idéias. No entanto, é necessário assinalar que o sistema nervoso central, além &a clássica sinapse química, utiliza diversos outros processos de comu- =icação intercelular como transmissão sináptica elétrica e sinalizações =stócrinas, parácrinas e de longo curso, nas quais moléculas procedentes do próprio sistema nervoso central, ou de fora dele, deflagram sinais. =Jém da comunicação interneuronal, sinapses elétricas existem entre =Slulas gliais, formadas por gap-junctions que fornecem uma via cola- sexal de controle da liberação de moléculas sinalizadoras e nutrientes. Simapses elétricas exercem seus efeitos pós-sinápticos operando pela zessagem de corrente através das células. Tais correntes são geralmente =eoduzidas pela passagem dos íons K*. Além disso, canais tipo gap- junctions são também permeáveis a moléculas menores que 1.000 Da, o que inclui segundos mensageiros como Ca?*, cAMP e IP. Os sistemas neuronais no SNC podem ser classificados, em relação à sua estrutura de funcionamento, em duas categorias: os sistemas hierár- quicos e os sistemas difusos ou não específicos. Os sistemas envolvidos diretamente com a percepção sensorial e com o controle motor são de natureza hierárquica. Nesse tipo de sistema, as fibras são mielinizadas e podem conduzir estímulos com uma velocidade superior a 50 m/s. A condução da informação na direção do córtex é feita de maneira fá ca, sendo processada segiencialmente por sucessivas integrações em diferentes núclcos específicos. Obviamente, neste tipo de sistema, uma lesão em qualquer dos níveis o incapacita como um todo. Nos sistemas hierárquicos, tanto no córtex quanto nos diversos núcleos, se encontram dois tipos diversos de células nervosas: neu- rônios de projeção e neurônios de circuito local. Os neurônios de projeção têm corpos celulares grandes e axônios longos que emitem ramos colaterais extensamente arborizados. Um registro da ativida- de elétrica desses neurônios mostra potenciais de ação rápidos e de natureza excitatória. Ao contrário, os neurônios de circuito local exi- bem potenciais de ação lentos e de natureza inibitória. Geralmente, os neurotransmissores usados pelos neurônios de circuito local são o ácido gama-aminobutírico (GABA) e a glicina. Os axônios desses neurônios são menos arborizados e fazem conexão preferencial com os corpos celulares dos neurônios. A descrição deste arranjo estrutural nos sistemas hierárquicos tor- na fácil compreender que os neurônios de projeção servem para fazer prosseguir informações ao longo de um trajeto específico, enquanto os neurônios de circuito local desempenham um papel modulatório do tipo feedback ou feedforward. Os sistemas difusos são constituídos de neurônios que se arranjam em núcleos pequenos, situados no tronco encefálico e no mesencéfalo. Esses neurônios possuem axônios muito finos e desmielinizados que conduzem estímulos em velocidade muito lenta (-0,5 m/s). Tais axô- nios possuem um padrão de arborização muito particular, ramificando- se repetidamente, de forma que partes diferentes do SNC podem vir a ser inervadas por um único neurônio. Uma outra característica dos neurônios dos sistemas difusos é a presença de alargamentos axonais periódicos, conhecidos como varicosidades, contendo grande número de vesículas. Nessas varicosidades os neurotransmissores são liberados de uma forma difusa, não necessariamente na intimidade de um processo neuronal vizinho. Isso indica que os sistemas difusos banham exten- as E -sodsurn-09 ap OANE OSSa901d UM 9 eI[ no sorugiNau wo ojeureinj3 op Sedeo V 'SEONPUISP|dONDRNXO 9 -BNUY SESJe SENDA Op Lo] stvucIq =SUrenuI sorusuop (| wonssod onb QN 08 2p 29x ap seujejord ops sssopratro sassg “soluqmou mo onb op steij3 sejnyo wo sopezi[roo| mseresuop SIPUI SODIAdSO SaIOpeaLIro ap ruIojSIS LM Inssod uq == oewen|s o “VEVO O uroo soajuose anb or vãojpur vuiioy aq “ojeweIn|B Op asajuys eu opesn ojerenjBojoo-» o Imnsqns exed essoImau so eIed oprodsuea ajustwrane 9 anb “ojereynjõooo-» wo SE==="u00 198 WIAquie) pod eIj3 eu eurtuein|S y ojoro um vuiioy essap p==02] “ojeuren|B ap asajuys e exed JosINdaId ap JIAIas pIed sorugmou EE =pIpao 9 “SOUITA OUIOD “eISa 9 aSEJQJUIS BUIUIRINTS Ejod eururen|S wo SPSS AUOO 9 OjeUreIn|B O SIvI[S sejn(go SEN “opepruge exteq op ouenb == ap ojum “ferj8 o peuoimou opsedroos op sossasoId 10d epezipeuiy =uawepides 9 OjeuweIn|S op ovõe v “opóeiaau ens q vpinõas wo “osst =D4 "SODIXQNONIXO SOOIBIPUIEINTS sIvIOUOjOd Op OpÔeISS P IBJIAOd pIRÁ esuenb ee OpIna/peuis opdejas eum semdosse exvd ojur) soxTeq SIoAjU =13 PPHUBIU JOS OP WD) OJEWrEIN|E Ap Ie]npooenxo opSenuoouoo v 00h93 -z2u9 O1pugdsip urejoxreor “ojuejiod “o A Ly ap eôuasoid ep sajuapuadop SotISIUPOOU OPS OBÍBIOQI] BIS E 9 SEjNOJSOA WS Ojeuren| op ojnunor O “uapuadop-orjro asojinoxa ap ousturoauw op inIed e oprrogr o sEndpuIs sejnojsoA Wa Oproojso 9 ojeurein|B o “asajuys ens e sody “ojeuen|S wo aseuruein|s ejad opnxoauoo 2 soru -smou sor opeao “SIPI|Ê Sejnppo Sep asojuys ap ompoid tm “eururenjã =p Jn1ed e ojuenb *ojereinçõojoo-» Op opÍBurmesuLI) 2 SG Ap opo = “aSO0I[8 Pp INIPd P Our) “STEUSO SOSOAIOU SIPUTULIS UIS “Opezna] =s1s as apod ojeurin[3-1 O “VIVO OP asaujs e vied 1osmosud ap varIs mo JOSSIWISURNOIMAU OUIO9 PÍP aja anb ap apepritqrssod v v1oB 9NS ou seIsIjOquIaUI NOS “POIMOIA AsajuIs eu ojuejsodurr oonsp|d jerrojeum um aque) OPUOS “eIUQUIE 9p PAJosa1 ou1oo ojuenb eIBIoUa ap ajuoy ou =D9 OJUP) IIAIOS Apod afg "oxajduioo 9 ojeureintê op ousmoqeaw O “JououZy ep vôucop a eisdopido ONOTUIR [BIS] 9SOL9j9S9 “UOSUDP IRA 2Pp BôUO0P “UOISUNUNH 2p pior ou1oo “SPAnRIOUOSopomou suopiosop op eiBojordorst eu soprordur =USUWIPjaITP OPISO SOLIQIE)TOXO SOpIpOUTUIE SO “OSTp WAV "opezipuside = =UQIoU OP SOSSO00IM SOU 9 [pUOINOU BIEINONO EP OpSBUIeIZEIp PU =seuodun oded requeduwasap ooored ojeurenjã o Jeroodso wi von Seus apepronsejd o osougSodeuis Teuomou apeprane vp opóvinõos se gOSuaS SogSpuIOJUT SEP OjtauImsSODO1A OUIO9 SEIISO]OIS!] S003E Op ==r23 ejdurr WooIoxo Sold "DNS OU vondpuIs opdejoxo é urIopou onb S330SSTUISURNOJNOU SIRdIdULI SO OPS SOLIQIEITOXO SOpIopOuTUI? 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Os carreadores de glutamato, no entanto, =o contrário dos carreadores do GABA, parecem ser estimulados pela ativação da proteína cinase do tipo C. O sistema f-adrenérgico também parece influenciar a atividade dos transportadores de glutamato, desde que o isoproterenol inibe a sua captação. Parece haver heterogeneidade entre os carreadores de glutamato e, recentemente, foram individuadas as segiiências primárias do cDNA de três formas distintas desses carre- adores: o GLAST, o GLT-| e o EAACI. A localização anatômica do glutamato no SNC está estabelecida. Grande parte das conexões córtico-corticais é de natureza glutamatérgi- ca. A maior parte das vias glutamatérgicas é descendente, originando-se do neo- e alocórtex e, a partir desses sítios, espraiam-se para a maioria das regiões subcorticais e para a medula espinhal. Entre essas vias, as mais importantes são a córtico-estriatal e a via perfurante (que vai do córtex entorrinal até o hipocampo). Uma importante via ascendente se- gue da oliva inferior até as células de Purkinji As ações do glutamato no SNC são mediadas por dois tipos de re- ceptores. Aqueles que desencadeiam respostas celulares após a geração &= segundos mensageiros, resultantes da ação da fosfolipase C ou da adenilato ciclase funcionalmente acopladas à proteína G regulatória, são amados de metabotrópicos (desde que suas respostas necessitam de passos metabólicos de sinalização celular). Os outros tipos de receptores conhecidos como ionotrópicos por serem constituídos de canais ca- =ônicos seletivos e pertencem à mesma família do receptor GABA,. Oito diferentes tipos de receptores glutamatérgicos metabotrópicos ão descritos, sendo denominados mGluR |-mGluR8. Com base nos me- ismos de transdução de sinal intracelular e na afinidade por agentes acológicos, esses receptores podem ser classificados em três dife- tes grupos como condensado no Quadro 33.1. O papel fisiológico dos eptores metabotrópicos do glutamato começa a ser compreendido. Esses receptores participam de uma série de efeitos que incluem aumento &= excitabilidade neuronal e modulação da atividade sináptica. Os canais se potássio são um dos alvos preferenciais da modulação pelos recepto- glutamatérgicos metabotrópicos. A ativação desses receptores pode ultar em uma redução da corrente de vazamento de potássio (Lu), =m uma corrente lenta não-inativadora voltagem-dependente de potás- (L.), assim como numa corrente voltagem-dependente inativadora Jenta de potássio conhecida como xi); essas ações resultam em um semento significante da excitabilidade celular. Além disso, os mGluR zodem também exercer efeitos excitatórios diretos sobre os neurônios vés da geração de correntes catiônicas não-seletivas resultantes, por «emplo, da ativação do trocador Na*/Ca?*, ou de correntes catiônicas =ão-específicas ativadas pelo cálcio. Verifica-se também que os mGluR zedem modular diretamente canais de cálcio voltagem-dependentes, bretudo aqueles dos tipos L e N. Yo que concerne à modulação da atividade sináptica, um dos princi- pais efeitos dos mGluRs é a redução da atividade glutamatérgica. Esse Quadro 33.1 Receptores metabotrópicos para o glutamato e seus mecanismos de transdução de sinal intracelular Receptores Metabotrópicos para o Glutamato Subtipo 2.º Mensageiro mGluR1 mGluR5 Gropo 1 FosfolipaseC — — fIP/Ca?- mGluRZ mGluR3 Erspo II | camp mGluR4 mGluR6 mGluR7 mGluR8 Erspo HI V camp NEUROTRANSMISSÃO AMINÉRGICA CENTRAL 301 efeito é tipicamente mediado por mGluRs pré-sinápticos que servem como autoceptores inibitórios para a liberação neuronal de glutama- to. Está estabelecido que múltiplos subtipos de mGluRs pertencentes a todos os três grupos principais podem atuar como autoceptores. O mecanismo pelo qual a ativação dos autoceptores metabotrópicos reduz a liberação do glutamato parece estar associado, entre outros fatores, à redução da atividade de canais de cálcio voltagem-depen- dentes. Além de funcionarem como autoceptores, os mGluRs podem atuar como heteroceptores inibitórios para a liberação de GABA em terminais gabaérgicos. Os efeitos fisiológicos dos receptores metabotrópicos glutamatér- gicos dão ensejo a uma série de aplicações clínicas dos seus agonistas e antagonistas. Assim, antagonistas seletivos de subtipos de mGluRs envolvidos nas respostas glutamatérgicas originadas da ativação de re- ceptores ionotrópicos poderiam reduzir os fenômenos excitotóxicos que aparecem no curso de danos traumáticos ou de doenças neurodegenera- tivas; um efeito que também poderia ser obtido com o uso de agonistas dos autoceptores metabotrópicos. Como a estimulação glutamatérgica central propicia a plasticidade neuronal, drogas que modulam a atividade dos receptores metabotró- picos podem agir como potenciadores das funções cognitivas, e seus efeitos anticonvulsivantes podem derivar da inibição de potenciais ex- citatórios gerados pelo glutamato. Adicionalmente, na medida em que os mGluRs participam de vários circuitos motores importantes ao nível da medula, dos gânglios basais e do cerebelo, tem sido proposto que drogas que os modulem possam vir a ser usadas no tratamento de de- sordens do movimento, como ataxia cerebelar, esclerose lateral amio- trófica, coréia de Huntington e doença de Parkinson. A modulação da transmissão de estímulos dolorosos por mGluRs talâmicos e espinhais faz com que antagonistas seletivos de certos subtipos desses receptores sejam vistos como passíveis de serem usados no tratamento dos fenô- menos dolorosos agudos e crônicos. Além disso, sua participação no controle central na pressão arterial a nível pontino e bulbar faz com que algumas drogas relacionadas a esses receptores possam vir a ser usadas no tratamento da hipertensão arterial. Com base na especificidade dos seus agonistas, os receptores iono- trópicos para o glutamato (GluRs) têm sido divididos em três grandes subtipos: AMPA, cainato e NMDA. Isto quer dizer que, na ordem em que foram anteriormente apresentados, têm como agonistas preferenciais o «-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazoleproprionato (AMPA), o ácido caínico e o N-metil-D-aspartato. A inexistência, por muito tempo, de antagonistas que seletivamente distinguissem os receptores AMPA dos receptores cainato fez com que estes fossem classificados coletivamente como receptores não-NMDA. Estudos de clonagem agora evidenciam que os receptores AMPA e cainato são, de fato, estruturas diversas. De- monstrou-se também que os agonistas AMPA e cainato podem ativar ambos os receptores, embora com afinidades diversas, e, mais recente- mente, antagonistas que distinguem os dois tipos de receptores foram desenvolvidos. Os receptores AMPA eram anteriormente conhecidos como receptores para quisqualato, uma denominação abandonada, des- de que o quisqualato se liga também a receptores metabotrópicos, e o AMPA é um ligante mais específico. Os receptores glutamatérgicos ionotrópicos estão difusamente locali- zados no SNC. O subtipo NMDA está particularmente concentrado nas lâminas superficiais do córtex cerebral, no campo CA! e giro denteado do hipocampo, nas células granulosas do cerebelo, além do estriado, septo, tálamo e medula espinhal. A distribuição dos receptores AMPA parece ser paralela à dos receptores NMDA. Os receptores tipo cainato estão situados em poucas áreas cerebrais, como as lâminas profundas do córtex cerebral e certas áreas hipocampais. De forma geral, os receptores glutamatérgicos ionotrópicos se localizam em nível pós-sináptico. Destes receptores, o tipo NMDA é o mais bem estudado. Ele é uma proteína integral de membrana que se comporta como um canal iônico ao mesmo tempo voltagem e ligante-dependente. Tal estrutura é forma- da por uma unidade fundamental NR1 e quatro subunidades adicionais (NR2A-NR2D). De forma análoga ao receptor GABA-benzodiazepí- nico, esse receptor é um complexo protéico que exibe porções molecu- lares com propriedades farmacológicas distintas. São identificados: 1) um sítio de reconhecimento para o glutamato ou aspartato; 2) um sítio interno ao canal iônico ao qual se liga o Mg?*, causando um bloqueio 20 Relação Dose-EFfeito Minoru Sakate Para qualquer substância farmacologicamente ativa, na faixa de sen- sibilidade da estrutura afetada pela droga, a intensidade do efeito é dire- tamente proporcional à sua concentração no local de ação. Entende-se como local de ação as estruturas a serem afetadas pela droga, conhecidas também como biofases. A DOSE NA CLÍNICA O estudo da dose se chama posologia. A dose de um medicamento, em terapêutica clínica, deve ser suficiente e nunca excessiva. De acor- do com Shirkey, a regra principal da posologia é que ela deve ser sufi- ciente para produzir o efeito terapêutico desejado e ótimo, com a menor quantidade possível de medicamento e, se possível, sem se observarem reações adversas e efeitos colaterais. Qual seria, por exemplo, a dose correta de aspirina? Seria a menor quantidade possível capaz de pro- duzir o efeito desejado (analgesia ou antipirese), sem ou com mínimos efeitos colaterais. NÚMERO DE INDIVÍDUOS Em clínica, usam-se doses médias, isto é, doses interpretadas de acordo com a curva de Gauss, como se vê na Fig. 20.1. Mesmo os pacientes aparentemente idênticos em todos os aspectos não respondem de modo uniforme à mesma dose do medicamento. A curva de Gauss fornece dados e princípios que podem ser aplicados a todos os pacientes. A dose média é a dose com que se inicia o trata- mento e pode ser mantida ou modificada de acordo com a resposta do paciente. A dose aplicada visa à concentração do medicamento na biofase (uso sistêmico ou tópico) onde ele vai agir, constituindo um meio estimulante ou depressor das células atingidas. A concentração ótima representa a dose adequada. Quando surgem reações adversas, a dose deve ser alterada ou se suspende a medicação. Em certos casos, como na prática anestesioló- gica, as respostas terapêuticas e reações adversas podem ser observadas no momento da administração das drogas. Em outras eventualidades, como, por exemplo, no uso de antibióticos, a dose correta dependerá de inúmeras determinações: concentração plasmática, prova bacteriológica INDIVÍDUOS RESISTENTES POUCO EFEITO MAIORIA DOS INDI DUOS: EFEITO MÉDIO inDIviguOS INTENSO EFEITO MÉDIO DA DOSE AUMENTO CRESCENTE DO GRAU DE RESPOS- TA À MESMA DOSE Fig. 20.1 Distribuição normal dos efeitos dos medicamentos. “PBoup Ep PáueINSAS ap WoSIeu e voIpur votugo uo oonnadeios corpus O (Sad) BUBIPOU VANSJO 2SOP 2 9 (ICI) BUEIPOI [eI9] 950p E auo OpSeja! é ESIpur OLIONIOQP| 2 SIVLUIUD WO CONNPÁBIO) SO!pU! O “OMNPdPIO) Do!pu! ap 09310 7/07 BIA asoa Tenquegouag » epruIRUmoOI] vumporena » q eupiojuy + vUIpuOIvjoo + eupIurIgo, « eupImodansg « rurruRuro + vuprumeiuos . ruxosId « :seonpuused sagSenuoouoo sens sep ogóvuruaop P UIOD MP [oAIssOd 98 *epejonuos rIojosod ens 12) WAP “SPOIXO] 97 -U9tUperouojod molas 10d “o “sepeuorop|os mãos v se3o7p sep vpenbape OBS 1x BHSABY OBU “Jeuol PIOUPINSU! PP “ojduraxo 10d *osto ON “seS0Ip Sep opsotoxa ouIsHoqeiou “opSInquastp “opeprpqruodstpor eu 1tiajiaur op sozedeo seja Sepos sagárpuos “oustSegr) 2 owstooofe ojod sopeHo seuajgoid SO Pe [eUDL PIDUPLYNSUY 9 PANSOBUOS PORIpIRO PIUPIMNSUT “opepisago 2 9psop WeLva soipenb sie 'seS0Jp sepeurtmaap ap ootBojosod aysnf -vaI O wRUOroIpuoo onb soot89jojed sospenb sojoo majstxo “sojuou -voIpow sop woBesop vu wgAur onb sopeyo pf Solojey sop uojy “Soz9y Sep 109 9p vôuepntu vod epepnõo: Jos opod ronparourd rurzuo vp WaBesop e “vuIxo) ? enuoo Je Ped Sojuotogyns sosop tuo epensrurur -Pê 9 BOLIMIP BUIXOJNUT E “eLINSOO!|3 NO vILISOT|S E UNOS OpIO9% Op ppep -nofea 9 “odioo op atoygrdns 7 2 osad or epruotor|os op mae “ojduraxo 40d eutnsur ap WoSPsop y “9Sop vp opSBuFunaop vu stospsuodsos 1os urapod se1ojey sonno “odioo op atorradns ep a osad op opel oy osod O onb op Jojo onowprd um owoo pespdioo atogHodns 7 urezopisuoo soome sunIv “voLpIpod BIZojosBuLIvj EU PAIOSO OS OttOS “vIdojos -Od vp MUPUTULINP 10Jpj WSqure) 195 apod odioo op otorrdns y -eIBojosod vp opópuruLiogop eu peip -Iourud erouguoduw ownsse ope Jonbyenb op osod o “souajod oymur seBoLp Se EIVq “OS9d AP SUÍUMOJIP SBJad vpejuono ojuofrioS q soxos SO anus sasop ap vôusIajrp y "oJBeuw ojinur no op1os oynuu os *oypoa “UIdAO “oImeuISId “Oproseu-wigoar 9 ajuarord O as ejuoo ua 1249] 98-04 -ap Woquim 2 “osad or opôr|ou to vproojaquiso 9 asop e “[e1o8 ug “Tejuatiradxo jeuitue ou ojuenh wouor ou ojur) ousturõio ou epem -U99% [eUOI2UNy OpSEgINHd Znpoud op zedeo pjonhe 9 291x9) asop y -seBoIp sep vôuringos op woBreu vp opóezmuoIped v SAQOS S]uPSSaIojur OJnUI 9 [elouasso OU jeqr nozipeor 199s0:1 "95SG 9 %S sojuod so anus souatu opod “soBuopunuro wo soonoudry red vouynor 9 ontgoId-asop 80] opdr|a v “ojduraxo 10d “ouoweuawtadxs “sosop sep sountredo| 2 SongoId anuo sootyriZ ut opstvdiioo 2 u1oo oo -2ONSHeISo ppeziqrol 9 opópuruLIap essa (TO) eumuru peyay asop e o vooua y W3OVIH 300 SIVWINV O N39VINIIUIA (3) zeoo auowreimãas asop » anus ruoz :opou ojunãas op opstasid UIOO vpIUIJap Jos apod v801p en ap vôurangos op more y 'seiurxord On OPA SPOIXOI 9 SBONNgdR1o) SOSOp Se onb popu | ap ourxoId ojmum oonngdrso so!pur O “OHONeIOQE] 9 SIeunur so pred páueinãos ap w1oZ -Ieur PBIe| POIpUI | P JOLIodAS QuameanvoryruZIs oonngdeio oorpuy O -pSuzanãos op uairem ens vp “ojuenod “o RBOMP EP APepiotxo) vp BJoIIpur epipou eum 9 orpyesoge| op SIeUITUR UIOD OPNO OONNgdr1a) S9Tpuy O "ZeoIjo no ponngdrio) asop ejad “TO VP OBSIAIP vp ueiqnsos ousteZ|e un 9 0onnode1o) corpus O “BUIIXPUI 9 BUITUJUI SBONNÇÁRIO) SASOp se om -UO eMIS 8 Zea jo asop no vonngdrio asop V “(SNC 205 [EMO asop no (ST) %0S [ea] 2sop ogssaidxo e ntBins apuo op “905 ajuowpensn “stPIuTue Sp WOGEjU2 00d Bpep vied pesou asop e 9 anb potjruSIS "sepe] -ONUOS SAQÂIPUOS UIS OLIQILIOQP] 9P SIPUITUP US EUTULIOJaP Os nb asop E 9 BURIPOLI [eOUI NO [ej9] 2SOp Y "ajouI é IZNpOId op zedro v3o1p op apepnurnb souow y 910701 9 [e9] NO [eo euItustr osop y 'soorxo) SBUIOJUIS UISS BPRIZ[0) 9SOP JOTEUI E OUHO9 PPIUIJOP 9 BUIIXPUI OSOp y “esop 2 98-2Adja “osuajuI ojtojo efasop as as “asop 2 os-1gjuvu “OLIOISNES 9 OJoJo O OS “oonngdelo) ONtaja 1ZNpoud ap zedro opepnuenb souou v ejuasaidos o v3o3p e ur -»uo) steuref onb sojuapoed vo epesn ejonbe 9 puIUrta [erotur asop y “Sejualord sop euoreul e ered Ponngdeio) WoSEIUEA WIRE) OBU SIeNSN SASOp Sep soumuru sajruuty so anb sarouou sasog “seonngdeio) suoBejuvA 19721 Ogu Wopod no apep -I9IX0] OP SO9SH SO UIRjUSWINE soJoreur sosop anb uIoBns “ojurjanus *satoLiadns SIaAJu SO “SOPIBI OBS OU Sojtuny Snos so “semã suoq mraIm -NSUOo sIensn Sasop ap Jvsady “eprotpur ogu v301p op osn o ojuenh pero -tpnfoud opy 9 eprotpui e3oup ep vpenbapeur viBojosod e “sopeprtgissod SE SEQUIP UIT "OAISSAIBE JOS 9A9P OJUSUITILI) O “SOATIS SOStO UIS “ope onno Jog “edurindos op woSIew ejdure ejsIxo anb 198 ogu ? “vanejua) ap Olou JOd 9 Osopepimo 19s 949p asop ep ojuattoojoquisa O “ajruniad ODUITo OSPO O OpuEn?) “Sa0SpoIpau senno too oustB1uIs no oustuoê =P [oAISSOd 9 PIOUBI9JO) 9 OPepITIqISUOS ENS “ojuaureyem or ejsodsor vens “ajuarord op ogárpuoo “apepi “osod op pIapuadop moroso asop x “se3 -OIP SPINUI BIEZ “ODUIO OSBO O LH09 OPJOSE OP JEEIPA Gpod jensn asop v onb auaupemen “3 OL 9P OUNpe um ? o opSenSturmpe Op rio PIA * [e108 uio 98-s1ajoy “opriodso oonngdr1o ojtaja o oynpr ou znpoid juatjemigey onb v3o1p vp apepnuend e axajas as jensn asop essg “v3 “Opep ensn asop e (9 [2123 LS 9) 108 opod ferotjo asop y 'setadoorurrey seu '2 OISE “SIeIaIJO SOTpugduOo SOU EpraStão: ejonbe 9 [eromgo asog “aja pord op sojueuruLiaop se 109 Op1O9% SP epeIdepe no [eiotur vg [enã! 1os opod opsuanurur ap asop Y “EIP9UI SSOP ap BULIOY v QOS BpenStuIupe 9 oomorqnur op erotur asop v “lo (vIuownaud wa) votdoorpe: roujou “(1onbiy ou a anftres on) soy -P9ona] ap ogórnurunp *eoruimbo:g opóriape “oon9Iquur op apeprane ep VIDOTODVINAVA SET DESVIO NORMAL EQUIVALENTE +3 20 40 60 E 100 DOSE (ug) Fig. 20.8 Obtenção do desvio normal equivalente. A escolha dos limites de doses e o teste preliminar são fases pre- paratórias para o teste definitivo. Na primeira, serão escolhidas duas doses: uma que mata todos os animais e outra que não mata nenhum. Na segunda, serão escolhidas doses intermediárias. No teste definitivo serão escolhidas doses ao redor das que mataram 50% dos animais do teste preliminar. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. ARIÉNS, E]. — Molecular Pharmacology; the Mode of Action of Biolo- gically Active Compounds, New York, Academic Press, 1964. 2. BARLOW,R.B. & ING, H.R. — Introduction to Chemical Pharmacology, 2nd ed. London, Methuen, 1964. 3. BARNES, C.D. & ELTHERINGTON, L.G. — Drug Dosage in Laboratory Animals. Berkeley, University of California Press, 1964. 4. BURN, JH. — Biological Standardization. London, Oxford University Press, 1950. 5. BUTLER AM. & RICHIE, R.H. — Simplification and improvement in estimating drug dosage and fluid and dietary allowances for patients of varying sizes. New. Engl. J. 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O que há realmente é um delicado entrosamento das várias partes do sistema nervoso geral, total, com graduações fisiológicas que, às vezes, nos parecem independentes da matriz central. DEFINIÇÃO E DIVISÃO DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO (SNA) O SNA é a subdivisão do sistema nervoso que regula os processos corpóreos que não estão sob a dependência direta do controle volun- o. O sistema nervoso autônomo (SNA), do ponto de vista funcional, controla muitas funções do corpo. Em associação com o sistema endó- crino, o SNA constitui a porção neural do sistema responsável pela ho- meostasia. O SNA e o sistema endócrino controlam continuamente os ajustes da química sangiínea, da respiração, da circulação, da digestão das respostas do sistema imune que protegem a integridade do meio no e promovem a coordenação dos músculos esqueléticos e mani- stações do comportamento e das emoções. Pelo exposto, observamos que a natureza autonômica do SNA é ema característica essencial do controle autônomo das funções cita- Raramente temos consciência dos ajustes reflexos contínuos que =antêm a dinâmica cardiovascular e regulatória, a homeostasia fluida = eletrolítica, o equilíbrio energético, as operações do sistema imune e muitas outras funções. Além disso, a atividade do sistema nervoso autônomo também está Egada e coordenada com a atividade do sistema nervoso somático. O SNA inerva a musculatura lisa de muitos órgãos, diferentemente do sistema motor somático, que inerva os músculos estriados. O SNA inerva as vísceras, como o coração e pulmões, no tórax, e os gastrointestinal, genital e urinário, no abdome. Também atinge os vasos sangiiíneos, glândulas e outros tecidos-alvo nos músculos do tronco, dos membros é pele. Embora as vias neurais não-autonômicas e endócrinas associem o SNA aos sistemas sensorial e motor esquelético, interferindo no SIMPÁTICO (Toracolombar) PARASSIMPÁTICO (Craniossacral) 1 2 3 *- Gânglio cervical 4 inferior s s “18 gânglio torácico 7 estelar) 8 9 10 a, Gânglio celíaco n=-33 Fig. 30.1 Origens do simpático e parassimpático. “oonpdunssesvd muorsts op erojorsto! ogómio 'sosouo sesszouyso Sp ogdmisuco e O sieyusb sogõio sopexejs ouoBia e ssjoujso “osnnep op opdenuoo +—— — = vguo Sassiousa sop ovou «Exejos “saçõeioos sep o, usune 'snuçi op oneune pepmowepoweune ousou euisgous o euisoxo saçõe;30s sep ooune oxny 00 opômunp — sojaisuysa 809 ouuoas seres “opóoioos ep opá e muniso “epepimou ep oi vowne sup opoweuns —— obmuçiso senoupa sena emoson serena sotanp ugIb 09 ogdersessodu “es1 emeinosnu ep opóesoo + onpuga eupuos 9 opbuisuoo ejuauan enoid “oupiesas opoued dp opbnpa: epopeia + opômos vpupied wnpupo eusepunge sony opóeisos “opdeienposen — impxeuqns ernpugio fenbuigns ejrpugió oebeegposen 'opsa:08s teunce enoueio eu e opte gos) sui vo serrana oposnu opbepouose “optenvoo seua onosnu svisodsas ovinsimisia -sienxOs SOBB1O 9 Ojos “LBIXOQ “OI Op Jouojur ou no ojad sopemIs sreujuna sorBuv3 sou asdeuis wozey onb soda [9d SOMU SO WBULIO| SIBIDES SOJUSLUBOS SOU 19310 UO9 SEIQU SY -sopeatorIdns sopR1o sou weutuLo) o sowBugã sossap uooseu “ouonbod on ouowiduoo op “saruor[3uv3-sod segu sy “QWOPQL OP 9 X219) OP SBIO9SIA 9 OBÍBIOO OP JOHajU ou sopezipedo] sorBuyã meSuvope seBea samuorZur3-pad sig sy “empow eu sope -MS sIBBEA SO9jonU LO PULBLO OS OBPA ONIOU Q “oonpdunssered osoa =J9U PIIONSIS OP [BIURIO OBSIAIP vp ojusuodiioo auesodur 9 08r4 O “epnoued ejnpup]ê » weMou! sorruonSur3-sod seiqty seng “09 oIjBupB ou asdeuls mozey 09BULIvOSSO| Op Soapnu sop selqr.] “9SuLIvj 9 Oe ed *zuvU Op Oontu op sr1oj01098 sejnpurjê seu o [eURor] ejnpuv|ê vu teusuto) soreuoyBurs-sod sexquy sy “ounvjedouoy -so O1jBugã ou osdeuIs todo |oqpiso [eIoLJ OM I9U Op Sotuganau sonng “Sexeyngtp -UBLUQNS 9 StENSUrIqns sarpAIes sejnpur|S se “qquourvanoadsos “wea tour 2 ourdum op vpioo v ueuLIos “rnqrpuriiqns o penurqns sorSupê sou asdeuis wo wenus onb [eotj ONU op SojuatuonoId seiqy sy “SU BP ODNPOUISO OjNOSnUL O 9 IeIto Opnosntr o uma tout onb Sea v GÊNIO PP OIBUBZ O “PIQUO EU OpezI|e00] ONSUY3 Ou sosdeuts UIDI9[OQLISA JOJOLO[NIO OAIOU OP O9JoNU Op SojuaruaAoid segu sy “SEPRAJOUT SEIDOSIA SEP JoujuI OU SOWBUE to SOpemis sareuordur3-sod soruganau u1oo sasdeu -IS UI9DOJAQrISA 9 SIPIUPIO SOAISU SOP IRÁ WIPLLIOS [PIQIIO ODUON Op sajuatuaAoid jelurio ooppduissesvd op sorruorSur3-pid sexgy sy UOjUP PP [8193 puIonbSa 7º0€ “BM OO VAnISSvisva sianiu so sopoi us VNNOOL3OV = HOSSINSNVELOBNIN seo onfupá sojouionso onssu 4 sonoNvo — soxand wao18o “peidos ejnpou vp sojuowãas ouenb o 01120109 “opunãas ou sopems steuomnou sarepnpoo sodioo sou as-putBuo “Jess aued PN “(x 0Bra 2 (XT) 0oButmejossoB “(ITA) [eroey “(ID JONOUO|nd0 :stetuio SONOU ONBND AP [e1q2129 OOUON OP SODj -nU SOU SOpeZzI|e90 SIBUOMOU SOIP]N[S9 SOdIOD SOU “[etuvio ajred eu “U9B IO PIS LD) [PIDPSSOTUPIO NO ODNPAUIISSPIEA OSOMOU PUIONSIS O TeDESSOjUvAD OBSIAIp NO oogydunsse sed op ovômnsuo) “OQLIQIUO OSOAJOU PUIONSIS OpeUTerpo O :owougine OSOAIOU BUIDNSIS OP OESIAIP BII9919) VUM WION|UI SoJOjne sundy “(vonpdwssexed opstAIp) oomoqrue no OOBIQUITOO PUINNSIS 9 (BINPÁUIIS OBSTAIP) OOHOQLICO NO OD!BIQUAIpe puIo) SIS ;SOWIUQUIS SOjuMÃoS SO US)SIXO BpUIP “[euOTUNJ EISTA Op quod oq “[PIOESSOTUPIO NO VON PAUSSEIPA 9 JUQUIO[09210) NO POPÁULIS SOOSIAIP SE OBS "NUIUIIBO OISIj 9 POIUIQIUE SIDAMBUNSIP *SOOSIAIP SENp Inssod “Sojuolojo SBOILUIQUOINE SLIQIY 9 SAIPjNISPA SOXad “sIpIZDSIA SOXO|d “SteIqaIdA -91d soxa|d “sou snos 2 soxo|d “straganoarird soreuon|durê serapro SEnp 9p SPpeuLIOS OBS SPOLIG]LIAd SajIrd sy "sonudo sossop saoxouoo =IJUY OpU9ABy “eInpau 2 oqIna *ojaquioo “oIgaiço ou as-wezIfeoo| stenuD0 se :sBoL9JtI 9 sIBIUSO SOued op os-dodwos YNS O “oorBojosru =1ej 9 Jeuorouny “ootBojouquia “oot39joj1ou sojoadse snas sojad BPEZLIOJILIVO UIQ [LISB OSOAISU PIISJSIS OP RIUNSIP OBSIAIP EUM IMNSUOS OLOUQINE OSOAIOU BUI9ISIS O *pOSSAd Pp Ojuawrjroduos VIDOTOIVWAVA 0ET INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 233 A fim de compreendermos os efeitos das drogas autonômicas em determinado órgão, temos de saber de que modo cada divisão do siste- ma nervoso autônomo atua nesse órgão e também verificar se o órgão é inervado somente pelo simpático ou somente pelo parassimpático, e, se for por ambas essas divisões do SNA, qual das duas predomina no o em questão. Tem grande importância o papel das duas divisões do SNA na mo- dulação da atividade intrínseca dos diversos tecidos. As características anatômicas e funcionais do simpático e para: simpático demonstram as grandes diferenças entre essas duas divisões do SNA. Walter Cannon, grande fisiologista norte-americano, descobriu que tema simpático era capaz de provocar uma resposta generaliza- e maciça que capacitava o organismo, quando estressado pela dor, ixia ou fortes emoções, a reagir com resposta adequada, chamada “reação de luta ou fuga”. Nessa reação de defesa, o sistema simpático S-sencadeia, de imediato, as seguintes respostas: taquicardia, elevação &= pressão sangiínea, dilatação dos vasos sangiiíneos dos músculos. mento dos fluxos de energia e de oxigênio. Ao mesmo tempo, os os sangiiíneos do trato gastrointestinal e da pele se contraem, re- ndo o fluxo através desses órgãos e levando mais sangue para os =úsculos esqueléticos. As pupilas se dilatam, melhorando a visão. A estão no trato gastrointestinal é diminuída. A liberação de glicose =eoveniente do fígado é facilitada. Surge aumento da sudorese, que Sesempenha várias funções, tais como redução de atrito entre mem- Eros e tronco e promovendo dissipação de calor, o que permite melhor lho muscular. Outros ajustes de músculos lisos e miocárdico ocorrem automati- semente a fim de aumentar a reação de “fugir ou lutar”, e quase todos =3es são provocados pela subdivisão simpática do sistema nervoso au- mico. Por outro lado, a divisão parassimpática é adaptada primariamente à ção, conservação e restauração das reservas orgânicas. Certos autores, além das subdivisões do simpático e parassimpático do SNA, acrescentam o sistema entérico. O sistema nervoso entérico é muito extenso, altamente organizado za-se nas paredes do trato gastrointestinal. > sistema nervoso entérico é formado pelo plexo mioentérico ou sie de Auerbach e plexo mucoso ou plexo de Meissner. Essas redes neuronais recebem fibras pré-ganglionares do sistema impático e fibras pós-ganglionares do sistema simpático. Também estímulos sensitivos provenientes da parede intestinal. provenientes dos corpos celulares desses plexos se dirigem mess = musculatura lisa do intestino com a função de controlar a mobili- as fibras motoras se dirigem para células secretórias. s sensitivas transmitem informações da mucosa e de recepto- ramento para neurônios motores nos plexos e para neurônios lionares nos gânglios simpáticos. ras parassimpáticas e simpáticas que fazem sinapse com neu- plexo entérico parecem desempenhar um papel modulatório Jta dos estímulos simpáticos e parassimpáticos não impede e nos plexos nem no músculo liso nem nas glândulas. O sistema nervoso entérico é farmacologicamente mais complexo sistema nervoso autônomo. Possui vários tipos de neurotrans- tais como muitos neuropeptídios, serotonina, óxido nítrico e disso, possui mais neurônios do que a medul as neurônios entéricos funcionam como mecanoceptores ou esmoceptores, proporcionando vias que controlam a função intestinal ssidade de outros estímulos. xas simpáticas e parassimpáticas além de se dirigirem para os entéricos, também podem dirigir-se diretamente para o mús- glândulas e vasos sangiiíneos gastrointestinais. acepção clássica, os efeitos simpáticos se opõem aos paras- »s. como se observa no músculo liso do intestino e da bexiga Entretanto, há setores em que apenas uma subdivisão do 'ônomo induz a resposta fisiológica. As glândulas sudoríparas a dos vasos, por exemplo, só possuem inervação simpática, so o músculo ciliar do olho só apresenta inervação parassimpá- úsculo liso dos brônquios só possui inervação parassimpática pro broncodilatadora da adrenalina circulante. Nas glândulas salivares, os dois sistemas produzem efeitos similares. Devido a tais observações, há autores que consideram uma simplificação excessiva classificar o simpático e o parassimpático como sistemas fisiologicamente opostos. Cada um, como opinam Rang e Dale, exerce seu papel fisiológico pró- prio e pode ser mais ou menos ativo em determinado órgão ou tecido, de acordo com a necessidade do momento. Existe uma exceção para a organização bineuronal do sistema sim- pático que é a inervação da medula supra-renal, que secreta adrenalina e noradrenalina em resposta ao estímulo simpático. As células da me- dula supra-renal são, embriologicamente, neurônios pós-ganglionares modificados. Componente central do sistema nervoso autônomo A parte central do SNA é representada principalmente pelo hipotála- mo, formado por diversos núcleos e vários sistemas de fibras nervosas. A despeito de pesar apenas 4 g, o hipotálamo controla a homeostasia interna e estabelece padrões de comportamento. Através de suas relações com o sistema nervoso autônomo e hi- pófise, o hipotálamo mantém o meio interno em estado mais ou me- nos controlado e estável, permitindo ao organismo existir nas mais diferentes condições do meio ambiente. O hipotálamo, para realizar esse equilíbrio notável, controla a temperatura do corpo, o equilí- brio hídrico, a neurossecreção, a ingestão de alimentos e a atividade do simpático e do parassimpático. O hipotálamo inter-relaciona as funções somáticas e viscerais. Vê-se, então, que sistema somático e sistema autônomo são integrados e interdependentes. O controle dessas duas divisões do sistema nervoso é realizado por mecanismos neurais que se situam em vários níveis comuns da medula, no tron- co cerebral, no diencefálo, onde está o hipotálamo, e até no córtex cerebral. Isso significa que as ações motoras do sistema nervoso so- mático são acompanhadas de respostas viscerais e que as atividades viscerais podem modificar reações somáticas. As cferências moto- ras do sistema nervoso autônomo são os ramos eferentes de arcos reflexos que são provocados por aferentes viscerais e, às vezes, por aferentes somáticos. Níveis elevados do sistema nervoso central que incluem hipotálamo, sistema límbico e vários locais corticais proporcionam um controle hie- rárquico e integração dos reflexos autonômicos. Essa hierarquia coor- dena diferentes reflexos autonômicos, integrando a função autonômica com a atividade somática. Essa coordenação antecipa necessidades e regula a fisiologia durante muito mais tempo do que se observa com reflexos isolados. Neurônio É a célula especializada na captação e na transmissão de estímu- lo interno ou externo, graças às suas propriedades de excitabilidade e condutibilidade. Morfologicamente, de interesse farmacológico, vale lembrar os se- guintes componentes do neurônio: * Corpo celular ou soma do pericário; * Núcleo; * Citossol, axoplasma, com mitocôndrias, neurofilamentos, micro- túbulos, retículo endoplasmático, lisossomos. O axoplasma ou citoplasma do axônio, entre outras funções, realiza o transporte do material do soma para os terminais nervosos. Há um transporte lento (de mitocôndrias, lisossomos e vesículas) e outro rápido (de proteínas); + Membrana excitável, de importância essencial para a condução e transmissão dos impulsos nervosos; + Dendritos: conduzem o influxo nervoso para o soma; *Axônio: conduz o impulso nervoso do soma para fora; + Vesículas pré-sinápticas; + Espinhas sinápticas, que são extensões de dendritos que estabe- lecem sinapses com terminações axônicas de outros neurônios. “JOSSTUISURNOIMOU O ONO)! 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Uma vesícula originada no pool de membranas encerra o neurotransmissor. A vesícula, depois, funde-se com a membrana axonal e, sob o estímulo do potencial de ação, descarrega o seu conteúdo na fenda sináptica. A membrana vesicular passa então a fazer parte da membrana axonal. Noutro ponto, perto da bainha de Schwann, formam-se novas vesículas encapadas que voltam ao pool de membra- nas. (SATIR, B. The final steps in secretion. Scient. Amer., 233:29, 1975.) O potencial de ação se associa à liberação do neurotransmissor por- que é capaz de fazer com que as vesículas sinápticas derramem seu conteúdo na fenda sináptica. Existem três tipos principais de vesículas intra-axonais que apa- recem nas regiões terminais dos nervos autonômicos, de acordo com Biúlbring e Bum: * Agranulares (25 a 600 nm) — associadas à acetilcolina; *Granulares pequenas (25 a 60 nm) que encerram a noradrena- lina; + Granulares grandes (60 a 170 nm) — que podem encerrar nora- drenalina, serotonina ou outro transmissor. NEUROTRANSMISSOR O neurotransmissor é uma substância química liberada pela termi- =ação nervosa. Nas células pós-sinápticas, o neurotransmissor alcança seus receptores e com eles interage, estimulando ou inibindo essa segun- &= célula. Atualmente já se conhecem diversos neurotransmissores que isfluem em muitos processos fisiológicos. São os neurotransmissores ou neuromediadores químicos que desencadeiam respostas teciduais, especialmente as musculares (contração e relaxamento) e glandulares secreção ou inibição). Além dessas funções, os neurotransmissores es- “mulam a produção de enzimas, de hormônios e se constituem nos ins- =umentos que regulam, no sistema nervoso central, nossos movimentos até nossa vida afetiva e o nosso comportamento. A fim de que possa efetivar-se à atividade do neurotransmissor, cer- ss condições são necessárias: * Os neurônios devem possuir as enzimas necessárias à biossíntese do neurotransmissor; * Quando estimulados, os neurônios devem liberar o neurotrans- missor; * O neurotransmissor, que é uma molécula química, depois de li- berado, deve reagir com receptores específicos, que são outras moléculas químicas, situadas na célula pós-sináptica ou pré-si- náptica ou noutros locais; * Com a interação entre neurotransmissor e receptor, deve surgir uma resposta biológica, por parte da célula, de excitação ou ini- bição. Depois de utilizados, os neurotransmissores devem ser rapidamente sessvados. Os mecanismos conhecidos dessa inativação são enzimáti- &e recaptação e de difusão. Os neurotransmissores consagrados, que preenchem esses requisitos e serão objetivos centrais do nosso estudo, são a acetilcolina e a noradre- nalina ou norepinefrina, que caracterizam, respectivamente, os nervos colinérgicos e os adrenérgicos. Outros neurotransmissores conhecidos são dopamina, adrenalina, glicina, ácido gama-aminobutírico (GABA), endorfinas, encefalinas, serotonina, substância P, neuropeptídio Y etc. TRANSMISSÃO SINÁPTICA O impulso nervoso realiza seu percurso de dois modos: condução e transmissão. Na condução, o impulso nervoso é impelido ao longo de um axônio ou de uma fibra muscular. Na transmissão, o impulso nervoso transpõe o obstáculo ou espaço de sinapse neuroneuronal ou neuroefe- tora. A transmissão sináptica habitualmente se faz com a ajuda de um neurotransmissor, porém, no caso de transmissão direta, elétrica, sem auxílio do neurotransmissor, é denominada efáptica. Do ponto de vista eletrofisiológico, o impulso nervoso é um poten- cial elétrico que, no caso, se chama potencial de ação em virtude da sua capacidade de propagar-se e provocar uma resposta. Os potenciais implicam migração de íons e dispêndio energético. As etapas de transmissão sináptica podem ser resumidas nos se- guintes pontos: * Chegada do potencial de ação ao terminal axônico; » Aporte de Ca?*; * Liberação do neurotransmissor: * Destinos do neurotransmissor; * Combinação do neurotransmissor com o receptor, do que re- sulta: — produção de potencial pós-sináptico; — “início ou inibição da atividade pós-sináptica; — respostas metabólicas, musculares e glandulares. + Inativação do neurotransmissor: — enzimática; — recaptação pelo terminal axônico; — difusão. Liberação do Neurotransmissor Depois de sintetizado, o neurotransmissor é armazenado nas vesí- culas pré-sinápticas. É liberado na fenda sináptica, sob a influência do potencial da ação gerado pela despolarização do terminal axônico. A vesícula se funde à membrana do terminal axônico e, sob influência do potencial de ação, expele o mediador no espaço sináptico. O íon de Ca?* ativa esse processo de liberação. É possível que existam outros fatores capazes de ativar esse mecanismo de liberação. A vesícula pré- sináptica, depois de esvaziar-se, é recuperada e volta a funcionar como depósito de neurotransmissor. A exocitose é o principal mecanismo de liberação dos neurotrans- missores. O neurotransmissor, depois de biossintetizado, é armazenado nas vesículas intracelulares pré-sinápticas. No momento da exocitose, as vesículas se fundem com a membrana celular e, em consegiiência do aumento de cálcio intracelular, elas descarregam seu conteúdo na fen- da sináptica. Nos neurônios, o processo é iniciado pela chegada de um potencial de ação que despolariza a membrana, abrindo os canais de cálcio regulados pela voltagem, permitindo que o cálcio penetre na célula. Esse mecanismo foi comprovado por várias observações: (a) a ace- tilcolina, na junção neuromuscular, tem uma liberação “quantal”, isto é, ocorre em pacotes multimoleculares, e cada pacote constitui um quan- tum; (b) observação direta da fusão das vesículas com a membrana ce- lular, durante a liberação do neurotransmissor; e (c) correlação entre a liberação com os passos da capacitância de membrana, à medida que a vesícula se funde e aumenta a área superficial da célula. Além do neurotransmissor, outros componentes das vesículas pré- sinápticas são liberados concomitantemente. As vesículas vazias são recapturadas por endocitose, voltando ao interior do terminal axônico, onde se fundem com a membrana endos- sômica. O endossomo forma novas vesículas, que captam o neurotransmis- sor do citossol por meio de proteínas transportadoras específicas e são novamente fixadas na membrana pré-sináptica. (L96I “68T:6] “42 /joopuLDid "uoIssrusuen jeuonount ur suaurasou vo] “Tg 'DAOASNID) 0ssmusuenOmMoU Op opSezI|uDo] 7 ouojou os nb ou svonuQuone Sowiarajo SBIA SEU OBÍBLIBA OP SOPEpIIIQISSOA Se JBAISSTO "SOXO]J1 SOS SOP SHUSIaJa SEIA 9p SoM) SAUaIaJIdI TT'DE “Bla sosnponbso sospewos sojnosnu esed s210j0w soniou somosnw so sopoi oonsduns teuos-esdns emmpou ns sempusiô sosuinbues sosen N Jeuojdues-sod ong dus seuonôues -g1d sema sam =, Salbiguios eo 1BIpu bip ui osmeduis Satbigunos sempueio osn oinssnu osóeioo JeuojSues-gid osppduissesed ssibisunos :soquod sajumãas (SS61 noomddr “gr Prydopertya “Guospuy pur &Sojors&ya Sou 9PepIAnE ENS J9919X9 WOpOd “OSSHUSUBNOIMOU OP [PAJU OP JZIP “IN UMINIAHSINAO) 'SOMUQUOME SOx9|ja4 SOMP 9p Ojduaxa TI'0g “Bt ajea emb o “oondguis [oaju o “se3o1p se onb 9 WIssy 'solossHusuenoI -nou sop soporo sou ureme seja anb ua sedejo SELIA Sep S9Aeme seols “Iguape o seordIuroo SESOIP Sep od [edioutId e Iejnqp) s-opog “BANPJ9S BULIOS OP [eUOxE ogônpuoo e uretonholq enb “eurxojopona) ep 2 sIg90] SOdIsgIsaue sop : “oprqps 9 outros “seuade opãsoxo oo (VNS) OuOUgne OsOMou pu) =sIs OU 9 (DNS) [ENUSS OSOAU BIIONSIS OU WSJE onb seBoup se sepor ap quawvaneid sagse se Ieor|dxo apod ej9 anb as-nootuos “asdeuis vp PIMNNSO P SIgos Sour sown|n sou opLnbpr ojuaurrosquoo o wo) SASAYNIS SVA VIIDO TO VIRHVA VIONYINOAAT -eueuo pesou e 9 OONPdUIIS PUIS)SIS OP RIOJaJooIMau asdeuIs vp JOSSIuISUEMOIMOU O “9 “eurjoojnooe e 9 oonpduns -SEIPÁ PUIOJSIS OP EIOJOjoO MOU Osdeuis ep Josstusuenomou O “S “eumoojnoor e q 'seonpdunssered ouro seonpdus ojur) “saxeuor|SurB sasdeuis sep JOssIuIsueMoINoU O + “sarro! |SUr3-sod o -p1d sorugamau so anus sosoa -10u sorSug3 sou emIs as nb e 9 Ieuordues epeuvyo osdeuis y “g — “ipuoyBur3-spd onno 2 Ieuorurê -g1d orugimou um imssod “jpuoImourq 9 vOruQuomE ajuarojo PIA YZ ovóvioo s q BOOVETTADY -npdussexed no eonpduris Jos apod voruguone aquaxajo vIA Y "TI + sSoDIoyuoL SongaN dd! | :onb Jelquioy “Soo!Bojoobuuey sum BICq “svoluQuome se3oIp sep soy -Tajo so 9 sogõe se ureAIasgo as onb 9 VNS OP SJUS1aja BIA BP Soaeny -purpooqnoor 2 9 JOSSIWSURMO MAU O “VNS OP SENL9]uad sasdeuis semno sex “BuIT -2USIpeIOU OJSIXO OND 9 ODNPAUIIS BUONSIS OP EJOJ9jooImou asdeuis vu aJUSNIOS "(PUIEUSIPeIOU NO PUIfOD|N99%) BOndyuIs ogsstusurn ejod [oa -psuOdSas JOSSIWSURNOIMAU Op Odp Ojod 2 (pIOjojao mou o xeuor|õurs) opSezIeoo| ens ejod urezpajoervo às anb “sasdeuls sejod sepezivor ops SaJOJaJa 9 SOTUQINAU ANUD 9 SOIUQINAU 9 SOTUQINAU ANUS SIP xaUOO Sy ovôvisossy aa Gingunan EL VIGIA VN OovIauvo 1 ouinao ' “280 Ip eum e no Jossmusuemomou or os-1231[ 9 ogóuny vfno 1 *soondpurs-sod no -pud “sosdeuis sep soot3ojostuLrey satododoy “7 R 1 “sojnumso xejdeo exed *panIsuas “ajuooJe BIA BP BOLIQJLIAd Opepruonxo vu *ootBojoIsty JOjdodoy "T :Sesojde001 ap sodr SIOp UIS]SIXa ODTUIQUOME OX9/ja1 Oo1e ON VIDOTOVWAVI SET FIBRA SOMÁTICA MOTORA RECEPTOR COLINÉRGICO NICOTÍNICO CÉLULA EFETORA «músculo estriado ACETILCOLINA LIBERADA AQUI Fe, 30.13 Via eferente de um arco reflexo do sistema somático ou voluntário. Comparar com as vias eferentes do sistema autônomo. (SUTHERLAND, V.C. mopsis of Pharmacology, Philadelphia, W.B. Saunders, 1970.) Interferindo na síntese do neurotransmissor; . Competindo com via metabólica pertencente à síntese do neuro- transmissor; . Bloqueando o sistema de transporte da membrana axonal; . Bloqueando o sistema de transporte da membrana das vesículas pré-sinápticas; . Estimulando a liberação do neurotransmissor das suas vesículas de estocagem; 6. Evitando a liberação do neurotransmissor; . Imitando (mimetizando) a ação do neurotransmissor pela ação agonista nos receptores pós- e pré-sinápticos (adrenérgicos e co- linérgicos diretos); Bloqueando a ação dos neurotransmissores ao nível dos recep- tores pós-sinápticos ou pré-sinápticos, por competição farmaco- lógica (antiadrenérgicos e anticolinérgicos diretos); 9. Inibindo as enzimas que inativam os neurotransmissores. pu jFIBRA PRÉ-GANGLIONAR / RECERTOR GOLINÉRGICO NICOTÍNICO Fira PÓS-GANGLIONAR RECEPTOR COLINÉRGICO | MUSCARÍNICO, 74 ACETILCOLINA LIBERADA AQUI Ese 30.14 Via eferente de arco reflexo autonômico parassimpático, com os seus semponentes de interesse farmacológico. (SUTHERLAND, V.C. Synopsis of Passmacology, Philadelphia, W.B. Saunders, 1970.) INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 239 SINAPSE COLINÉRGICA A sinapse colinérgica caracteriza-se por possuir a acetilcolina co- mo neurotransmissor. É o tipo de sinapse mais comum e apresenta- se em numerosas localizações do sistema nervoso, como indicado a segui 1. Sinapse entre neurônio e neurônio no sistema nervoso central; 2. Sinapse ganglionar, isto é, entre os neurônios pré-gangliona- res e pós-ganglionares dos sistemas simpático e parassimpá- tico; 3. Sinapses musculares entre neurônio e músculo estriado, do sis- tema nervoso dito voluntário ou somestésico; 4. Sinapses neuroefetoras do sistema nervoso parassimpático, isto é, entre neurônio pós-ganglionar e músculo liso ou miocárdio ou glândula. As respostas metabólicas à atividade colinérgica são discretas e loca- lizadas, não assumindo aquele caráter geral e de desgaste das respostas metabólicas provocadas pela atividade adrenérgica. As funções da sinapse colinérgica podem ser acompanhadas no de- senrolar do que poderíamos chamar de ciclo da acetilcolina, desde a biossíntese desse neurotransmissor até sua inativação. Nesse ciclo, su- perpõem-se fenômenos elétricos e transformações bioquímicas com a finalidade de transmitir o influxo nervoso e obter uma resposta do órgão efetor ou ativar outro neurônio. O ciclo da acetilcolina — neurotransmissor que responde pela trans- missão colinérgica — compõe-se das seguintes etapas: * Biossíntese * Estocagem ou armazenamento * Liberação * Combinação com receptores colinérgicos * Inativação Biossíntese A acetilcolina é sintetizada no citossol do neurônio a partir da ace- tilcoenzima A e da colina. A acetilcoenzima A tem origem mitocon- drial, enquanto a colina provém da fenda sináptica, extracelular. A co- lina atravessa a membrana do terminal axônico por um mecanismo de transporte ativo específico. A combinação da acetil-CoA à colina é catalisada pela colina- O-acetiltransferase. Depois de formada, a acetilcolina se armazena, por processo ainda não totalmente conhecido, nas vesículas pré-si- nápticas. Receptores colinérgicos pré-sinápticos Fenda / sináptica % - Colnesterase Receptores colinérgicos pós-sinápticos Fig. 30.15 Sinapse colinérgica. (GOTH, A. Farmacologia Médica, 6. ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1975.) “SIop SO anuo SPANENE SES1O SEP sIv0| so soprarput oeg 101dasou nas ou ppextvouo euijoo]nooe vp euonbss 910€ SL = yu 04 —— eoUBDOIpIy GNUO p [31550d [230] “ONS op sotugmou som + :saleInpur|ê sejnjoo seumB|y + :soouQuome somBuro « “sotjnosmu segui + “(Sootmajo soxtad op) seorjdonata + mo OLQIEIOXO JOSSIUSUMA 9 EUMOD|nSo? 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Essas dilatações encer- ram grupos de vesículas e mitocôndrias e aparecem de modo irregular ao longo das fibrilas individuais. O neurotransmissor — a noradrenalina — encontra-se em diversas partes do neurônio; em baixa concentração, no corpo celular ou soma e nas regiões pré-terminais dos axônios; em concentração elevada, nas varicosidades terminais. É bem provável que essas varicosidades sejam estruturas especializadas nas quais se proces- sam a síntese, a estocagem, a liberação e a recaptação do transmissor noradrenérgico. Admite-se, atualmente, que a inervação simpática dos efetores se- ja realizada por essas fibrilas muito finas com as suas varicosidades. “ comunicação entre a terminação simpática e a célula efetora se faz, mo se sabe, através de neurotransmissor, que percorre o espaço ou fenda sináptica entre o neurônio e o efetor. Esse espaço já foi medido = pode variar, em média, de 18 a 40 nanômetros. Através desse espa- . migra o neurotransmissor. Uma só fibra adrenérgica pode entrar sinapse com vários neurônios (no sistema nervoso central) ou com várias células efetoras periféricas (no sistema nervoso autônomo). Por tro lado, uma única célula efetora pode ser inervada por diversas ulas adrenérgicas. As partes terminais das fibras adrenérgicas não suem mielina. A transmissão do impulso nervoso na sinapse adrenérgica é realiza- petimos, por uma substância química (noradrenalina). O estudo ciclo desse neurotransmissor constitui um ponto-chave de nossas nsiderações e compreende os seguintes aspectos: * Biossíntese; * Armazenamento ou estocagem; * Liberação; * Inativação; * Interação com receptores adrenérgicos. Biossíntese Quando nos referimos a neurotransmissor adrenérgico, vem logo à e a palavra adrenalina. Ficou claro, entretanto, com a descober- von Euler, que a noradrenalina era o transmissor adrenérgico. A lina, por sua vez, é lançada no sangue pela medula supra-renal vez que os nervos simpáticos são estimulados. No neurônio adre- sico ocorre uma cadeia de reações bioquímicas até chegarmos às olaminas que mais interessam no momento: dopamina, noradre- a. adrenalina. A sequência dos passos da biossíntese das cateco- aminas nos permitirá entender o mecanismo de ação de certas drogas érgicos e antiadrenérgicos indiretos) que agem nessas etapas de ção, armazenamento e liberação do neurotransmissor adrenérgi- s o esquema geral da biossíntese das catecolaminas nos terminais sos adrenérgico: TIROSINA + 0H DIIDROXIFENILALANINA + -cooH DOPAMINA + OH NO ORADRENALINA + CH, ADRENALINA aservam-se duas hidroxilações (+0H), uma descarboxilação —COOH) e uma metilação (+CH,). As enzimas responsáveis pela sese da noradrenalina são sintetizadas no soma do neurônio e, levadas aos terminais axônicos, onde vão catalisar a biossíntese ransmissor. São elas: * srosina hidroxilase; pa descarboxilase; * dopamina beta-hidroxilase; * feniletanolamina N-metiltransferase. As reações, até chegarmos à adrenalina, são as seguintes. A tirosina, aminoácido de origem alimentar, é levada pelo sangue aos locais da biossíntese das catecolaminas: às células cromafins da medu- la supra-renal e às fibras simpáticas adrenérgicas. A transformação da tirosina em DOPA é realizada pela tirosina hidroxilase. Essa transfor- mação enzimática é controlada por um mecanismo de feedback. Quando o produto final (catecolamina) se acumula, a hidroxilação da tirosina é bloqueada. Quando se utilizam as catecolaminas, a tirosina hidroxi- lase volta a funcionar. O feedback citado representa um dos aspectos de regulação geral da biossíntese do neurotransmissor adrenérgico. O neurotransmissor, continuamente, é sintetizado, armazenado, liberado, metabolizado e recaptado. Por outro lado, a atividade nervosa sofre variações, de acordo com os diversos parâmetros fisiológicos. Apesar dessas variações, a quantidade de catecolaminas tissulares permanece relativamente constante. Essa constância é mantida por diversos meca- nismos de adaptação que controlam a formação, a liberação e a resposta às catecolaminas. Tais processos de regulação podem ser lentos ou rápidos. Entre os processos de regulação rápida podem ser citados o de feedback da bios- síntese da noradrenalina, já mencionado, e o da ocupação dos alfa-recep- tores pré-sinápticos. Esses receptores — especificamente os receptores alfa-2 (a) —, quando ocupados, também contribuem para a regulação da liberação da noradrenalina, produzindo sua diminuição. Depois de formada, a DOPA é descarboxilada para formar a dopa- mina. Essa descarboxilação é realizada pela L-amino descarboxilase ácida aromática ou, simplesmente, dopa descarboxilase. O passo para formação da noradrenalina é condicionado pela dopa- mina beta-hidroxilase. A metilação da noradrenalina para formar a adrenalina é realizada pela feniletanolamina N-metiltransferase. A quase-totalidade deste pas- so metabólico, de noradrenalina para adrenalina, é realizada na medula supra-renal. CH COM eo cH,— cH— cooH TOXIDAÇÃO) 1 NH, FENILALANINA TIROSINA | ercesto o tou cao DOPA (DIIDROXIFENILALANINA) DESCARBOXILAÇÃO Ho CH, — CH, — NH, Ho “e (oxiDAÇÃO) Ho, — OH, NH, Ho NORADRENALINA OU NOREPINEFRINA (METILAÇÃO) H Ho, cem NT 1 cm, Ho om ADRENALINA OU EPINEFRINA. Fig. 30.23 Biossíntese da noradrenalina e da adrenalina. (TL6T '6SIOET'E “tauy quotas 'sIanrusuenomaN “f 'ONTAXV) JOSSIUSUENOMAU OP Se “Sejnogjouw sepruruLiap 10d soprant ops 9s soopdputs-sod sarordasar so onb “MARIS EISOU “IRON “(£) JOSONO OU T7D 2 SEJNIISOA SEP AUaemudAS TES Anb EUIBUSIprIOU E PANPUI UISQUIM [erIpuodomu OVIN v “ojaueuazeune ojad 9 (7) opóeideoas vjad ooo usse “OVIN 2 LINOO O|ad vonpunzUS opdepriZap 10d Ppemojo 9 euIjeuopesou vp (1) oreantur y -eloIaja eImIgo vp eisodsou € Opuroonoud “soondputs-sod satondadau snas ? 2s-2317 “SIodap “eUITeUaIpeIOU Y “EONÁPUIS PpU2y EU BpedNe] ÚSQuie) Opuas “seondpuls segmoisas Sep JOHNNY OU “PUIEUSIPRIOU EP OPP] O? 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A ativação desses receptores corresponde a de- terminados efeitos. Além desses receptores pós-sinápticos, há também os receptores pré-sinápticos alfa-2 e beta, que serão analisados mais adiante. Os receptores adrenérgicos ou adrenoceptores são especificamente sensíveis e ativados pela adrenalina, noradrenalina e drogas simpa- comiméticas. Ahlquist classificou os receptores adrenérgicos em fa (a) e beta (), baseando-se em um estudo sistemático dos graus e potência de algumas aminas simpaticomiméticas em diferentes ãos. As aminas são: adrenalina (A), noradrenalina (N) e isopre- alina ou isoproterenol (1). Com base em suas atividades, Ahlquist hamou de beta (B) os receptores adrenérgicos nos quais o isoprote- renol era mais potente e a noradrenalina a menos potente (1 > A > =). Nos receptores alfa (a), o isoproterenol exercia a menor ação ou ão exercia nenhuma ação (A > N > 1). A classificação foi corro- borada pelo desenvolvimento subsegiente de agonistas seletivos dos ceptores adrenérgicos alfa (metoxamina, por exemplo) e por anta- zonistas dos receptores adrenérgicos beta (beta-bloqueadores como o propranolol e muitos outros). Do mesmo modo, existem agonistas dos receptores beta e antagonistas dos receptores alfa (fenoxibenza- a, fentolamina). Os beta-receptores se acoplam à adenilil ciclase e o AMP cíclico a como segundo mensageiro. O beta-receptor é constituído por polipeptídio único, que já foi isolado em forma pura e inserido em células com deficiência de receptores. A ativação de adenilil lase necessita da participação de uma proteína reguladora, liga- a um nucleotídio guanínico na membrana plasmática, chamada teína G. Os alfa-receptores funcionam através de vários mecanismos. Em =Iguns tecidos, o alfa-receptor se acopla à fosfolipase C, que participa resposta do fosfatidilinositol. Em outros, os alfa-receptores se acoplam a canais de Ca?-. O influxo &e Ca?” pode ativar o mecanismo contrátil ou abrir canais de K*, que são ados pelo Ca?*. O influxo de K* então hiperpolariza a membrana e, RECEPTORES ADRENÉRGICOS (localização) EFETORES membrana nictitante mediador OLHO (DILATADOR fibra adrenérgica DA PUPILA) receptor / GLÂNDULAS / SALIVARES SUDORÍPARAS MÚSCULOS PILOERETORES ESFÍNCTERES GASTROINTESTINAIS CÁPSULA ESPLÊNICA TRÍGONO & ESFÍNCTER DA BEXIGA Fig. 30.25 Esquema de localização do receptor alfa em diferentes efetores. RECEPTORES ADRENÉRGICOS (localização) EFETORES Músculo ciliar oLHO neurotransmissor Músculo tarsal N BRÔNQUIOS (8-2) adrenérgica o nódulo CORAÇÃO sinoatrial 181) átrios. ventrículos. / FUNDO receptor DA BEXIGA FÍGADO Fig. 30.26 Esquema de localização do receptor beta em diferentes efetores. desse modo, inibe a atividade celular. Em alguns tecidos, os receptores alfa se acoplam a canais de Na”. O influxo de Na* provoca a despola- rização da membrana e a consequente excitação celular. Os adrenoceptores alfa e beta foram subdivididos em alfa-1, al- fa-2 e em beta-1 e beta-2, de acordo com o critério de graduação de potência de agonistas. Os receptores adrenérgicos alfa-1 situam-se na membrana pós-sináptica. A fenilefrina é exemplo de droga agonista relativamente seletiva de alfa-1, e a prazosina, seu antagonista. Os adrenoceptores alfa-2 situam-se nos terminais nervosos simpáticos, portanto pré-sinápticos. Os receptores alfa-2 podem também ser en- contrados em locais pós-sinápticos ou pós-juncionais. Os receptores alfa-2 modulam negativamente a liberação do neurotransmissor, no caso a noradrenalina, por intermédio de mecanismo de feedback ne- gativo. Os receptores pré-sinápticos são chamados, de modo geral, auto-receptores e têm por finalidade modular a liberação do neu- rotransmissor. As varicosidades noradrenérgicas possuem adreno- ceptores alfa-2 e beta-adrenoceptores. Os receptores alfa-2 são in- termediários da supressão da liberação da noradrenalina, enquanto os beta-receptores pré-sinápticos são responsáveis pelo aumento da liberação de noradrenalina. A estimulação excessiva dos beta-recep- tores pré-sinápticos pode desempenhar um papel na etiologia de al- guns casos de hipertensão. A clonidina é um agonista relativamente seletivo dos adrenoceptores alfa-2, e tal ação promove a supressão da liberação de noradrenalina, efeito que é aproveitado no tratamento da hipertensão arterial. A ioimbina é um antagonista relativamente seletivo dos receptores adrenérgicos alfa-2. No coração, encontram-se receptores adrenérgicos beta-1 que, esti- mulados, produzem aumento da fregiência cardíaca, da contratilidade do miocárdio e aceleração da condução atrioventricular. Nos brônquios e vasos sangiiíneos, encontram-se receptores adrenérgicos beta-2 que, estimulados, produzem, respectivamente, broncodilatação e vasodilata- ção. Os antagonistas do receptores beta-1 são muito utilizados em clínica (propranolol e outros). Os agonistas dos receptores beta-2 (salbutamol, terbutalina) são utilizados no tratamento da asma. A adenilil ciclase ou adenilato ciclase é uma enzima que se encontra na maioria das células e que catalisa a formação do AMPc ou adenosina 3',5-monofosfato no citoplasma, a partir do ATP. O AMPc atua como segundo mensageiro na mediação de diversos hormônios e neurotrans- missores. Sob a influência da fostodiesterase, o AMPc é hidrolisado em 5'-AMP, perdendo sua atividade de segundo mensageiro. A expressão segundo mensageiro designa o papel desempenhado pelo AMPe na ação hormonal. O hormônio (o primeiro mensageiro) estimula seus receptores específicos, o que resulta na ativação da adenilil ciclase e formação de AMPc. O AMP cíclico (o segundo mensageiro) fosforila uma proteína cinase que, através de uma série de reações, promove diversas respostas celulares, como se discute no Cap. 18. Como exemplos de outros segundos mensageiros, podem ser citados o complexo Ca?*-calmodulina, GMP cíclico, inositol-trifosfato, diacil- «eugoo|noo» o purpeusape onuo sopejIo SOJduIaxO SOU OUIOD “JOSSTUISUBI ONNO AP OpdrIagI] é aqrur aquar -2]rp JOSsTUISUENOIMAU UM “POLdono Jojo pondpuUIs-gid opôrnpow eN -epeuouine “IuoutapuraB 1os opod Joss|usueNomMoU op ogápiady ? “soson ou syeu -TULIO) SOLIdoId snas SOU PUIOS[N99% Pp PIIOIQruI OpÔe E opou assap opuvonbolq *soondpuis-gad soxojda901 sassop sejstuoBejur 1oAnoy os JOSSTWISULNOIMOU OP OpÍLIAQI] E OpuIquur *soondyurs-gid soxoidodol =31 as puroo|nooe eudoid e penb ru Poidonowoy opórnpomomou v =MaSgo OS LPQUICy “EONBIQUI(O9 OSdEUIS EN “EUIfEUSIpEIOU E “IOSSIISUEM -oImou op OPÍeIaQI P JuoUresuojur 1iznpou tea “oseo ou “onb ootdonomoy *ODQpaaf 28sa 2S-BAIOSO “SONIBIQUOIPRIOU SIPUTULIO] SON “OBÍBIQUI E opurzipos “soxojdovou-omn? no soondeuis-p1d soxoydooos » 231 os asdeu «Is pp JOSSIUISUBMOIMOU OLIdoId O “BOIdonotoy apepiepow ?N “vordon -oIjey no vordonowoy 128 apod vondyuis-gad ogienpomomou y “BUI[BUSIPrIOU 9 BUT -D9/N99% ANS ENjNUI OBÍIQUUI PUIN PAIOSGO 9S Wu?) 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Apesar de não se saber inteiramente de que maneira os receptores pré-sinápticos regulam a liberação do neurotransmissor, parece que par- ticipam os canais de cálcio, permitindo a entrada desse cátion, que vai desencadear a exocitose do neurotransmissor. A abertura desses canais de cálcio pode ser impedida por muitos dos fármacos que inibem a liberação de neurotransmissor. É possível que esse efeito resulte da fosforilação dos canais pela proteína cinase C. O receptor pré-sináptico se acoplaria, através de uma proteína G, à fosfolipase C, levando à formação de dia- cilglicerol, que vai ativar a proteína cinase. Outros mecanismos podem também contribuir para a inibição pré-sináptica, como, por exemplo, o aumento da permeabilidade ao K*, provocando hiperpolarização do terminal nervoso (análogo ao mecanismo pelo qual a acetilcolina reduz atividade do coração) e também o impedimento do acoplamento entre o cálcio intracelular aumentado e a exocitose. Na neuromodulação pós-sináptica, os mediadores químicos vão in- terferir na excitabilidade e na deflagração das estruturas pós-sinápticas, como neurônios, células musculares lisas etc. O mecanismo parece idên- tico ao da neuromodulação pré-sináptica, isto é, alteração dos canais de cálcio e de potássio mediada por segundo mensageiro. A acetilcolina e certos peptídios, por exemplo, provocam efeito exci- tatório lento em muitos neurônios centrais e periféricos, em decorrência de redução de permeabilidade ao K*. O efeito inibitório de vários opióid meabilidade ao K*. O neuropeptídio Y (NPY), que é co-transmissor da noradrenalina em muitos terminais nervosos simpáticos, facilita a transmissão e aumenta a ação vasoconstritora da noradrenalina. s se deve ao aumento da per- Em certas regiões do cérebro, observa-se uma neuromodulação es- pecial e de longa duração na sinapse do glutamato, chamada poten- ciação de longa duração, que parece ser importante no mecanismo da memória. CLASSIFICAÇÃO GERAL DAS DROGAS AUTONÔMICAS A caracterização das drogas autonômicas pode ser feita de acordo com os seguintes pontos de referência: local de ação da droga, tipo de ação da droga, tipo de neurotransmissor e efeito simpático ou paras- simpático. 1. Local de ação da droga: a. Se na sinapse ganglionar, isto é, na sinapse que une o neurô- nio pré-ganglionar ao pós-ganglionar, na via eferente do arco reflexo autonômico; b. Se nas sinapses neuroefetoras, isto é, nas sinapses que unem os neurônios pós-ganglionares autonômicos às células efeto- ras (fibra lisa, miocárdica e glândulas); c. Se no metabolismo das enzimas inativadoras dos neurotrans- missores; 2. Tipo de ação da droga: se estimulante ou inibitória; 3. Tipos de neurotransmissor nas sinapses referidas: se acetilcolina ou noradrenalina. Em consegiiência desses critérios, e também levando-se em conta os mecanismos de ação das drogas autonômicas, a seguinte classificação pode ser proposta: Classificação das drogas autonômicas Alfa-adrenérgicos Beta-adrenérgicos Diretos Simultaneamente alfa- e Adrenérgicos beta-adrenérgicos (Simpatomiméticos) Estimulando biossíntese e liberação de noradrenalina 1. Drogas que agem Indiretos na sinapse adrenérgica IMAO neuroefetora Evitando recaptação de noradrenalina Mistos (simultaneamente diretos e indiretos) Antiadrenérgicos (Simpatolíticos) Alfa-bloqueadores (Adrenolíticos) Diretos Beta-bloqueadores Indiretos Muscarínico 2. Drogas que agem Colinérgicos Diretos Nicotínicos na sinapse colinérgica (Parassimpatomiméticos, neuroefetora colinomiméticos) Indiretos [ Anticolinesterásicos Anticolinérgicos Diretos Antimuscarínicos (Parassimpatolíticos, Antinicotínicos colinolíticos) Indiretos 3. Drogas que agem na Gangliomiméticos sinapse ganglionar neuroneural) Ganglioplégicos SOLIQNQUUI — SOdIBIQUIODNUY “T Sajurntunso — sootBiguroo “IT :stp103 SOANIZ SIOp US SPprotgIssejo Jos tuopod ootBigurjoo no conpdunssexed euaNsIs Op S9ABNe Opde Ens Wao1axo anb seBozp sy SVOIDAANTIOD SVSONA “SOOLBIQUSIPENUL ap OUIUQUIS OtIOO srEUOIMoU SON IBIQUOIpe SoJopronbolq 9p ogôuau enuoaua as epure “eim -=19H] PN “SOOIBIQUOIPE SOP Opepiane Bp sotajo sor aodo os anb p3oIp = 2S-a1ajo1 OONIOIBduIIS BIAR]RÁ V "ajuenoato purfeusipe vp sojtajo sor =odo as onb e$01p tv 'quawpediouuid *as-a19791 0ONyousIpr ouro) O “BUIBUSIPRIOU DP OBÍBIOQI E NO OJUaUPUazEUL? 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É um imperativo didático que o estudo das drogas adrenérgicas e an- =adrenérgicas comece pela neurotransmissão simpática, pois o mecani o de ação dos simpaticomiméticos de ação direta, das aminas de ação direta e de vários anti-hipertensivos só pode ser apreendido quando se está familiarizado com o terminal adrenérgico e sua fisiologia. Uma mpreensão ampla do assunto começou em 1930 com Blaschko, em seus estudos sobre a L-dopa descarboxilase. Inúmeros outros trabalhos =ariqueceram nosso conhecimento nestes últimos 50 anos. Sabe-se, hoje, que a transmissão de impulsos nos terminais sim- gáticos é feita pela noradrenalina (NA), liberada a partir de vesículas &= armazenamento — os exócitos — contidas nesses terminais. A no- ==drenalina, a adrenalina e a dopamina são as catecolaminas naturais endógenas. A adrenalina acha-se presente em altas concentra medula das adrenais e em outras células cromafins. Ante estímu- Jos adequados, é lançada na corrente sangiínea, preenchendo, assim, requisitos para ser classificada como hormônio. A dopamina é um smportante neurotransmissor no sistema nervoso central, embora te- =ba evidentes ações em receptores periféricos, como se verá adiante. & síntese da noradrenalina nas terminações adrenérgicas e da adrena- E=a na medula das adrenais é resumida na Fig. 31.1. A formação de asrenalina só ocorre na medula das glândulas adrenais e em tecidos semelhantes, porque, nesses locais, está presente a enzima feniletano- na N-metil transferase. Essa enzima, por seu turno, de acordo com Wustman, tem sua síntese induzida pelos glicocorticóides que, secreta- des no córtex das adrenais, penetram na medula dessas glândulas por === sistema vascular tipo porta. Assim, em reações ao estresse, há uma Estima conexão entre as funções corticais e medulares das adrenais, o ses faz dessas glândulas um todo indissociável, estreitamente ligado = diversas situações adaptativas e a frequentes processos mórbidos do Bomem contemporâneo. O terminal neuroadrenérgico é um autêntico laboratório que sinteti- za, armazena e libera noradrenalina (NA) (Fig. 31.2). A tirosina é transportada ativamente para dentro do axoplasma, onde é sucessivamente convertida em dopa, dopamina e noradrenali- na (NA). A dopamina é transformada em NA já dentro das vesículas (exócitos) pela ação da dopamina beta-hidroxilase. O estímulo ner- voso causa a liberação de NA por um processo de fusão da vesícula CH —CH—NH, | TIROSINA Ho CooH tirosina hidroxilase H H—CH—NH, 1 DOPA Ho. CooH dopa descarboxilase Ho. CHr-CHo NH, DOPAMINA Ho. dopamina B-hidroxilase Ho HCH—NHa du NORADRENALINA Ho' feniletanolamina N-metil transferase Ho CHCH—NH-CHs ADRENALINA 0H Ho Fig. 31.1 Síntese da noradrenalina e da adrenalina. sauordasos sojad seperpotu ops sejsodsos ses "SeJOpIQrur 2 setgiento -xo 198 UIapOd SeolBiguoIp? seBOp Sep stoldojosrue) Sooõe sy “(p'TE '31) [000120 10d oprosquoo *ouazuaqrxoIprpono o “uno oomugmb oojonu tum uounssod 10d seuturejosojto ap votiguod opócusisop » uragaoa! “cumuedop 2 oo ajuowrunt 'seBosp san Sessa 'seuaBopua ops sejonbe oquenbuo “eonguuis 9 visa '(vurfeuosdos! no jouasojoIdosr) eumeuarpriou|idosdos| P 9 EUIfeUSIpe v “PUI]ENSIpesOU P ejautp opóe ap spuTuIr op odnuS Or WSdUaNag “BISIUI ORÍE Ap SPUTUIP OUIOS Seprotissejo ops “VN ap oBSrIQ! 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Ho: GHCHe—NH—CH, Ho OH mao “HO om Has H OH ADRENALINA fm cH,o- CH—CH—NH—CH, OH —— | mão HO: [o METANEFRINA Fig. 31.3 Inativação metabólica da noradrenalina e da adrenalina. 5 6 B a 4 —— CH———— CH: NH 3 2 | | FENILETILAMINA H H H ADRENALINA 3 0H-4 0H oH H CH; INORADRENALINA 3 0H-4 0H OH H H ISOPROTERENOL 3 0H-4 0H oH H CH(CH;), METAPROTERENOL 3 0H-5 0H oH H CH(CH;) TERBUTALINA 3 0H-5 0H oH H C(CHaa METARAMINOL 30H oH CH; H IDOPAMINA 3 0H-4 0H H H H [DOBUTAMINA 3 0H-4 0H H H (O) TIRAMINA 40H H H JANFETAMINA CH; H EFEDRINA oH CH; CH, FENILPROPANOLAMINA oH CH; H adrenérgicos, classificados como alfa e beta por Ahlquist, em 1948. O estímulo alfa-adrenérgico produz efeito excitatório em todos os órgãos providos de alfa-receptores, com exceção da musculatura intestinal, que se relaxa. A estimulação beta-adrenérgica dá origem a respostas inibi- doras, exceto pelo coração e por algumas respostas metabólicas. Re- centemente, Lands et al. subclassificaram os receptores beta em beta-1 e beta-2; os beta-1 predominam no coração, no trato gastrointestinal e no tecido adiposo; os beta-2, na musculatura lisa e nas células glandu- lares. Essa classificação dos beta-receptores em dois subtipos parece ainda insuficiente para explicar muitas respostas teciduais diferentes a vários agonistas, estando indicado que, em futuro próximo, novos sub- tipos serão descritos. Os receptores alfa também foram classificados em dois subtipos: alfa-1 e alfa-2. Alfa-1 refere-se aquele receptor pós-sináptico presente Fig. 31.4 Estrutura química dos principais adrenérgicos. nos órgãos efetores; os receptores alfa-2 estão localizados nos terminais nervosos e são, portanto, pré-sinápticos. Como visto anteriormente, de- sempenhariam importante função na regulação de liberação de NA. A existência de receptores alfa-2 explicaria, em parte, a inibição da ativida- de da musculatura intestinal por drogas adrenérgicas, aceitando-se como verdadeira a hipótese de que eles estariam presentes também nas fibras pré-ganglionares do parassimpático. A estimulação alfa-2 resultaria em redução da atividade do plexo mioentérico de Auerbach. Tendo-se por base investigações, parece provável que o número de receptores adrenérgicos em um tecido seja variável, da mesma forma que a relação entre alfa e beta, e entre beta-1 e beta-2. Um fator im- portante nesses processos contínuos de variação parece ser a própria concentração de agonistas adrenérgicos, que seriam capazes de produzir alterações estruturais na molécula do receptor. Uma teoria atualmente “ogÍejjosnssaL ap seprpou senno “ojuaurriago “as-opurfeidiro “EUNSaj tu OgÔNJOS BP Ju T E SO ap 2s-opuriofur *eoppreoenur era = as-PZMNA “eUIoIpan vp PIoUPSINO JT V “poBypIvo epereg “Q “ojupipe pIoA =s ouI0S *SOANA|oS sojuejnunso 7-22q sajuaBe e IvBnj nos afou =apao OpSeJeuI 10d vUMeUOIpE Y “ESOUOABNUI VIA 2 os-pBoiduio “conpIeur onboyo ou ou1o? *ajusujemudAg 'sexou 9 wa 9 no p =15 p op euisojru opônjos ep ju 60 é 10 9P 9sop eu “esugino -gns PIA E eIoUgnbaI VOO 2S-EZINN "OUISEdSS0DUOIQ SP OLAHYV “E :sojunõos se OBS BUIPUSIpe vp sogSorpur stedround sy soojuyp sosn “(TE 'B1H) euum ejod sopeyaoxo ops sonToquat snas “LINOO =s2d 9 OVIN vjod epeposBop 9 “nIA as pf owoo “eueuoipe y “ogóvino > OpIdg3 ste oonod um auode um euoro1odosd 1ejnosnurenur vIA = “SULIOjIUN SOU9UI NO SIRUI 9 PJUD] OBÍIOSQL E UIBUIO) SPIOJNSUODOSPA s=pepoudoJd sens “eouginaqns RIA Joq "[eunsajutonses esoonu vp OVIN =s2d vpezIjOquIau OpuaS “feio TIA JOÁ vpIAIOSQP 9 OBU PuIeuoIpe V OBÍaJoxa 9 OuISIOquIau “ogdIosqy “EUJUIe|099J29 BP SLOIOQuIaN 9 SeLIQIEIIdSaL S2QÕE SEP SQjuarooop ITBANOJa OBS “SoIOLION “opdejambur “opepotsur ouioo “fenuso opõe] =ernsa WIo1o8nS nb SONtaJ “BONfPJSOUSO UAU BIToLIvQ * IeSSoAtnE tIvd =pep|nottp a) 9 Jejod erougysqns eum 2 :nb 10d sowagps pf 2 soyo =p [2198 WO OPS JEINUDO OSOAIOU PLIO)SIS OU PUIeUOIPE VP SONSJo SO TEaqUoD 0S0AJOU BUISIS “(E861 “Sunjp -=83) vpriapou 2 949] vonpIsoud eIsejdiaday wo vipuLm OpSuojos vp sssSurejem OU Opepusuosa! 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OBSSOUd R SIOS SEUIUIV|ODONO SPP SONATA 8"TE “BIA VIDOTOIVWAVI gst s alérgicas graves. Além do choque anafilático, já men- cionado, há outras situações causadas por liberação maciça de histamina que requerem o uso da adrenalina; a via de adminis- tração dependerá do estado clínico do paciente; à. Choque e bloqueio atrioventricular. Já foram indicações para a adrenalina, mas o desenvolvimento de agonistas beta-seletivos tornou esse uso excepcional. Reações adversas Os paraefeitos da adrenalina, na maioria dos casos consegiiência de suas ações farmacológicas, podem variar desde simples tremores e gelpitações até arritmias cardíacas graves. Crises hipertensivas com he- morragia cerebral já foram descritas após injeções intravenosas rápidas e =esmo após injeções subcutâneas de 0,5 ml da solução milesimal. Para o tratamento dessas complicações, deve-se administrar um vasodilatador potente, como o nitroprussiato de sódio, ou um alfa-bloqueador por via intravenosa, como a fentolamina. Preparações comerciais No Brasil, a adrenalina é comercializada sob a forma de ampolas de solução aquosa milesimal — cada mililitro (ml) contém 1 mg da subs- tância ativa. MNORADRENALINA Também conhecida por levarterenol e norepinefrina. O prefixo NOR da palavra noradrenalina deriva do alemão Nitrogen Ohne Radikal, sig- =ificando que a diferença fundamental entre essa catecolamina e a adre- salina é a falta do radical CH, no nitrogênio (ver Fig. 31.4). A noradrenalina é, como vimos, o mediador químico das fibras pós- ganglionares simpáticas e constitui cerca de 20% do conteúdo de cate- colaminas das adrenais humanas. Ações farmacológicas E um potente estimulante alfa e beta, - adrenérgicos, com fraca atu- ação em receptores beta-2 (Quadro 31.1); como não poderia deixar de ser, considerando o receptor alfa-2 como um regulador da liberação de noradrenalina do terminal adrenérgico, esse receptor é também muito sensível a essa catecolamina (ver Fig. 31.2). Os efeitos cardiovasculares resultantes da infusão intravenosa de 10 £.g/min de noradrenalina no homem podem ser analisados na Fig. 31.7. Há aumento da pressão sistólica e diastólica, aumento da resistência periférica e elevação da pressão média. Como resultado do último efei- to, há ativação dos barorreceptores com bradicardia reflexa (a atropina ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS 259 abole a bradicardia). O débito cardíaco cai ou permanece inalterado. O fluxo sangiiíneo para os rins, fígado e músculo esquelético se reduz. A irrigação coronária aumenta em decorrência do aumento do trabalho cardíaco e da elevação da pressão média. A ação da noradrenalina sobre a pressão arterial do cão pode ser observada na Fig. 31.8. Os efeitos da noradrenalina no sistema nervoso central são ainda menos evidentes que os observados com a adrenalina. Ocorre hipergli- cemia por glicogenólise em virtude de ativação de alfa-receptores pela noradrenalina (Fig. 31.10). As ações da noradrenalina sobre o músculo liso não-vascular s muito discretas e sem relevância prática. Absorção, metabolismo e excreção Idênticos aos da adrenalina. Usos clínicos. A principal indicação terapêutica da noradrenalina — a hipotensão arterial — tornou-se obsoleta como consegiiência de melhor compreensão da fisiopatologia do choque e do desenvolvimento de no- vos fármacos. Talvez por isso, baixa margem de lucro à parte, não há preparações comerciais de noradrenalina no Brasil. Reações adversas Além daquelas já comentadas para a adrenalina, enfatize-se aqui um efeito colateral que fez muitas vítimas quando a noradrenalina era de uso corrente: necrose no local da injeção intravenosa quando havia extravasamento da solução. ISOPROTERENOL A isopropilnoradrenalina, ou isoprenalina, mais comumente conheci- da por isoproterenol, é o mais potente estimulante beta-adrenérgico que se conhece. É, como já vimos, uma catecolamina sintética (Fig. 31.4). Foi obtido por Konzeit em 1940 e é, desde então, uma droga importan- tíssima na pesquisa farmacológica relacionada com receptores adre- nérgicos. Foi graças ao isoproterenol que muitos conhecimentos sobre a relação entre estrutura química e ação farmacológica emergiram no campo dos broncodilatadores e dos estimulantes cardíacos. Ações farmacológicas Os efeitos do isoproterenol são fundamentalmente derivados da esti- mulação beta-adrenérgica e, por isso, se fazem particularmente eviden- tes no coração, nos brônquios, nos vasos da musculatura esquelética e no trato gastrointestinal. Comparam-se os efeitos cardiovasculares do isoproterenol com os da adrenalina e da noradrenalina na Fig. 31.7. À infusão intravenosa contínua de isoproterenol no homem, na dose de Quadro 31.2 Preparação e posologia de broncodilatadores Nome Via de Droga Comercial Administração Doses Metaproterenol Alupent Nebulímetro Inalação não exceder 12 ao dia Comprimidos de 20 mg vo 10420 mg Ampolas 0,5 m; SC, IM ou IV 3a 4 vezes ao dia ver texto Terbutalina Bricanyl Comprimidos de 2,5 mg vo 25a5mg 3a 4 vezes ao dia Xarope 1,5 mg/5 ml vo 25a5ml 3a 4 vezes ao dia Gotas 10 mg/20 gotas Inalação 1 gota/5 kg de peso Ampolas 0,5 mg SC, IM ou IV como o metaproterenol Salbutamol Aerolin Nebulímetro Inalação 1 a 6 inal.24 horas Comprimidos 2 a 4 mg vo 2a4mg 3 vezes ao dia Ampolas 0,5 mg SC, IM ou IV como o metaproterenol Fenoterol Berotec Nebulímetro Inalação 1a 6 inal./24 horas Comprimidos 2,5 mg vo 2,5 mg 3 a 4 vezes ao dia Gotas ml = 5 mg vo 1 gota/2 kg 3 a 4 vezes ao dia “Jexo via JOd Ppensturupe opuenb zeogo opuos opu “TINOD Pjod 2 OVIN vjad vpeprisop q rurmedop y “o “(TITE “BH) SOsop sojuaxogip se u1oo ferrar opsseId vp ojuaureoduioo ojod sopesteur 1os uropod sojtayo ssa sopo] “ogo ON “utu/8»/STl OZ 9P vutoL sasop u1oo quaprao as-puIO) BJJP OjNUINSO O Sejoq ojntunso 0 pumuOpoId “uru/35/3m OT e S 9p sesop oo sumui/34/37 G v S'T Op Sosop too moro — FLIPUOIOO 9JUIUIJIABAOIA 9 [eos “PILIQIUASAUI OpôpIeIIposea — soo rIpuruedop soytaja so “enunuoo rsoudABNUI OBSNJUI UI “eISIUI oe5p op pulure eum op “oque 1od “os-pjex] “SONSIUoLpe sreurtuIo) sop VN 9P opópIogr J0d “ojuoumanpur “o sootBipuruedop o 7y -29 “EJJe Sa1oNdado1 ur aquawrrjanp eme onb purmuejosojeo rum q “(TL6I Siogpjo9) seotgoadso seotugSeur setouyisqns ap osh od aquatrorBo|oopuLIv] SOpeNSUOUIop UIPIOJ SS1Ojdoo01 sassa SELIPUOIOO SEU 9 SIBU9I 'SOILIQUISAUI SOSBA SOU “JEDI OSOA TOU aNsIs OU SIjuasard *sootBigururedop so “sarojdadox wo emy “> (TIE TIE 'SSt) vugeu -sspe ep 9 eUI]BUSIpeIOU Pp Oo!oqria JosImooud 9 euturedop y “q “euruedop ep sojtaja so ureziuos 2 “ojuourorseq “onb soondajomou sop ops ap otusjuroou o =SIN9SIP “OJAI| 91S9p ALed ENO UIZ "SIgjuou seôuoop seunge =p asaug8 eu opeordur visa *juaujosraoId our “o seorBojor -==u sooômsogtueu op apepotima opuri3 op viZojojedorsty v u1oo speuolorjos "PIOUQIO apuriS ap feudo JOSsISueNOmMoU UM q] “L Pp :sojuinãos se sowormesso: srenb se anuo “Sopepu =ssnsad sejdnynt ap erougsqns eum 3] “p" Tg “Sh vu vpepmso 1os apod sosuinb eimnnso efno vuoBopuo runiejooomo rum q eurredop y YNIKVdOa sepezinn sasop sep etougpuadap vu “523090 utapod seseypavo serungue 2 erpaeombes “sogseydfed sopepoisur =s=sou1an OBS SBZOJP Op OdnUZ assop stesanejoo sojtajo stediound SO epiooquoo sagáro es sep Onuop ossedeoxew ap opómur|dur e atouopraoJd as onb ge so=osde 9 vonngdeio) essa “eIUGSILIS BUM Gp 9S-IPjeI) JO “aquouto) ==0e47 “ur/8A Op é OT 9P Ssop eu enunuos esousxenui ogsnjur wo =5=p 2 oprzipnn soa) “[-29q Sexordovoi op ojnunso souLago red es Tejnomus one oranbolq 10d surepy-SoyoIs ap awoxpuis us =s=192d 19110908 rIrd [oapafur jouo1ooIdrjour or OpLIIODO SOUIM =esoeu oproxour op [oapyafur jousroJdos! op vprInal v apsaq “OS OP OPBPIABIS PP BIOU9puadop eu “fe1o PIA JOd erp 10d Sur 5 = 05 no “enupuoo esouonenur opsngur wo uma/2m Oz e OL 2p sap =» s=s0p to OPPZINN 9 [ouotojo deja O “So03potpur SESSON “[oAPILAd E===2nOqr OP OJua tree ou 9 oImeioId ojxed op oquoureprejos ou soz “mes opensow os-t1gy sojuejntumso-Zmoq so Sourruorouau pf oo “TE oIpend ou seprums e cesso OPSPNSTULUPE OP SEIA SE 9 SOSOp se “sterosotuoo sogipredoid “35 =ombugaq ousedso op OIAIe O 9 seBoIp ap odnuZ assap opsporpui send y "|-voq tistuoZe opSe JOd vovIprro opejnunso xeoosoId espe — ojdutoxo 10d “ojuotord op opept — StoApLIPA SEmnO 10d oque, ssos= uu sasop wa “7-2]9q SoIodado1 auatsjueurmopaid wrenumso od =opIpiro opôuny e ajuowrranroriuBis woe ogu 'seonngdrro) 5 === “seroupisqns sessg "(p'TE "SI 94) JoINOUa] 9 joureingpes o :27 2 “jouo1ajosdejaui 0 ops odniZ assap sajuauoduioo sredrurid 1-=229 setordova! algos ope ponod u1oo Soxopeyr|tposuosq sopa Se=3g0 P BIPÁ UIPIIBISALOO [BIOJP] BONHJIP EIOpeo BU 9 OOnpuIOI? 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ZHaju! ? quawepungord 7 s2oTBojoovuLrey sestnbsod ur no ponngdrxo) wo rsouoaemur sesasmoudosy O 1esn op opeptunmodo urr1oan anb so sopor SIR PQUIOO SogdriedoJd “ONtaja assa ENUOO PIOjajoId og» vum “sosojne sung]p Woo op1oor op “rio 1oxo “jnuredrsos O ou -09 “opojpo op steuro sop sotopranbolq so sjouarajoidosr ap seaIssooxo SESOUSAENUT SISOP IOd POTPIPIOTUI 9SO190U Pp SOSPO NOJR|a1 NOy00T "sed -Id91099 seruntLIE E no sresnuis erpIzombry e os-w1o4op :jouoiojodost ap aquanbauy osn wazey anb soonpuse sou soodendyrd se sunuroo oeg SESI9APE SogÍvay “Iejnotnuoa “oe otenbolq O pIed Ou1Oo 9s-opuapoooid “eorugoomona|o ogóriDos =SIP BU Oprotpur QuauLrepnopard pjso jousiaoidos| O *eovypreo vpered PN “BopIpIvo vrougnbou vp eisodsal r u1oo op1oor op ojuaurr(ojos o a8-opurjonuoo “opesurar IenotnuaA one otonbolq op ojuouryem esrd eprorde 9 asop eusou esso iurw/8n + v [ Op asop eu enunuoo rsou -9ABNUY OBSNJUY 2 QUoWvAISnpOXO O8-esn “oofugorparo onboyo oN “uru/Bm 01 e so 2P 9Sop eu enunuoo rsousAenur opsnyur » no 8 (“0 2 CO'Q Pp 2sop eu vOUZINOQUS EIA P 9S-LOIpuY “SOABIB SOSPO WIZ] “|OSSOJOP OP BULIOY ? qos sojnpold s-opurzinn “opóppeur q rugIajoid as-pp ouisedsooouoIq OP OIE BIRÁ ISJOAPUPA OBS OBSENSIUIUPE Op SEIA SE 9 Sasop sy “eo -eypavo vpeivd o ootugSorpuvo anboyo “ejnonuaaone otonbolg “vomb -UQaQ PUISP OPS joua1ajo dos! op osn O red sogspatpur srediuud sy sooturp sos “OVIN 2p ogde 7 ajuasIsal joustajoIdos! o opuas “LINOD BI? ejtoy 9 BoMoquiou opSepesZop v J2Apuoo opu o e] -n8o11t ojmur 9 jenfurqns 9 peso IA 10d ogdIosqr e urgIod “opdepeur sd opensturupe opuenb jous1joJdos! op opóiosqr erajduioo as-wgigo OBÍaJIxO 9 OUISIOQuIaU “opôIOsqy "6 1€ 9 8 TE "SSL seu OP9 OP [eHaLe OgssoId vp ojuatuesoduroo 0 9s-941984O “ojduroxa 10d “ojouradosd o ooo “raq saxoldodo sop saxopeonbolq op sepenbape Sasop 10d sopezIuOBejur 198 Uapod jouotajoIdos! 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Esses efeitos podem estar relacionados com = liberação de serotonina. ações farmacológicas Praticamente já descrevemos os principais efeitos sobre o sistema =ervoso central, alvo maior das ações das anfetaminas. No sistema car- Sovascular e no respiratório, as ações se assemelham às da efedrina, sendo, entretanto, menos acentuada a broncodilatação. Observa-se sis- sematicamente midríase, sinal auxiliar importante na identificação do =suário sob efeito anfetamínico. Usos clínicos Há poucas indicações terapêuticas. Nos raríssimos casos de narco- Zepsia e na disfunção cerebral mínima da criança, as anfetaminas podem ser úteis. Em situações especiais, quando a obesidade é ameaça imi- =ente à saúde, e na ausência de resultados positivos com o emprego de =estrição calórica, a dietilpropiona pode ser considerada como recurso srapêutico para reduzir o apetite. O tratamento da obesidade, contudo, deve ser global, incluindo exer- cios físicos, suporte psicológico e dieta adequada. A dietilpropiona “eve ser utilizada em associação com um ansiolítico, e apenas nas pri- =eiras semanas de tratamento, mesmo porque, após 20 a 30 dias, de- senvolve-se tolerância ao efeito anorético. Reações adversas Relacionam-se principalmente com o sistema nervoso central e o cardiovascular. Dependência física, insônia, nervosismo, fadiga após o srmino do efeito e tremores ocorrem com o uso de doses terapêuticas. Doses elevadas, comumente utilizadas pelos dependentes, podem gerar =eações psicóticas graves. Os efeitos cardiovasculares incluem palpita- s5es, taquicardia, arritmias e crises hipertensivas. As anfetaminas são contra-indicadas em pacientes com hipertireoi- Esmo, hipertensão arterial e doenças cardíacas em geral. Não devem ser administradas a indivíduos que fazem uso de inibidores da MAO, astidepressivos tricíclicos ou guanetidina. A interação farmacológica som essas drogas pode produzir crise adrenérgica aguda, já mencionada = propósito do estudo da dopamina. CO—NH—NH—CH (CHs)a O IPRONIAZIDA N CH GHNH—NHa CH; FENIFRAZINA OH -NHNHE-CO-S = N cH o A” “e CH, ISOCARBOXAZIDA Fig, 31.12 Estrutura qui ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS 263 Preparações comerciais Existem no mercado farmacêutico nacional as seguintes prepara- ções: Moderex, Inibex, Dualid. Todas contêm a dietilpropiona na dose de 75 mg, associada a 10 mg de diazepam. A dose recomendada no tratamento auxiliar da obesidade é de 1 cápsula ao dia, tomada no pe- ríodo da manhã. Inibidores da MAO (IMAO) As cinco últimas décadas testemunharam o desenvolvimento de gran- de número de agentes farmacológicos específicos que revolucionaram o tratamento das doenças mentais. As observações de que certas drogas que alteram o metabolismo das catecolaminas no cérebro também alteram o estado afetivo das pessoas começaram com a descoberta casual da ipro- niazida, o primeiro IMAO a ser utilizado na terapêutica. A iproniazida é a hidrazida do ácido isonicotínico (Fig. 31.12), que, juntamente com a iso- niazida, foi desenvolvida para a quimioterapia da tuberculose, em 1951. Já no início, constatou-se que os pacientes tuberculosos tratados com iproniazida demonstravam graus exagerados de euforia, hiperatividade e, em alguns casos, comportamento maníaco. Por essa razão, a iproniazida foi abandonada como agente quimioterápico, em 1955. Em 1958, Kli- ne relatava que mais de 60% dos pacientes acentuadamente deprimidos apresentaram melhora evidente com iproniazida. Um grande número de publicações veio a seguir substanciar a eficácia dessa droga em uma série de distúrbios depressivos. Após a observação inicial de Zeller, em 1952, de que a iproniazida era capaz de inibir a MAO, e com o entusiasmo com o sucesso obtido por Kline, novas drogas foram surgindo e acabaram por substituir a droga-mãe. Chegaram ao uso clínico a nialamida, a afenipara- Zina, a isocarboxazida, a fenelzina e a tranilcipromina (Fig. 31.12). Hoje, no Brasil, dispomos apenas da última. Está claro que o meca- nismo de ação de todas essas drogas é fundamentalmente o bloqueio da degradação de aminas como a noradrenalina, dopamina e serotonina, que são importantes neurotransmissores do sistema nervoso central. O acú- mulo dessas monoaminas em certas regiões do cérebro seria responsável pela ação antidepressiva. Ocorre, porém, que a inibição da MAO não se dá apenas no sistema nervoso central. Há também inibição dessa enzima na periferia e bloqueio do sistema enzimático oxidativo do fígado. Em consegiiência da falta de especificidade dos IMAO pela MAO cerebral, essas drogas têm uso clínico limitado pela ocorrência de numerosos efeitos colaterais e de fregientes interações medicamentosas. po cnc cnco mon) O NIALAMIDA N CH—CHNH—NH, FENELZINA CH-CH—NH, No CH; TRANILCIPROMINA mica dos principais IMAO. sasop se “ejupISUNaIro ESSou “rumou asa ap soseo soj1ao ua opSeo «Ipur enuoouo vururesdyu v oAISSoIdopnur otoo pprsn 105 ap uory “ETE OJpend ou sepepmso Jas wapod EISPIg OU SIA JUOdSTP SONISSOIdophur stedioutid sop serpatu seonnades -2] SOSOp Sy 'auotupeurmas Buu S7 ap Sojuatnt e as-IopoooJd 2 rtp or sazaA g e 7 BUU CT UOD IPSONIOO 98-949p Sojdutoxo 10d *eurureidruur v OD “SON9J9 SOP OBSBI]BAR P BIPÁ UBUIOS | SOUOU OJad os-opurprendr 2 “SEXIRQ SOSOP UIOO OJUALIPIEN O aIduios 9s-opuriorur “oseo ppro rsrd =peisnfe ojuorsopeprno Jos osop sosIssordopnur: sop eiZojosod y “ovSeNtBe no erUPUIpe “erxosoue “erugsur ow -O9 SIe) “SOLIPPUNDOS SEUIOJUIS UIOD SOpruILIdap sajuatord wa saquarongo seu JOS P OPUS) SOAISSoIdappur so “IZojosou vp ojuattajuapuadopuy eanNjoAur OB SSaIdap eu 9 PAISSoudap asomau eu eongo!sd ogssordop eu soprotpur ris “uouruioo ud opSesogruru e vfos opssordap e srenb sou SOIQIMSIP SOLIPA WS Sozro1ja OPS sopepnjso Inbe sonrssoidopnur so SODINTIO SOSA “S2B0JP SESSOp sipIjejoo sentojo sirdrouud sop [eluoturpung aseq v 9 ootBipuroo otonbolq uroo = IQUOIpe OpôP|NUIMSO Op opáPuIquIOS Y “SODULIPasnUI Soo!BIguI(oS s=zo1dao0s sop sasopranbolq sajuajod woquir) oes sostssaidopyur so -Botuyo OpSBAOIdIOS [I9Iytp Op OPS 2952 JOGO SeSSO Seu “[euorotpe vonyorsur opõe eum urjuasozde eutr -=supjure o vumnoidew v “euidoxop e onb wasoêns soujegrm suns|y -Bonngdeio) osop = =nb op ssiorew sozoa sejntu sosop too 198 Opu ? “a11090 OpU OSSI =ssemijue sojopou wo “seu “puiosurTur vjod seurur ap opótidroor => otanbolq wnB|e WrIeNSUOLSp OA ut SOPmISq “VN Pp 494014) = =uejuowne anb o “(z-eyj?) stenuoo soonpduis-pid sosojdosos op =s=nbolq um 10d Oj9jo nos pLIO910xo PULIOSUPINI E “OUIM) NOS JOq “eU 010198 PU OPULIaJIajUy OU VN SP OpSeIdroo! ep Oo!jjoadso 1opr -==bolq um puos euisuojruou 7 “uopo1g woo opioor aq 'srtigarao sessoIMau sojad epriogr BUIUOIOLOS BP 9 VN EP ORE E urSSE OpurBuo] -ssd “spujure op opSeIde Dol ap EquIOQ Pp Sa1OpIqrur souood org OVÍV AA OWSINVITA -sonIssordapuur ap sojduaxa pg “SI (oonooveia) (ooiNnoninDos!veL31) VNRSSNVIA VNISNEINON A “Ho (oonojoiB1) VANIA Ho Ho NL N EenoISNamiats oonojoits1) als VANLOUAVI % suo Ho—Ho o I G ) “HOH “OVNI SOp JOSUS)OdIY ONaJa OP OSIUBSoUI JOAPAOIA ET"E BIA ova — SE vnnvNaHavEoN: oww vNINvdOa olasa » HOLd303M MOSSINSNVEL vdoa ostva VNINYdOLOO asvunadam. 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REAÇÕES ADVERSAS Os efeitos colaterais dos antidepressivos estão relacionados com suas ações neuronais de potencializar a transmissão adrenérgica e de Bloquear receptores colinérgicos. Embora boca seca, sedação e turvação da visão sejam os paraefeitos mais frequentes, não se deve desprezar o potencial tóxico dessas drogas ao prescrevê-las para pacientes com tendências suicidas. A ingestão de doses 4 a 6 vezes maiores do que as terapêuticas pode levar à morte; isso deve desestimular o médico a co- Jocar muitos comprimidos ao alcance do paciente. A potente ação atro- pínica dos antidepressivos é responsável pela xerostomia, visão turva =, em indivíduos com hipertrofia prostática, pela retenção urinária. A constipação intestinal é fregilente, principalmente no paciente idoso. Embora prolonguem a ação da NA, os antidepressivos podem causar hipotensão ortostática, talvez por interferência na transmissão ao nível ganglionar. Impedem a ação da guanetidina porque essa também utiliza a bomba de recaptação de amina para penetrar na fibra adrenérgica. Há também cadiotoxicidade: os antidepressivos retardam a condução atrio- ventricular e alteram a repolarização ventricular pela ação semelhante à da quinidina. A amitriptilina e a mianserina são os que provocam menor incidência de reações cardíacas adversas. Finalmente, deve-se mencio- nar que os antidepressivos podem exacerbar a psicose esquizofrêni ou precipitá-la no esquizofrênico latente. ANTIADRENÉRGICOS Bloqueadores alfa-adrenérgicos Os bloqueadores alfa-adrenérgicos existem desde que Henry Dale, em 1897, conseguiu reverter o efeito pressor de extratos de adrenais pela administração prévia de alcalóides do ergot. Esses foram, efetiva- mente, os primeiros alfa-bloqueadores. Subsegiientemente, surgiram novas substâncias que logo despertaram entusiasmo por seu potencial terapêutico como anti-hipertensivos e vasodilatadores; e pouco a pouco, contudo, foram apresentando efeitos inconvenientes que limitaram seu uso clínico. Essas drogas de pouca aplicação podem ser assim classi- ficadas (Fig. 31.15): O Noche! N Nona! Os / (Os oienamina FENOMBENZAMIMA x cx, no dO) N et 2 Toazouna XY a exroLamina cm os ó em, Enorama Fig. 31.15 Bloqueadores alfa-adrenérgicos antigos. ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS 265 A. Haloalquilaminas Dibenamina Fenoxibenzamina B. Imidazolinas Tolazolina Fentolamina C. Alcalóides do ergot Ergotoxina (ergocomina, ergocristina, ergocriptina) Ergotamina Haloalquilaminas. Têm a característica de serem bloqueadores não- competitivos e, por isso, modificam a conformação do receptor, fazendo um bloqueio prolongado e irreversível; desviam a curva dose-resposta para a direita, com achatamento da curva (Fig. 31.16). São mais potentes em receptores alfa-1, mas também exercem acen- tuado efeito em alfa-2; desse fato resulta excessiva liberação da NA com taquicardia intensa. Produzem considerável hipotensão ortostática, o que tornou impraticável seu uso em clínica. Imidazolinas. Com essas drogas, o bloqueio é competitivo, mas relativamente fugaz. A fentolamina é eguiipotente em receptores alfa-1 e alfa-2. A tolazolina tem maior afinidade por alfa-2, fator responsável por acentuados efeitos simpaticomiméticos provocados por essa subs- tância. A fentolamina é utilizada mais comumente em pesquisas far- macológicas que em terapêutica, tendo-se tornado clássico o seu uso no teste para diagnóstico do feocromocitoma: a injeção de substâncias com efeito secretor de catecolaminas, como a histamina, produz graves crises hipertensivas em portadores de tumores das células cromafins; o uso prévio da fentolamina reverte o efeito pressor, permitindo a re- alização do teste. Não há, no nosso mercado farmacêutico, produtos contendo tolazo- lina ou fentolamina; essa última, no exterior, é comercializada com o nome de Regitine. Alcalóides do ergot. Têm apenas importância histórica como alfa- bloqueadores porque apresentam efeito vasoconstritor por ação agonista parcial, o que limita o seu uso. A vasoconstrição pode ser tão intensa que, às vezes, leva à necrose de extremidades em indivíduos com vas- culopatia. As pessoa que trabalham com cereais parasitados pelo fungo que produz os alcalóides do ergot (Claviceps purpurea) algumas vezes apresentam graves fenômenos de isquemia dos dedos, o que é conhe- cido como ergotismo. Também os que padecem de enxaqueca às vezes são vítimas de episódios isquêmicos quando se excedem nas doses de ergotamina. CURVAS DOSE-RESPOSTA QUE SURGEM POR INTERMÉDIO DE RECEPTORES (AHLQUIST) PERCENTAGEM DA RESPOSTA LOG DOSE A. Curva dose-resposta típica para o agonista do receptor. B. Desvio para a direita produzido pela administração de bloqueador competitivo do agonista na curva A. C. Alteração da resposta máxima provocada pela admi- nistração de bloqueador não-competitivo do agonista na curva A. Fig. 31.16 Antagonismo competitivo (B) e não-competitivo (C). wa “volSojoovunty opepijvos vp v1oj sopepotidoid wreznejuo auono -uonbosy Sojurotigry so onb pf “stgtad so anus seSusuaip sajuazede pred euoIeysnes ogóvor|dxa rum oau10y Oss] "219q otanbolq op oquaurour ou BOlBIQUOIpe Opeprane op neis op Woquie) seu “Ppensturupr asop pp o ogisonb wa e301p ep opóe op onoadso op ajuauios ogu urapuadap 1pe -anbolq-raq um wo sopngo sojtajo sop apepipenh v 2 opmuBeu y SVIIDQTOIVINAVA SAQÍv - AISBESOp OP SepezIuoIped soosppuotwosos sonbsrenb onb op soopngdeioy semã sosoupouw ops ajuatoed opep wm ap oanofqns opejso o BoBIpIvo vIouanbou “soumues oessaid e oagos a219x0 Jopeenbo]q-rq um onb sojtago so,, onb euuige unpÃT “osstu aseq UOS “2301P eIvd v3OIp Op 9 ajuarord rIvd ajuarord op 'soapiIvA ot] Jos pod oonngdeio ojtaj9 opeuruiia jap nBune exed sepronhor sasop se anb 10d ÚroI|dxo SOMauroseuLIey SOpep sassa “aurd ur -sojisodop ouioo uI9AJOS onb SOpI29) SOP BIUMISQNS BP Ejuo] ogôrIag!| JoLIajsod 2 opóing -LNSIPOI Pp OUQUIQUA] O UIOD OPRUOINE[91 QUMITIAPAOIÁ PIS9 ONO O “SOANE SONTOQeIaU ap opônpoId 2 9 ojey assap opôvor|dxo v vIed soapow sop ui) “Jodns ? 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HO—HN=IHO—HO “HO Hi HO 1010N3HdxO “HOHO—HO—O: 9 HOHN—Ho—Ho—HO H HO VIDOTODVWAVI 89 ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS 269 Quadro 31.4 Beta-bloqueadores Equiva- | Cardios- Ação Meia- lência seleti- Quini- vida Nome Droga (mg) vidade | ASI | dínica | (horas) Comercial Observações Propranolol 160 Não Não | Sim 3-5 INDERAL Lipossolúvel, acentuado PROPRANOLOL efeito de primeira passagem, metabólitos ativos Oxprenolol 80 a 160 Não Sim Sim 1-2 TRANSICOR Lipossolúvel Metoprolol 100 a 200 Sim Não Não 34 SELOKEN Lipossolúvel Atenolol 100 a 200 Sim Não Não 68 ATENOL Hidrossolúvel, 100% de excreção renal Sotalol 200 Não Não Não 512 SOTACOR Pouco lipossolúvel, 70% de excreção renal Findolol 15 Não Sim | Sim 3-4 VISKEN Pouco lipossolúvel, 60% de excreção renal Timolol 10420 Não Não Não 485 BLOCADREN Lipossolúvel Acebutolol 400 Sim Sim | Sim 3-4 SECTRAL PRENT | Lipossolúvel, Metabólitos ativos Nadolol so Não Não | Não 13 CORGARD Hidrossolúvel, 100% de excreção renal, ação dopaminérgica em vasos renais Labetalol 400 a 600 Não Não Sim 24 TRANDATE Pouco lipossolúvel, também alfa-bloqueador última análise, singularidades farmacológicas à parte, os beta-bloquea- dores exercem ações farmacológicas semelhantes, independentemente da droga empregada. Coração Em condições de repouso, o tônus adrenérgico no coração é nor- malmente muito inferior ao tônus parassimpático. Assim, em geral, os beta-bloqueadores desprovidos de ASI causam poucos efeitos sobre o coração normal; se há, contudo, hiperatividade adrenérgica, a ação de qualquer beta-bloqueador é evidente, havendo redução da fregiiência cardíaca; já em indivíduos normais, as substâncias com ASI podem até causar elevação da fregiiência cardíaca. Durante o esforço, todas essas variáveis tornam-se irrelevantes, ocorrendo sistemicamente uma menor elevação da freqiiência cardíaca pela ação dos beta-bloqueadores. A contratilidade miocárdica diminui sob influência dos beta-bloque- adores, mas tal redução é menor com o pindolol e com o oxprenolol, em consequência de sua ação agonista parcial. O débito cardíaco cai em indivíduos com reserva cardíaca diminuída, o que pode desencadear falência miocárdica. Os beta-bloqueadores reduzem a velocidade de condução do estí- mulo ao nível do nó atrioventricular, mas não a alteram no feixe de His nem nas fibras de Purkinje. Vasos sangiiíneos Inibindo a atividade beta-2, os beta-bloqueadores aumentam o tônus arteriolar; potencializam, também, o efeito vasoconstritor da noradrena- lina e adrenalina e bloqueiam a ação vasodilatadora do isoproterenol. Como regra geral, a queda do débito cardíaco e o aumento da resistên- cia vascular periférica em consegiência da ação de um beta-bloqueador se contrabalançam, de forma a não produzirem alterações significativas na pressão arterial média. Os beta-bloqueadores seletivos não impedem a elevação da resistência periférica porque ela é fruto de vasoconstrição reflexa, decorrente da queda do débito. Vários trabalhos, entretanto, sugerem que os beta-bloqueadores com ASI antagonizam a constrição vascular através de ação agonista beta-2. Brônquios Tanto no homem quanto em animais, os receptores beta-2 transmitem impulsos inibidores à musculatura brônquica. Consegiientemente, os be- ta-bloqueadores aumentam a resistência à passagem de ar por causarem broncoconstrição. Em asmáticos, são comuns os ataques desencadea- dos pelo uso de beta-bloqueadores. Aqui, os cardiosseletivos têm nítida vantagem sobre os não-seletivos, mas, como já se discutiu, a cardios- seletividade não é uma característica qualitativa absoluta, e por isso a possibilidade de broncoespasmo aumenta com o aumento das doses. Útero No miométrio humano e no de muitos outros mamíferos, os beta- receptores são inibidores e os alfa-receptores são excitatórios. O efeito imulantes e bloqueadores adrenérgicos pode ser modificado por ônios e pela tonicidade uterina. Já se comentou, anteriormente, que os estimulantes beta-2 reduzem a contratilidade uterina no parto prema- turo e no aborto iminente. Conforme Wansborough, em úteros humanos, os beta-bloqueadores diminuem o efeito inibidor dos estimulantes beta- adrenérgicos que são liberados nas fases iniciais do parto prematuro. Trato gastrointestinal Os estímulos beta-adrenérgicos inibem a musculatura gastrointesti- nal, e isso também se aplica aos dutos biliares. O tônus esfincteriano, contudo, é aumentado pela ativação beta, exceto no piloro humano, onde se verifica relaxamento. Já se fez menção ao recente uso dos beta-blo- queadores no tratamento do refluxo gastroesofágico. Metabolismo O metabolismo dos carboidratos e das gorduras e, em menor grau, o das proteínas é influenciado tanto por alfa- quanto por beta-receptores. Serão abordados aqui apenas os efeitos metabólicos dos beta-bloquea- dores que têm importância clínica. No homem, já se mostrou que a lipólise é decorrente da estimulação beta. Embora não haja dúvida de que o aumento da atividade da fosforilase no músculo esquelético provém de efeito beta-adrenérgico, achados co! traditórios foram relatados em várias espécies, com relação à glicogenólise hepática. No fígado do rato, por exemplo, a glicogenólise é insensível ao isoproterenol; nesse animal, a glicogenólise induzida pela adrenalina é apenas parcialmente bloqueada pela dicloroisoprenalina, enquanto é total- mente inibida por alfa-bloqueadores. Conclui-se daí que a glicogenólise no fígado do rato não é mediada pelos receptores beta. A hiperglicemia provocada pela adrenalina pode ser suprimida por beta-bloqueadores no cão, mas não marcantemente no homem. Neste, a glicogenólise hepática induzida pela adrenalina provavelmente se deve a estímulos alfa e beta. “soumIp Bu OT] é Og SP BIRA UNE Sep Quourejen) ou jojouridoId op rrBojosod y “sajuodinbo s=sop US “[aAPIVÁuIOS POTUNIIENUR Apeprane tuga sozopeanboTq-r1aq so sapo onb vorpur opm 9 “erouguodurr vonod uia) vorwpruimb opõe e “na =s eÍ owoD "SoIopronholq-219q sop ootunIuenur ojtajo ojod [aspsuodsoz =emey pedioutid o 9 oo1B1guoIpe-syaq otonbolq o onb nonsuourap as pr SEBIPAIRO SEJM LIIy “PAISUSjIadIy-NUR propo => e ojuenb Jopronbolq-e19q opeuruiagop um 10d erougiagord ==puawoo21 enb sajusautauoo seIoU9pIAS By OBN “sajuapeambo ==sop uIo salopronboq-29q sonno IezIqnn *ajuaurerago “as-op -==pod “[eriane opsuanadiy ep vonngdeio) eu soLpip Sw 09€ = 08 2p sasop “jojoueidoJd o vxed *quowpeme os-weBoapr *o9 =Sojosod vutonhso um Iezruosped red seanenuo) sem sody MURIEL) O SJUTINP BPROTLIDA BOLIGJLAd PIOUQISISAL BXIRQ P :snjouy “etreordxo onb o “seutpur|SeysoId sessop ogônpoud p gaume wriopod soxopronhoq-raq so anb opirupe as-ura) SEISIQUOO SBAOIÁ UI9S BIOQUIZ *OMUIQISIS JOPRIBIPOSBA OUIOO =5= opod “seurpur|Seisoud senno ooo euo|nd ogsejnosro eu =ssansop 198 OU Jd “TVDd ? 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Uma sez no citoplasma, a guanetidina penetra nas vesículas de estocagem, desloca a NA e aí permanece. O deslocamento da NA é seguido de li- Ses=ção da catecolamina, o que pode causar elevação inicial dos níveis s==ssóricos quando se começa o tratamento com altas doses de guane- mã==. Do interior da vesícula, substituindo a NA, a guanetidina pode ses Eberada e fazer o papel de “falso transmissor”, mas esse mecanismo sã» parece ser o principal responsável por seus efeitos; o que realmente s=sorta é a depleção de NA do terminal adrenérgico. Como seria esperado, a guanetidina inibe os efeitos das aminas de =55o indireta e também tora os receptores hipersensíveis à adminis- ==ção de noradrenalina ou adrenalina. Esse efeito se deve à “sensibili- ==:ão por desnervação”. Diferentemente da reserpina, a guanetidina tem pouco poder de pe- sessação pela barreira hematoencefálica, não havendo, por isso, depleção &= monoaminas no cérebro. As catecolaminas da medula das adrenais são também pouco afetadas. Os efeitos hemodinâmicos da guanetidina devem-se inteiramente à ação nos terminais adrenérgicos. Assim, o efeito anti-hipertensivo =ito mais acentuado na posição ortostática. Há redução da pressão ínea durante o exercício físico; a fregiiência e o débito cardíacos reduzem; também o fluxo sangiiíneo renal e a taxa de filtração glo- =erular diminuem pela ação da guanetidina. sos CLÍNICOS A guanetidina encontra indicação no tratamento das formas graves &= hipertensão arterial, geralmente em associação com um diurético. Em casos resistentes, outros hipotensores podem ser usados concomi- Eantemente. A guanetidina é utilizada por via oral e pode ser eficaz em doses que riam de 10 a 400 mg diários. Como se trata de droga de efeito cumu- ivo, a dose inicial, para a maioria dos pacientes, é de 10 mg ao dia, endo-se adições a cada 7 dias até que se obtenha o efeito descjado. ajustes de dosagem devem basear-se sempre na medida da pressão asterial com o paciente em posição ortostática. Pacientes hospitalizados podem receber doses iniciais maiores. A guanetidina requer cerca de 2 manas para ser completamente eliminada do organismo. O aumento de volemia pode antagonizar parcialmente o efeito hipo- =sor da guanetidina, motivo pelo qual o uso concomitante de diuréticos se faz necessário. Outro mecanismo capaz de produzir refratariedade =o tratamento é a hipersensibilidade do receptor alfa pós-sináptico às cstecolaminas endógenas; nesse caso, a adição de um alfa-bloqueador pode restaurar a eficácia da terapêutica. ZEAÇÕES ADVERSAS E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A grande maioria dos pacientes que usam guanetidina apresenta hi- potensão ortostática, geralmente mais acentuada no período da manhã. + atenuação da função sináptica sem concomitante redução da atividade s=ssimpática é responsável por diarréia em grande parte dos pacientes. e ser aliviada pelos anticolinérgicos. A fadiga é uma queixa comum inicialmente relacionada com a hipotensão. Ocasionalmente se sbserva hiperestesia das parótidas, acompanhada ou não de intumes. o das glândulas. O efeito colateral mais incomodativo em pacientes sexo masculino é a ejaculação retrógrada causada pela guanetidina. E motivo fregiiente de abandono do tratamento. Há interações medicamentosas que devem ser consideradas quando se utiliza a guanetidina; os antidepressivos tricíclicos inibem os efeitos desse hipotensor porque bloqueiam seu mecanismo de transporte para o serior da fibra adrenérgica; a noradrenalina, a adrenalina e a dopamina podem causar efeitos exagerados porque atuam em receptor pós-sináp- o hipersensível. Por esse motivo, a guanetidina é contra-indicada em gacientes com feocromocitoma. PREPARAÇÕES A guanetidina está comercializada com o nome de Ismelina, em comprimidos de 10 e 25 mg. ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS 273 Debrisoquina Tem mecanismo de ação igual ao da guanetidina e eficácia com. parável à dessa droga. A debrisoquina, entretanto, apresenta um início de ação de aproximadamente 12 horas, o que permite um ajuste mais rápido de dosagem. As doses variam de 10 a 400 mg diários. A droga está comercializada com o nome de Declinax, em comprimidos de 10 e 20 mg. a-Metildopa Em 1960, descreveu-se a ação da a-metildopa pela primeira vez, quando era empregada na tentativa de inibir a descarboxilase para re- duzir a produção de serotonina em portadores de tumores carcinóides. Estudos subsegiientes demonstraram a eficácia anti-hipertensiva da o-metildopa. MECANISMO DE AÇÃO A base principal para a redução da pressão causada pela a-metildopa parece ser sua conversão em alfa-metilnoradrenalina no sistema nervoso central. Esse metabólito exerce uma ação inibidora sobre o tônus sim- pático por estímulo alfa-adrenérgico central. São as seguintes as provas farmacológicas que falam a favor desse mecanismo: a. A administração direta da metildopa nas artérias vertebrais do gato reduz a pressão arterial em doses que são ineficazes por via intravenosa; b. Sendo um aminoácido, a metildopa atravessa a barreira hemato- encefálica, enquanto a metildopamina não o faz; a administração parenteral da medildopa não reduz a pressão arterial; e. A inibição da dopa descarboxilase no encéfalo abole o efeito hi- potensor da metildopa, o que leva à suposição de que sua ação se deve a metabólito descarboxilado. Por outro lado, a inibição periférica da descarboxilase não interfere na eficácia anti-hiper- tensiva da metildopa: d. A inibição da dopamina beta-hidroxilase bloqueia o efeito hipo- tensor da metildopa e sugere que a alfa-metilnoradrenalina é o metabólito ativo; e. A administração central de metildopa produz resposta hipotensora que é antagonizada pela inibição da dopamina beta-hidroxilase; £. A injeção de alfa-metilnoradrenalina diretamente no sistema ner- voso central produz queda da pressão arterial que pode ser anta- gonizada por alfa-bloqueadores. Em resumo, esses estudos apontam a alfa-metilnoradrenalina, um metabólito da a-metildopa, como o responsável pela ação hipotensora. Essa, ao que tudo indica, decorre do estímulo alfa-adrenérgico direto nos centros vasomotores do sistema nervoso central. É atraente a hipó- tese de que a alfa-metilnoradrenalina atuaria em receptores alfa pré-si- nápticos, reduzindo a neurotransmissão adrenérgica, tanto no sistema nervoso central quanto na periferia. USOS CLÍNICOS A administração oral de 0,5 a 3 g de metildopa, em 2 ou 3 tomadas ao dia, reduz a pressão arterial de mais de 60% de pacientes hipertensos. O efeito máximo ocorre de 4 a 6 horas após a administração, dura até 24 horas, mas é discreto após 12 horas. O uso concomitante de diuréticos aumenta a eficácia da metildopa. A ação hipotensora da metildopa se deve principalmente à redução da resistência periférica total. A função renal é mantida ou aumentada, provavelmente por vasodilatação das arteríolas aferentes. Alguns autores têm atribuído essa vasodilatação renal a um efeito dopaminérgico. REAÇÕES ADVERSAS As queixas mais comuns dos pacientes em uso de metildopa são so- nolência, tonturas, xerostomia e congestão nasal. A incidência de seda- ção é alta, principalmente no início do tratamento, mas tende a declinar com o prosseguimento da terapêutica. A redução da libido é outro efeito colateral fregiiente e, em homens, pode ser causa de abandono do trata- mento. Retenção hidrossalina, de mecanismo desconhecido, ocorre com qa VU NHY “0861 “Lee (Id es) [ “JOIp4DO ALDULA] JOUIPQ UIRIQ-POOIQ AIM pu SIayDOIQ EIag — "f ESNIVOW OT LLTILAVE “DATAM TAN “INT HNVHSNOINÃO LT “EL6] “uonens pur sems0) “1 “HSSUO UOU2SDUDA PUD UISTUDIDOW :uoIsuoLadKg :u] “Uisoz 2d jo UONO? 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Um único neurônio é capaz de enviar processos que atingem grande quantidade de outros neurônios; por sua vez, ele pode ser alcançado por processos axônicos e dendríticos que se originam de grande quantida- de de outros corpos neuronais. Além do componente neuronal, células gliais participam ativamente da rede de comunicação celular que resul- ta na função cerebral. Os sinais enviados de um neurônio a outro são, fregiientemente, de natureza química. Diversos compostos químicos realizam esta comunicação, e, a neuroquímica, ramo da ciência que os estuda, tem obtido notável avanço nas duas últimas décadas. A combinação de um terminal nervoso com o receptor do seu neu- rotransmissor nos neurônios adjacentes é denominada de sinapse. As sinapses podem operar elétrica ou quimicamente. O modo de funcio- namento das redes de intercomunicação exibe grande complexidade, suando se considera o número de neurônios (10"') e de sinapses (10'º) no cérebro humano. O conjunto das redes de intercomunicação determina sodos os aspectos da função cerebral: o controle motor, as percepções, » comportamento e as idéias. No entanto, é necessário assinalar que o sistema nervoso central, além &a clássica sinapse química, utiliza diversos outros processos de comu- =icação intercelular como transmissão sináptica elétrica e sinalizações =stócrinas, parácrinas e de longo curso, nas quais moléculas procedentes do próprio sistema nervoso central, ou de fora dele, deflagram sinais. =Jém da comunicação interneuronal, sinapses elétricas existem entre =Slulas gliais, formadas por gap-junctions que fornecem uma via cola- sexal de controle da liberação de moléculas sinalizadoras e nutrientes. Simapses elétricas exercem seus efeitos pós-sinápticos operando pela zessagem de corrente através das células. Tais correntes são geralmente =eoduzidas pela passagem dos íons K*. Além disso, canais tipo gap- junctions são também permeáveis a moléculas menores que 1.000 Da, o que inclui segundos mensageiros como Ca?*, cAMP e IP. Os sistemas neuronais no SNC podem ser classificados, em relação à sua estrutura de funcionamento, em duas categorias: os sistemas hierár- quicos e os sistemas difusos ou não específicos. Os sistemas envolvidos diretamente com a percepção sensorial e com o controle motor são de natureza hierárquica. Nesse tipo de sistema, as fibras são mielinizadas e podem conduzir estímulos com uma velocidade superior a 50 m/s. A condução da informação na direção do córtex é feita de maneira fá ca, sendo processada segiencialmente por sucessivas integrações em diferentes núclcos específicos. Obviamente, neste tipo de sistema, uma lesão em qualquer dos níveis o incapacita como um todo. Nos sistemas hierárquicos, tanto no córtex quanto nos diversos núcleos, se encontram dois tipos diversos de células nervosas: neu- rônios de projeção e neurônios de circuito local. Os neurônios de projeção têm corpos celulares grandes e axônios longos que emitem ramos colaterais extensamente arborizados. Um registro da ativida- de elétrica desses neurônios mostra potenciais de ação rápidos e de natureza excitatória. Ao contrário, os neurônios de circuito local exi- bem potenciais de ação lentos e de natureza inibitória. Geralmente, os neurotransmissores usados pelos neurônios de circuito local são o ácido gama-aminobutírico (GABA) e a glicina. Os axônios desses neurônios são menos arborizados e fazem conexão preferencial com os corpos celulares dos neurônios. A descrição deste arranjo estrutural nos sistemas hierárquicos tor- na fácil compreender que os neurônios de projeção servem para fazer prosseguir informações ao longo de um trajeto específico, enquanto os neurônios de circuito local desempenham um papel modulatório do tipo feedback ou feedforward. Os sistemas difusos são constituídos de neurônios que se arranjam em núcleos pequenos, situados no tronco encefálico e no mesencéfalo. Esses neurônios possuem axônios muito finos e desmielinizados que conduzem estímulos em velocidade muito lenta (-0,5 m/s). Tais axô- nios possuem um padrão de arborização muito particular, ramificando- se repetidamente, de forma que partes diferentes do SNC podem vir a ser inervadas por um único neurônio. Uma outra característica dos neurônios dos sistemas difusos é a presença de alargamentos axonais periódicos, conhecidos como varicosidades, contendo grande número de vesículas. Nessas varicosidades os neurotransmissores são liberados de uma forma difusa, não necessariamente na intimidade de um processo neuronal vizinho. Isso indica que os sistemas difusos banham exten- as E -sodsurn-09 ap OANE OSSa901d UM 9 eI[ no sorugiNau wo ojeureinj3 op Sedeo V 'SEONPUISP|dONDRNXO 9 -BNUY SESJe SENDA Op Lo] stvucIq =SUrenuI sorusuop (| wonssod onb QN 08 2p 29x ap seujejord ops sssopratro sassg “soluqmou mo onb op steij3 sejnyo wo sopezi[roo| mseresuop SIPUI SODIAdSO SaIOpeaLIro ap ruIojSIS LM Inssod uq == oewen|s o “VEVO O uroo soajuose anb or vãojpur vuiioy aq “ojeweIn|B Op asajuys eu opesn ojerenjBojoo-» o Imnsqns exed essoImau so eIed oprodsuea ajustwrane 9 anb “ojereynjõooo-» wo SE==="u00 198 WIAquie) pod eIj3 eu eurtuein|S y ojoro um vuiioy essap p==02] “ojeuren|B ap asajuys e exed JosINdaId ap JIAIas pIed sorugmou EE =pIpao 9 “SOUITA OUIOD “eISa 9 aSEJQJUIS BUIUIRINTS Ejod eururen|S wo SPSS AUOO 9 OjeUreIn|B O SIvI[S sejn(go SEN “opepruge exteq op ouenb == ap ojum “ferj8 o peuoimou opsedroos op sossasoId 10d epezipeuiy =uawepides 9 OjeuweIn|S op ovõe v “opóeiaau ens q vpinõas wo “osst =D4 "SODIXQNONIXO SOOIBIPUIEINTS sIvIOUOjOd Op OpÔeISS P IBJIAOd pIRÁ esuenb ee OpIna/peuis opdejas eum semdosse exvd ojur) soxTeq SIoAjU =13 PPHUBIU JOS OP WD) OJEWrEIN|E Ap Ie]npooenxo opSenuoouoo v 00h93 -z2u9 O1pugdsip urejoxreor “ojuejiod “o A Ly ap eôuasoid ep sajuapuadop SotISIUPOOU OPS OBÍBIOQI] BIS E 9 SEjNOJSOA WS Ojeuren| op ojnunor O “uapuadop-orjro asojinoxa ap ousturoauw op inIed e oprrogr o sEndpuIs sejnojsoA Wa Oproojso 9 ojeurein|B o “asajuys ens e sody “ojeuen|S wo aseuruein|s ejad opnxoauoo 2 soru -smou sor opeao “SIPI|Ê Sejnppo Sep asojuys ap ompoid tm “eururenjã =p Jn1ed e ojuenb *ojereinçõojoo-» Op opÍBurmesuLI) 2 SG Ap opo = “aSO0I[8 Pp INIPd P Our) “STEUSO SOSOAIOU SIPUTULIS UIS “Opezna] =s1s as apod ojeurin[3-1 O “VIVO OP asaujs e vied 1osmosud ap varIs mo JOSSIWISURNOIMAU OUIO9 PÍP aja anb ap apepritqrssod v v1oB 9NS ou seIsIjOquIaUI NOS “POIMOIA AsajuIs eu ojuejsodurr oonsp|d jerrojeum um aque) OPUOS “eIUQUIE 9p PAJosa1 ou1oo ojuenb eIBIoUa ap ajuoy ou =D9 OJUP) IIAIOS Apod afg "oxajduioo 9 ojeureintê op ousmoqeaw O “JououZy ep vôucop a eisdopido ONOTUIR [BIS] 9SOL9j9S9 “UOSUDP IRA 2Pp BôUO0P “UOISUNUNH 2p pior ou1oo “SPAnRIOUOSopomou suopiosop op eiBojordorst eu soprordur =USUWIPjaITP OPISO SOLIQIE)TOXO SOpIpOUTUIE SO “OSTp WAV "opezipuside = =UQIoU OP SOSSO00IM SOU 9 [pUOINOU BIEINONO EP OpSBUIeIZEIp PU =seuodun oded requeduwasap ooored ojeurenjã o Jeroodso wi von Seus apepronsejd o osougSodeuis Teuomou apeprane vp opóvinõos se gOSuaS SogSpuIOJUT SEP OjtauImsSODO1A OUIO9 SEIISO]OIS!] S003E Op ==r23 ejdurr WooIoxo Sold "DNS OU vondpuIs opdejoxo é urIopou onb S330SSTUISURNOJNOU SIRdIdULI SO OPS SOLIQIEITOXO SOpIopOuTUI? 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Os carreadores de glutamato, no entanto, =o contrário dos carreadores do GABA, parecem ser estimulados pela ativação da proteína cinase do tipo C. O sistema f-adrenérgico também parece influenciar a atividade dos transportadores de glutamato, desde que o isoproterenol inibe a sua captação. Parece haver heterogeneidade entre os carreadores de glutamato e, recentemente, foram individuadas as segiiências primárias do cDNA de três formas distintas desses carre- adores: o GLAST, o GLT-| e o EAACI. A localização anatômica do glutamato no SNC está estabelecida. Grande parte das conexões córtico-corticais é de natureza glutamatérgi- ca. A maior parte das vias glutamatérgicas é descendente, originando-se do neo- e alocórtex e, a partir desses sítios, espraiam-se para a maioria das regiões subcorticais e para a medula espinhal. Entre essas vias, as mais importantes são a córtico-estriatal e a via perfurante (que vai do córtex entorrinal até o hipocampo). Uma importante via ascendente se- gue da oliva inferior até as células de Purkinji As ações do glutamato no SNC são mediadas por dois tipos de re- ceptores. Aqueles que desencadeiam respostas celulares após a geração &= segundos mensageiros, resultantes da ação da fosfolipase C ou da adenilato ciclase funcionalmente acopladas à proteína G regulatória, são amados de metabotrópicos (desde que suas respostas necessitam de passos metabólicos de sinalização celular). Os outros tipos de receptores conhecidos como ionotrópicos por serem constituídos de canais ca- =ônicos seletivos e pertencem à mesma família do receptor GABA,. Oito diferentes tipos de receptores glutamatérgicos metabotrópicos ão descritos, sendo denominados mGluR |-mGluR8. Com base nos me- ismos de transdução de sinal intracelular e na afinidade por agentes acológicos, esses receptores podem ser classificados em três dife- tes grupos como condensado no Quadro 33.1. O papel fisiológico dos eptores metabotrópicos do glutamato começa a ser compreendido. Esses receptores participam de uma série de efeitos que incluem aumento &= excitabilidade neuronal e modulação da atividade sináptica. Os canais se potássio são um dos alvos preferenciais da modulação pelos recepto- glutamatérgicos metabotrópicos. A ativação desses receptores pode ultar em uma redução da corrente de vazamento de potássio (Lu), =m uma corrente lenta não-inativadora voltagem-dependente de potás- (L.), assim como numa corrente voltagem-dependente inativadora Jenta de potássio conhecida como xi); essas ações resultam em um semento significante da excitabilidade celular. Além disso, os mGluR zodem também exercer efeitos excitatórios diretos sobre os neurônios vés da geração de correntes catiônicas não-seletivas resultantes, por «emplo, da ativação do trocador Na*/Ca?*, ou de correntes catiônicas =ão-específicas ativadas pelo cálcio. Verifica-se também que os mGluR zedem modular diretamente canais de cálcio voltagem-dependentes, bretudo aqueles dos tipos L e N. Yo que concerne à modulação da atividade sináptica, um dos princi- pais efeitos dos mGluRs é a redução da atividade glutamatérgica. Esse Quadro 33.1 Receptores metabotrópicos para o glutamato e seus mecanismos de transdução de sinal intracelular Receptores Metabotrópicos para o Glutamato Subtipo 2.º Mensageiro mGluR1 mGluR5 Gropo 1 FosfolipaseC — — fIP/Ca?- mGluRZ mGluR3 Erspo II | camp mGluR4 mGluR6 mGluR7 mGluR8 Erspo HI V camp NEUROTRANSMISSÃO AMINÉRGICA CENTRAL 301 efeito é tipicamente mediado por mGluRs pré-sinápticos que servem como autoceptores inibitórios para a liberação neuronal de glutama- to. Está estabelecido que múltiplos subtipos de mGluRs pertencentes a todos os três grupos principais podem atuar como autoceptores. O mecanismo pelo qual a ativação dos autoceptores metabotrópicos reduz a liberação do glutamato parece estar associado, entre outros fatores, à redução da atividade de canais de cálcio voltagem-depen- dentes. Além de funcionarem como autoceptores, os mGluRs podem atuar como heteroceptores inibitórios para a liberação de GABA em terminais gabaérgicos. Os efeitos fisiológicos dos receptores metabotrópicos glutamatér- gicos dão ensejo a uma série de aplicações clínicas dos seus agonistas e antagonistas. Assim, antagonistas seletivos de subtipos de mGluRs envolvidos nas respostas glutamatérgicas originadas da ativação de re- ceptores ionotrópicos poderiam reduzir os fenômenos excitotóxicos que aparecem no curso de danos traumáticos ou de doenças neurodegenera- tivas; um efeito que também poderia ser obtido com o uso de agonistas dos autoceptores metabotrópicos. Como a estimulação glutamatérgica central propicia a plasticidade neuronal, drogas que modulam a atividade dos receptores metabotró- picos podem agir como potenciadores das funções cognitivas, e seus efeitos anticonvulsivantes podem derivar da inibição de potenciais ex- citatórios gerados pelo glutamato. Adicionalmente, na medida em que os mGluRs participam de vários circuitos motores importantes ao nível da medula, dos gânglios basais e do cerebelo, tem sido proposto que drogas que os modulem possam vir a ser usadas no tratamento de de- sordens do movimento, como ataxia cerebelar, esclerose lateral amio- trófica, coréia de Huntington e doença de Parkinson. A modulação da transmissão de estímulos dolorosos por mGluRs talâmicos e espinhais faz com que antagonistas seletivos de certos subtipos desses receptores sejam vistos como passíveis de serem usados no tratamento dos fenô- menos dolorosos agudos e crônicos. Além disso, sua participação no controle central na pressão arterial a nível pontino e bulbar faz com que algumas drogas relacionadas a esses receptores possam vir a ser usadas no tratamento da hipertensão arterial. Com base na especificidade dos seus agonistas, os receptores iono- trópicos para o glutamato (GluRs) têm sido divididos em três grandes subtipos: AMPA, cainato e NMDA. Isto quer dizer que, na ordem em que foram anteriormente apresentados, têm como agonistas preferenciais o «-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazoleproprionato (AMPA), o ácido caínico e o N-metil-D-aspartato. A inexistência, por muito tempo, de antagonistas que seletivamente distinguissem os receptores AMPA dos receptores cainato fez com que estes fossem classificados coletivamente como receptores não-NMDA. Estudos de clonagem agora evidenciam que os receptores AMPA e cainato são, de fato, estruturas diversas. De- monstrou-se também que os agonistas AMPA e cainato podem ativar ambos os receptores, embora com afinidades diversas, e, mais recente- mente, antagonistas que distinguem os dois tipos de receptores foram desenvolvidos. Os receptores AMPA eram anteriormente conhecidos como receptores para quisqualato, uma denominação abandonada, des- de que o quisqualato se liga também a receptores metabotrópicos, e o AMPA é um ligante mais específico. Os receptores glutamatérgicos ionotrópicos estão difusamente locali- zados no SNC. O subtipo NMDA está particularmente concentrado nas lâminas superficiais do córtex cerebral, no campo CA! e giro denteado do hipocampo, nas células granulosas do cerebelo, além do estriado, septo, tálamo e medula espinhal. A distribuição dos receptores AMPA parece ser paralela à dos receptores NMDA. Os receptores tipo cainato estão situados em poucas áreas cerebrais, como as lâminas profundas do córtex cerebral e certas áreas hipocampais. De forma geral, os receptores glutamatérgicos ionotrópicos se localizam em nível pós-sináptico. Destes receptores, o tipo NMDA é o mais bem estudado. Ele é uma proteína integral de membrana que se comporta como um canal iônico ao mesmo tempo voltagem e ligante-dependente. Tal estrutura é forma- da por uma unidade fundamental NR1 e quatro subunidades adicionais (NR2A-NR2D). De forma análoga ao receptor GABA-benzodiazepí- nico, esse receptor é um complexo protéico que exibe porções molecu- lares com propriedades farmacológicas distintas. São identificados: 1) um sítio de reconhecimento para o glutamato ou aspartato; 2) um sítio interno ao canal iônico ao qual se liga o Mg?*, causando um bloqueio -2p seoInojo sejsodsau se Iepmso [royyp “odura) ojnur 10d “107 *vaNv sa1ojdao21 us opueme sajuajod seonaja sejsodsau r1o8 ootureo optar o OUIOS “PJN[99 PIISAIU PU WIDISIXI09 VIIAV 2 OpUrPO Sozojdadoz so -seprosquoosap aquourejdure Ses SOQdUN] SENS *[PIJUZO OSOAIOU PUINSIS OU OpÍINLNSIP 2B1v] Ens ep entadsap e “o TVL 9 [VN “LANIO PANIO “ANTO Oto seprooquoo sop -2PIUNQNS SSJua1arp OdUTo 10d sepetioy vonpuIsejd vurIquiou vp sreis -ajur seurojoId ops soxojdodo1 sasss] "Va INV Saojdasou so uauiajuaod Jejnumso waquir essod ojsodioo asso rIoquio Ojnuu “ootureo oproy oj2d soprane aquatuperouarogoid soponbr ops ojeurro sotojdosoz so “TANTO 9peptungns ep sepia -oIdsap sejanbe opmaigos “sajueiea sens ap seunBe ap soar axo =nb orojpo ap ojautp Jejnjoo aodr op oronbolq or 'aquawreirepunoas “o YCINN selojdad01 sop opdrnumso eLIgSsodou aquapaooid vondeuis a2SeAne g NU Terpsownid ope! 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As vias colinérgicas centrais desempenham um papel neste suadro? Não é uma pergunta de fácil resposta. Não há perda relevante de =eurônios colinérgicos no SNC dos idosos, como acontece em pacientes com doença de Alzheimer. Também não parece haver diminuição sig- =ificante da síntese de Ach com o envelhecimento. Uma diminuição na Eberação de Ach neuronal, contudo, pode representar um mecanismo bá- sico para as disfunções geriátricas. Parece inexistir, no envelhecimento, ma redução significante no número de receptores colinérgicos no SNC, No entanto, a plasticidade dos receptores colinérgicos centrais pode estar comprometida com a idade. Isto quer dizer que o envelhecimento parece afetar a capacidade dos neurônios colinérgicos centrais em compensar geríodos de hiper- ou hipoatividade colinérgica através de mudanças na densidade de seus receptores muscarínicos. Como vimos, portanto, não existem comprometimentos dramáticos =a transmissão colinérgica central no envelhecimento. Elas são sutis e ainda não se sabe se defeitos de outros sistemas de neurotransmissores centrais podem ser, também, fatores coadjuvantes. CATECOLAMINAS A descoberta recente de uma série de métodos de investigação, como marcadores neuronais retrógrados e anterógrados, mapeamento imuno- sitoquímico das enzimas de síntese de catecolaminas, observação direta zo microscópio eletrônico e a tomografia por emissão de pósitrons, per- =útiu um rápido avanço na compreensão da anatomia e fisiologia das vias catecolaminérgicas no SNC. Neste grupo de neurotransmissores estão a DA, a NA e a AD. As catecolaminas são sintetizadas no SNC a partir do seu aminoácido precursor, a tirosina, que é captada ativamente pelos neurônios centrais < convertida em 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) pela enzima tirosina hidroxilase. A DOPA sofre a ação de uma enzima denominada de DO- PA-descarboxilase, sendo transformada em DA. A dopamina-B-hidro- xilase, por sua vez, transforma a DA em NA. A NA é transformada, em alguns neurônios especiais do SNC, em AD através da ação da enzima feniletanolamina-N-metil transferase. A hidroxilação da tirosina pela tirosina hidroxilase parece ser o passo imitante para a síntese das catecolaminas no SNC. É obvio, portanto, que 0 bloqueio desta enzima resulta numa significante redução da síntese catecolaminérgica. Tal bloqueio pode ser conseguido por quatro grupos distintos de compostos: 1) análogos de aminoácidos (o a-metiltirosi- na é o protótipo clássico); 2) derivados do catecol; 3) tropolonas; e 4) quelantes seletivos de íons. A síntese das catecolaminas é um processo inteiramente acoplado ao seu uso como neurotransmissor. Sabe-se que a estimulação catecola- minérgica resulta em aumento da atividade da enzima-chave na síntese de catecolaminas, a tirosina hidroxilase. Por outro lado, as próprias ca- tecolaminas exercem ação inibitória sobre essa enzima. Assim, temos um mecanismo de feedforward, representado pelo aumento da síntese de catecolaminas induzida pelo incremento da atividade nervosa, e um mecanismo de feedback, representado pela auto-inibição catecolaminér- a da sua própria síntese. Esses dois mecanismos, agindo de forma harmônica, promovem uma estabilidade nas concentrações de cateco- laminas centrais. As catecolaminas são estocadas em partículas subcelulares altamente especializadas, normalmente denominadas de grânulos. Estes também contêm ATP, que serve como um meio de ligação das aminas dentro das partículas. As catecolaminas são liberadas através de um processo de exocitose, e os autoceptores catecolaminérgicos têm importante papel regulatório, desde que as catecolaminas, ao interagirem com esses re- ceptores, inibem sua própria liberação. As catecolaminas são metabolizadas por dois tipos de enzimas: as monoaminoxidases (MAO) e a catecol-O-metiltransferase (COMT). No cérebro existem dois tipos de MAO, designadas de tipo A e tipo B. A clorgilina é um inibidor específico da MAO-A, enquanto o deprenil é um inibidor específico da MAO-B. A ação das MAO transforma as catecolaminas em seus respectivos aldeídos, os quais são ulteriormente metabolizados para seus ácidos correspondentes. NEUROTRANSMISSÃO AMINÉRGICA CENTRAL 305 A metabolização das catecolaminas, ao transformá-las em produtos inativos, dá um passo importante para o término dos seus efeitos sináp- ticos. No entanto, o principal mecanismo responsável pela finalização da ação catecolaminérgica é a recaptação neuronal, um processo no qual carreadores específicos transportam ativamente as catecolaminas para O interior dos neurônios, mesmo contra um gradiente de concentração. Esse processo de transporte é sódio-dependente e pode ser bloqueado por inibidores da Na*, K*-ATPase, Mais especificamente, esses carreadores usam o gradiente de sódio através da membrana (gerado pela atividade da Na*, K*-ATPase) para prover a energia necessária ao co-transporte dos neurotransmissores para o interior da célula. Os transportadores neuronais de NA são polipeptídios da membrana plasmática formados por cerca de 600 aminoácidos com 12 domínios transmembranais e uma grande alça extracelular. Substâncias que afetam a recaptação neuronal das catecolaminas representam importante via de manipulação farma- cológica da transmissão catecolaminérgica central. Drogas de ampla ação central como a cocaína e os antidepressivos tricíclicos, como a desipramina, têm como mecanismo básico de ação a inibição da recap- tação central das catecolaminas e da 5-HT. DOPAMINA Em relação à DA, existem informações detalhadas sobre a disposição anatômica das suas vias centrais, a distribuição dos receptores dopaminér- gicos no SNC, as propriedades bioquímicas e farmacológicas dos subtipos de receptores dopaminérgicos, os fatores intervenientes na síntese, libera- e catabolismo da DA e as funções dopaminérgicas centrais. Diferentemente do sistema noradrenérgico, que se projeta difusamen- te para uma variedade de regiões cerebrais, o sistema dopaminérgico é mais circunscrito, localizando-se em grupos distintos. Os principais grupos dopaminérgicos são descritos a seguir. Os neurônios dopaminérgicos da pars compacta da substância ne- gra (grupo celular A9) se projetam para o estriado (caudado-putâmem), formando o sistema nigroestriatal. Os sistemas dopaminérgicos meso- cortical e mesolímbico têm origem na porção ventral da área tegmental (grupo celular A10) e se projetam para os córtices pré-frontal, cingulado e entorrinal ou para estruturas límbicas como o núcleo acumbente, os bulbos olfatórios e a amígdala. Um outro sistema é o tuberoinfundibular, que conecta o núcleo arqueado do hipotálamo à hipófise. Os receptores dopaminérgicos são heterogêneos e têm sido classi- ficados com base em uma variedade de critérios. A classificação mais fregiente é de natureza bioquímica e estabelece que o receptor tipo D, induz aumento na produção de AMP cíclico, enquanto o receptor D, decresce a formação intracelular deste nucleotídeo. Existem também indícios de receptores D, acoplados ao sistema fosfatidilinositol, e não ao complexo adenilato ciclase/AMP cíclico. Atualmente, já foram identificados e clonados 5 diferentes tipos de receptores dopaminérgicos, denominados de D, a Ds. Os cinco tipos são habitualmente relacionados aos dois grupos principais inicialmente descritos — D, e D.. A família D, inclui os receptores D, e Ds, enquan- to a família D, inclui os receptores D,, D, e D,. Diversas variantes dos receptores D,, D; e D, têm sido descritas, muito embora seu significado fisiológico e farmacológico seja ainda obscuro. É importante notar que a DA é dez vezes mais potente ao agir sobre os receptores D, do que sobre receptores D,. Existe uma relação clara entre a disponibilidade do neurotransmis- sor (DA) e os seus receptores. Assim, na depleção crônica de DA o turover dos receptores dopaminérgicos está aumentado, enquanto o envelhecimento promove um decréscimo no turnover e no número dos receptores para DA no SNC. As vias dopaminérgicas centrais participam na regulação de uma série de fenômenos comportamentais e motores. Existe uma hipótese dopaminérgica da esquizofrenia propondo que os sistemas dopaminér- gicos centrais se encontram hiperativos nesta doença. Tal hiperatividade poderia ser devida a um excesso de liberação da DA ou a uma resposta aumentada a concentrações normais de DA, gerada por uma hiperati- vidade dos seus receptores. Nesse sentido, é válido notar que agonistas dopaminérgicos induzem sintomas psicóticos tanto em esquizofrênicos em fase de remissão quanto em indivíduos normais. Os antipsicóticos, um importante grupo de fármacos empregado no tratamento da esquizo- oB5e ap ojensqns too esn é 2 uawjeoo] vpezequ yN 2 video “LINNA =p opóe ejod “ly us vj-punoysuen stodep eied VN & oxeurnd Iezna) =UIS QP Z9A WMO SIENUDO SOrUQINAU SOP auvd eum anb reou aquessoro) =UI q “PUIZUO esso UIonssod [eusipe vynpow e o Qy v weznauis onb steriuso sojuganou sO “(LINNd) SSBIaJSUBm [NOtw-N-BUTUIv|oue)a|uay Zurzuo vp opõe ejod VN ep Imnied e ONS Ou epeznoquis 9 AV y YNTTYNTAAV “SIBIU9O ZM Sa1OJdadI Gp OPÍBANE EISAP “SoI0JL] SONNO anus “Tapuad -2p 900 12d assanso o ajurmp vorBojoIsty eisoSpeue y -visoS[eue woqure) = opóvpas vIoB “[eigasoo xou1ga o wmoBune anb sootBipuopriou sotuganou sOp 9peprant e JIZNpal JOd “srenudo 7» satojdodol ap ogdeane Y 'SOA «ssasdopnur ouoo (Sn9]n4209 Sh90] OP 9PeprAnt ? 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O bloqueio da PNMT por alguns com- postos como SKF 64139, LY 134046 e LY 78335 reduz o conteúdo de AD central. Essas drogas, quando administradas a animais, promovem ções comportamentais de excitação. Todas essas substâncias possuem também uma ação a-2 antagonista potente, o que dificulta a análise dos resultados com elas obtidos. A disponibilidade de anticorpos seletivos contra a PNMT permitiu o mapeamento imunocitoquímico das vias que usam a AD como neuro- iansmissor. Como o termo adrenérgico é usualmente empregado tanto em relação à AD como em relação à NA, designaremos como “epine- Finérgicas” as situações exclusivamente relacionadas à AD. Apesar de largamente distribuída no SNC de várias espécies animais, =o longo da escala filogenética, a AD está sempre localizada no hipo- amo, no tronco encefálico e no bulbo, geralmente em áreas próximas 2 linha mediana do cérebro. Corpos celulares de neurônios epinefrinér- cos são encontrados na formação reticular nas áreas denominadas C1, €2 e C3. Esses neurônios espraiam axônios tanto na direção cortical guanto na medular. Altas concentrações de AD estão presentes em vários núcleos hi- talâmicos, nas áreas mediais e periventriculares. A área pré-óptica anterior do hipotálamo também é rica em AD. Essa AD hipotalâmica, ntudo, está presente em neurônios noradrenérgicos, enquanto a PNMT Espotalâmica está presente em outro tipo celular ou neuronal. Em outras palavras, grande parte da AD hipotalâmica não parece estar associada com as projeções ascendentes oriundas dos grupos celulares C1-C3. Dados recentes ressaltam a importância do pool extracelular de AD. Nessa situação, a AD funcionaria como um hormônio, provendo um tô- =us inibitório da atividade neuronal cerebral, agindo sobre receptores extra-sinápticos. Exatamente como os agonistas «2 exogenamente ministrados, que funcionam como ansiolíticos e sedativos, a AD neste pool controlaria o nível geral de atividade cerebral. O pool de AD estocado em neurônios noradrenérgicos não parece qualquer função, desde que a quantidade de NA é muitíssimo maior que a de AD, nesses neurônios, e, numa liberação conjunta dos dois =eurotransmissores, seria desprezível a ação da AD sobre os receptores asrenérgicos. O pool constituído pelos neurônios epinefrinérgicos “ver- dadeiros” parece estar também envolvido no controle do tônus geral de =svidade cerebral. Um fato extremamente importante e interessante é grande densidade de receptores para glucocorticóides presente nesses urônios originários dos grupos C1-C3. Isso permite supor que, durante » estresse, o aumento dos níveis plasmáticos de glucocorticóides (que seravessam com facilidade a barreira hematoencefálica) gere concentra- s5es também aumentadas destes esteróides no SNC, os quais, por sua “=z, modulariam a atividade epinefrinérgica central. É interessante notar que a AD central serve a propósitos opostos aos és AD periférica liberada pela medula adrenal. Enquanto a AD na peri- feria responde aos estresses com atividades quase sempre excitatórias, AD central tem um papel de inibição tônica da atividade do SNC. SEROTONINA A 5-HT é uma indolamina de múltiplas funções, extremamente dis- seminada por todo o organismo. A 5-HT no SNC corresponde a apenas 1-2% da 5-HT total. Como ela não atravessa a barreira hematoencefálica, presença no cérebro depende de síntese local. A matéria-prima para esta síntese é o aminoácido triptófano, o qual é ativamente transportado gera o SNC por um carreador que também transporta outros aminoácidos =eutros como a tirosina e a fenilalanina. A principal fonte de triptófano organismo é a dieta, e a restrição dietética desse aminoácido é, por si capaz de reduzir significantemente a síntese central de 5-HT. O passo inicial dessa síntese é a hidroxilação do triptófano para 5- ssdroxitriptófano por ação da enzima citosólica triptófano hidroxilase. sa enzima pode ser inibida por alguns compostos, entre os quais o =sis comum é a p-clorofenilalanina, que a ela se liga irreversivelmente, produzindo intensa e duradoura depleção da síntese de 5-HT central. O -nidroxitriptófano é descarboxilado por uma enzima sinaptossomal, = S-hidroxitriptófano descarboxilase, gerando a 5-HT. O fluxo de des- s neuronais nas fibras serotoninérgicas pode modular a atividade &= triptófano hidroxilase — mais atividade neuronal, mais síntese ou NEUROTRANSMISSÃO AMINÉRGICA CENTRAL 307 vice-versa. Após sua liberação, a 5-HT é catabolizada pela MAO, sendo o ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) seu principal metabólito. Existe um sistema de alta afinidade para recaptação da 5-HT cuja cinética é diversa daquela dos carreadores das catecolaminas. De fato. a concentração de 5-HT no espaço intersticial é a resultante da quanti dade liberada menos a quantidade recaptada tanto por neurônios quan- to por células gliais. A manipulação farmacológica da recaptação da 5-HT é importante estratégia terapêutica no tratamento da depressão, como veremos mais adiante. Além disso, o carreador da 5-HT é o sí- tio de ação farmacológica para várias drogas antidepressivas, diversos agentes neurotóxicos (incluindo o MDMA, também conhecido como ecstasy) e a fenfluramina, um anorético potente. Distúrbios da função dos carreadores da 5-HT têm sido associados a desordens afetivas co- mo a depressão. Fibras serotoninérgicas são encontradas em praticamente todo o SNC. Os corpos celulares que contêm 5-HT, no entanto, restringem-se ao tronco encefálico, onde se agrupam em núcleos específicos. À partir do advento da histoquímica para aminas biogênicas, desenvolvido em 1962, na Suécia, por Falck e Hillarp, o grupo do Instituto Karolinska, em Estocolmo, liderado por Dahistrom e Fuxe, descreveu, em 1964, nove grupos de neurônios serotoninérgicos, designados B1 a B9, os quais correspondem mais ou menos aos núcleos da rafe. Esses núcleos projetam-se tanto ascendente quanto descendentemente. Os núcleos B6 a B9 projetam fibras que ascendem até o córtex. Os núcleos Bl a B5 contêm menos fibras serotoninérgicas e dão origem ou a vias de circui- tos locais ou a projeções medulares. Embora exista grande densidade de neurônios serotoninérgicos na rafe, esta também possui substancial proporção de neurônios que não contêm 5-HT. Há quase quatro décadas, iniciaram-se os experimentos destinados a identificarem os tipos de receptores sobre os quais age a 5-HT. Estes primeiros experimentos, conduzidos por Gaddum e Picarelli em 1957, evidenciaram dois tipos de perfil farmacológico diversos que originaram a concepção dos receptores batizados como “D” e “M”. Um dos tipos de receptor se localizava em terminais nervosos pós-ganglionares, me- diava a liberação de Ach, e seus efeitos eram bloqueáveis pela morfina (M?). O outro tipo se apresentava em músculos lisos e mediava sua contração, sendo seus efeitos bloqueados pela dibenzilina (“D”). Logo foram descobertos inúmeros antagonistas dos receptores “D”, mas, por um longo período, antagonistas “M” não estavam disponíveis. No co- meço da década de 70, ficou claro que existiam outros receptores para a 5-HT, cujo perfil farmacológico era distinto tanto dos receptores “M” quanto dos receptores “D”. Em 1979, os trabalhos de Peroutka e Snyder deram origem à descoberta de uma série de receptores serotoninérgicos que foram denominados 5-HT, (de alta afinidade pela 5-HT) e 5-HT, (de alta afinidade pela espiperona e baixa afinidade pela 5-HT). Logo se viu, porém, que tais receptores possuíam subtipos. A partir daí, Peroutka e Snyder propuseram uma classificação dos receptores serotoninérgicos que os denominava numericamente (5-HT-5-HT,) de acordo com as funções por eles desempenhadas. O grupo de receptores denominado de 5-HT, compreendia aqueles responsáveis por vasodilatação arteriolar, inibição pré-sináptica da atividade simpática, auto-inibição da libera- ção de 5-HT no SNC e constrição de anastomoses arteriovenosas. Os receptores denominados 5-HT, seriam aqueles que mediavam vaso- e broncoconstrição, além de agregação plaquetária, enquanto aqueles que mediavam a estimulação ganglionar e a liberação de catecolaminas no coração seriam os 5-HT,. Atualmente, um grupo de pesquisadores indicados pela União In- ternacional de Farmacologia tomou a si a responsabilidade de criar uma classificação para os receptores serotoninérgicos. A nomenclatura vigente propõe sete diferentes famílias, podendo algumas delas exibir vários subtipos. À família de receptores 5-HT, pertencem os subtipos 5-HT,,.S-HT,, (antes classificado como 5-HT1,6), 5-HT,, (anteriormente classificado como 5-HT1,.) 5-ht,, e 5-ht,,, todos negativamente acoplados à adenilato ciclase. O receptor 5-HT,, foi um dos primeiros receptores serotoniné gicos a serem clonados. Sua estrutura protéica contém 421 aminoácidos com 7 sítios transmembranais. Ele está presente no hipocampo, a nível pós-sináptico, e nos núcleos da rafe como autoceptores somatodendrí- ticos; sua estimulação resulta em inibição da atividade neuronal. Es- tudos com agonistas seletivos desses receptores, como o 8-OH-DPAT, "6661 '9€6 8:97 “TOISÁUA O9PULDUA "AXT UNO LÁMA PU UI SIS8 Teus :Siondadar =ESÁIO — “TV “ASNOHAOOW 9 "Hd 'QTALHOHOS “Ha AMAVA “E 2661 “ETE-I6TIOS “42 Jp "UONSUNT JONda90L pur armonns sEmqus JO SISEQ QU) UO UONPOISSEID :SIOIdaD0! “Pior otrÁingoumury-l =» ssdíiqns “AX “ÁSoJoseueud JO UOTUN [euOntUINU] — Z'S “HTO 13 N'V'NOSALVE “O ANALSAVAE “D 'OIDDIA “M LIVHO S “H “UITHOW “MY NASTO “d NOINTONS “VI AUVNHVE 7 6661 “OTI-ES “1:67 “422 "SM UIDAg “ANONSEIA ur ajou pur soniadord ToIsÁydonaa|a :s1oidasou ajeuein|S ardonoqriay — "A “TRMNV “IT SVILIVADONTAIA SVIONTIAATA -stoapfosopur no sopesadsa ogu soytajo ap ess eum opuiznpu! “steuso Soo IBIguTuresTY SoJOjdod01 u1oo IBeIMjur ==pod su sonno eIed ojuoursounos sepesn se3oap sep seumu onb op ESES19SUOO 19) “OJURJUA OU “LUDAP ODTUITO O 9 PISIBO OPULIVI () "SODIU =3= sospdoId Woo fenuao votipurureasy oBssIUSUmNoMoU P Wore|nd ses 2 SOpeoIpop auouvoigroodsa soseuyy Susuene “stosjuodstp ss= ou “INS OU SeotBipuieasty sooór ap vurs vjdure vp Jesody “POTUIy|eIOdIY POIBIQUTUTEISTY 9peprane vp =S=yaupso t OpIAop Jos soorvd eundal vjod oprosoxo oorxguour ontajo Jp seed onb as-nonsuouop aquauiajus00y "Sopeyripry ajuaurpeuniou seseue UIo OUSOU PONIPIY OISOBUT WSZNPUI Seotuppeodiy story sepeu sm2p uto VH op soodofut “ope onno 10 “jesodioo osod op ojuauny ===> yH ap opdojdop e ossip moIy -oisodo ojjoja moznpur eipomon =» omeppodyy ou 'H sejstuo Ber ap sogsofurosoru ojuenbuo “rejuou > oeisoBur vp opômurunp woznpur VH 9p Sorenormuono1gorsor ur essi “OoIXPIOUT ONoJo OJB]9 WIM J2012X9 00d fenuoo VH V “BIIBIA Op Opeiso op opôuonurum e FDIAjOAUS P)S9 BUTUI? 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Essa disfunção do sistema nervoso central = mai característico do atual século. Parece, em sua grande parte, ser sessada pelo próprio homem. No afã de construir estrutura social que Je pareça adequada, ele não percebe que isso o está destruindo física ociação Americana de Psiquiatria conceitua ansiedade como sendo tensão, apreensão, desconforto, que se origina de perigo interno rno iminente, podendo ser resposta a estresse ou a estímulo am- Muitas vezes ocorre sem causa aparente. A nsiedade, dentro de certos limites, é considerada normal e o in- ssgso não requer nenhum tipo de tratamento. Quando o quadro tende olongar ou aprofundar, interferindo com o desempenho normal ivíduo, torna-se necessária a sua avaliação clínica e, eventual- instituição de algum tipo de tratamento. Muitas vezes, a an- stá associada a certos tipos de e patologias, como hipertensão, pertireoidismo ou câncer, podendo causar desconforto grave ciente. Nesses quadros, o tratamento constitui grande alívio pa- pente. mente, os transtornos mentais em prevalência situam-se no ível das doenças cardiovasculares, incluindo a hiperten- s5» Desses transtornos, a ansiedade é o problema mais frequen- do em atendimento médico primário e na população de eral. A incidência é maior na população ativa, atingida em ses sida pessoal e profissional. Entretanto, torna-se cada vez mais observação de casos de ansiedade em pediatria, e as cau- frequentes estão associadas ao ritmo de vida imposto às bem como a problemas de ordem familiar, mormente os sesesonados à separação dos pais. Muitas vezes, não identificando a, o paciente não procura a ajuda especializada, podendo o quadro clínico. realidade, o termo ansiedade engloba uma série de quadros clí- ersos, que apresentam prognósticos diferentes e terapêutica = Destarte, antes da instituição de qualquer tipo de tratamen- ==portante que seja feita a identificação cuidadosa dos principais sintomas que o paciente apresenta, para o estabelecimento óstico. Em alguns casos é mais importante o tratamento psico- ses que o farmacoterápico. “o associação Americana de Psiquiatria reformulou os quadros clí- iedade da seguinte maneira: * reação de ajustamento com humor ansioso; * transtorno de pânico; * transtorno de pânico com agorafabi: * agorafobia sem ataques de pânico; * fobia social; * fobias específicas; + transtorno obsessivo-compulsivo; * transtorno de ansiedade generalizado; * transtorno de estresse pós-traumático. ção de ajustamento com humor ansioso refere-se à sintoma- ntada frente a evento vital estressante. Normalmente, o quadro clínico é breve e, em geral, não requer tratamento. O transtorno de pânico é o ataque súbito, incontrolável e inexplicável de medo, sensação de terror, normalmente acompanhado de manifesta- ções autonômicas intensas (dispnéia, palpitação, vertigem, sudorese das extremidades, sensação de asfixia, desconforto precordial). O transtorno de pânico com com agorafobia refere-se ao pânico acom- panhado da esquiva de situações sociai . A agorafobia sem ataques de pânico normalmente está associada a outras patologias, sendo sintoma secundário. A fobia social, de maneira geral, caracteriza-se pela esquiva de si- tuação que exponha o paciente ao público, limitando, assim, sua vida social. Fobias específicas, em que o estímulo fóbico é circunscrito a certas situações. Caracterizam-se pelo medo irracional a certas atividades ou objetos. O medo é demasiadamente desproporcional às ameaças reais. O transtorno obsessivo-compulsivo caracteriza-se pelo pensamento ou imagens consideradas sem sentido ou repugnantes e rituais ansiosos (compulsões), em que determinadas ações são realizadas de maneira repetitiva, sem nenhuma finalidade (e.g., lavar as mãos ou pentear os cabelos com fregiência, arrancar cabelos). O transtorno de ansiedade generalizado apresenta sintomas seme- Ihantes aos da reação de ajustamento. É, porém, crônico e profundo. O transtorno de estresse pós-traumático é quadro ansioso crônico ligado a evento estressante extremo, violento, ocorrido com o paciente (e.g., tortura, estupro). Nessa classificação, muitos especialistas recomendam a inclusão dos estados mistos depressivo-ansiosos, em que há associação das duas disfunções mentais. A superposição de sintomas depressivos e ansiosos dificulta o diagnóstico dessa co-morbidade, que chega a atingir até 70% dos pacientes com disfunção mental. TON— 9 p to oprpuny oonozexoouprena) jauy D— D— D— TON— D— H— 009— H— H— 1g— D— uoqauos jodozeniN uredazemN urdeniN H— “oprpuny — ooozepru puy wrdazenIN pruounog unos xe ungoT xe107 1ous3owpo uuopeupe 1oudáyoy uma snjdemos uroN usura uminery xeduara uedozed duos ousou anIsuy LPeSIO uma Iezo1D upasooisa auaprxura mos umstA umypeuos uedozraoN uefimoN tmIAaN umoxoT uendog xedozoug uredazemorg urejozepiA H— T(SHTO)NTHOTHO— H— uwedozesor uredazemja uredazemunta wrdozeg urejozexo|o opixodazeipaoo ojedazesolo uedazenol urzegor) o H— “opipuny Oongzem juv urdozemorg Ieuor urejozeidiy ta La eu a Ta EPI) auoN ODLIQU9L) AUION 59 “ONPWOIBOLNA BUIONSIS JOd OpIMNSQNS 19s apod y jour O sesTorurenur OprALIOP OpuRuo] “p 9 € SOgóIsod st opIpuny soxq “=E=e1 OSU19 ap [our 10d OpImnSqn 125 opuapod “erugiod e ont une (D PUB) Tie-g urmnsqns O “g our or oprpung v pur =Suasald vp ovôung wo opysn 9 ootudozerpozuaq outio O -eoup essou gemajo WPIOJ SOPnSO SOSOIUmU “Fep 1Hvd v “yoequias otidoid É TS6T UI 98-norotur apeprane-eimnnso ogôejos ep opmso O “SIBUOIOBT SEPRIAPISUOO OBS SI0SBIDOSSE SESSO “IOBU V “Sepeziy (09 OBS SO9BULIPJ SONNO LD S9052I00SSE Ito UIQIUOS SO nb Stan “TPJ SOpepIJbIdadSO SESIOAIP “UPIOJ "S2OSPIDOSSE SE UONJoU! OS OpU = 3SSON “1 "SE OUPeNTD OU SOPe|ONP OPISO |ISPIg OU SOpezIferao Io SOPeZN9NUIS UUPIO] SODIUIdZEIPOZUDQ SOPRALISP 000'Z OP SEEN aluezIpmburn sonajo so IPAoIdinoS PIvd Soueunty Sonm) pos TIO SOJIaJ SONUYTO SOpMSo WIRIBANUOOUI SOpE)|NSOL Sossg 'Sexteq uIa “SOJutuTeO 9 SOjuexejoLIOrU SONSjo WRIENSOW SIvUIUE WO [21d soysa] “1961 UIo “yrquIag 10d ppefaur|d asajus ap oper ompoud tog *oprxodazeipiojo o “at1as vp oquaurapo oxtowud O soojuidozerpozuag "SOSIOAIP e “sodumIqua e “LHS J01do901 Op sterored seistuoZe SagárIoossE Se 98-OpuInjoxo “[IsvIg OU SOpezIfeIoIotHOS sootuIdazerpozuag T'sg open !SOprAnOp 9 VEVO + ssoojutdazeipozuaq « :uio SOpeogIssejo 1os topod apepalsue v ENtOS ONNNPdeia feuasie ou son juodstp soseurvy so SOVWEYI SOC OVÍVIHISSVTO “auojord op ouq =Iinbosap ap oupenb o opuenusie “soaneifed ojuawsot ops “soaneimo OES OpU OOnNPdrIO) [eUOSIE OU SIAJUOdSIP SOSBULIP) SO “ogrejsad] “SOSUB]UY OJNUI OBS JOJAS 9SSOU SOpmsa SO “Sopipuasrdos sodn sopeutunaop e ojurnh sagsporpur seuode opunstxo *saroydosor op JPAJU O? OPS? ap SOLISIuPOSUU 9 SEIMNISO OLHOS UHOQ “SOPIAJOAtIS So10) -2J SO SOPO] BPUIE WI9QUOD 98 OBU “OJurjANUM "SIeNUDO sasossaIdop o Sajue|numso saxoprrpow anus ouigrnbasap o ostBojona aquage ouioo uasaude “auvopeouosap 1070 0 elos onb 1onbyenb “opeporsue y -SBqUI? Sp OBSPIDOSSE NO ESojuatrpotpour vonngdero) wo Tejusueodioo vonngdero) wo opraseq 198 giopod os -S "QUOUIIEN OP OpômInsUr ? PLIPSSODOU 98-PUIO) “ONPIAIpUI OP [euiou “PIA 2 opuriage “epungold “epeuojoJd vuo) as vISojojeuojuis v opuenh “uiçãod *sazaA sennO “oupenb o nourêro onb ojey O opessed “1so9/oqei -Sai 98 Papua] ajuarord oudoId O "ouaureen ap eytssooou ogu “soxjoS -essed sojonbe auatujedioutid “sosorsur sopeisa sop ajrd apueio) VIDOTODYWAVI 0€€ GABA- Neurônio Neurônio-Efetor Sinapse GABAérgica. O CI" passa pelo canal na direção indica- da pelo gradiente de concentração e potencial de membrana. A liberação do GABA é inativada pela recaptação da termina- ção ou pela modulina. (In Costa E. The benzodiazepines: from molecular biology to clinical practice. Raven, New York, p. 93- 116, 1983.) ANSIOLÍTICOS 333 canal de CI fechado FORA locado 99 picrotoxina [| W canal de “HI DENTRO benzodiazepínicos triazolpiridazinas pirazolpiridinas bicuculina inosina, cafeina barbitúricos muscimol nicotinamida purinas GABA convulsivantes fatores fatores endógenos canal ojm endógenos aberto “O Nº NAO 2 ana afinidade o Modelo do complexo receptor GABA-benzodiazepínico-canal de Cl”. (Skol- nick, P. & Paul, S.M. Amu. Rep. Med. Chem., 16:21,1981.) Fig. 35.3 Liberação do GABA e interações com o receptor. ESOS TERAPÊUTICOS Os benzodiazepínicos são considerados fármacos de primeira es- saiba no tratamento das ansiedades, bem como hipnóticos e sedativos. 555 relativamente seguros, em relação aos outros fármacos disponíveis, eficazes. & escolha dos diferentes benzodiazepínicos deve ser feita após o Sssnóstico da disfunção, bem como após a avaliação das condições Facas e idade do paciente. Além disso, podem ser úteis como mior- sexantes, anticonvulsivantes, pré-anestésicos e anestésicos propria- mente ditos. Derante seu emprego, o paciente deve ser alertado quanto aos efei- erais, que incluem principalmente a sedação e a incoordenaçã sesses=. Esses efeitos, dependendo da sensibilidade do paciente, podem “st=a= sua capacidade de operar equipamentos perigosos ou dirigir veícu- e Esses efeitos vão inuindo à medida que se prolonga o tratamento. ansiolítico também diminui, mas em taxa bem menor. Assim, tolerância ao diazepam após 22 semanas. Uimamente, devido à alta eficácia e segurança dos benzodiazepíni- ss como ansiolíticos, vem aumentando o número de casos relacionados === =so abusivo, com sua consegiiente dependência e os problemas miacionados. o SBESO E DEPENDÊNCIA mumerosos os casos de abuso e dependência correlacionados ao o terapêutico quanto irracional. A dependência pode aparecer m o uso em doses terapêuticas, por tempo prolongado, quanto ses mais elevadas. antomas relacionados à abstinência incluem: ansiedade, agitação, dade, insônia, cefaléia, tremores, tontura, anorexia, náuseas, vô- msos. <Ssarréia, fraqueza, fotofobia, despersonalização e depressão. ses sintomas podem surgir até 1 semana após a retirada do medi- mens. Dependem da meia-vida, da conversão em metabólitos ativos vas meias-vidas. vezes, a retirada de fármacos com meia-vida longa não acar- ss & aparecimento dos sintomas de abstinência. Em outras, com a ssisação de fármacos com tempo de ação curto, chega-se a observar ssmas d= ansiedade entre as doses. Nesses casos, existe tendência a dose, porquanto surge dificuldade de interromper a me- ficou ainda esclarecido se, nesses casos, os sintomas estão s à tolerância ou à abstinência. O alprazolam e lorazepam são os que mais apresentam esse quadro clínico. Alguns médicos sugerem a substituição por fármacos de ação prolongada, onde cada miligrama deles pode ser substituído por um de clonazepam. ANTAGONISTA BENZODIAZEPÍNICO O primeiro elemento dessa classe resultou da pesquisa de substâncias com alta afinidade pelo receptor benzodiazepínico. O intuito inicial era isolar e caracterizar tal entidade. Esse derivado, mais tarde denominado flumazenil (introduzido no Brasil com o nome de Lanexat), mostrou possuir propriedades antagonistas bastante acentuadas. Tem tropismo central, mostrando suave atividade anticonvulsivante, e não induz a so- nolência nem a relaxamento muscular. Não causa efeitos adversos graves quando usado em doses terapêuticas. Por outro lado, apresenta a pro- priedade de bloquear, drasticamente, os efeitos dos benzodiazepínicos, mas não dos demais depressores do sistema nervoso central (barbitúri- cos, carbamatos, etanol, GABAmiméticos, opióides). Por isso pode ser empregado como agente diagnóstico diferencial em caso de intoxicação em que não se conhece a natureza do agente intoxicante. O flumazenil reverte, de maneira eficiente, mediante doses pequenas, intoxicações graves causadas por benzodiazepínicos. RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE Comparando-se a estrutura do diazepam (agonista) com a do fluma- zenil (antagonista), observa-se que as conformações dos anéis A e B são bastante semelhantes. Diferem pela presença de um grupo carbonila em C, no flumazenil, o que altera levemente a conformação do anel B em relação ao diazepam. Ambos se superpõem quase que perfeitamente na porção 1,4-benzodiazepínica, havendo apenas diferença na porção Flumazenil o Fig. 35.4 Estrutura do flumazenil. “»umequêtA vp 2 VIVO Op semnnsa s'sg “St “HN / 2H Hood “BLIOJSIP Jesneo apod sepeaojo s=sop ul “Sour: Sreu Sojtian ES RIpIESMbiA 9 ED0q ap Bindas “eiguip “opSpITqnUgO “oniSISOA SN “2SIPEJ 9 SEaSnPpU “eropejoo (sooturdozerpoz -zaq sojad opejuasoude ajonbe onb op oxreq sreui [oatu to) cimo) “2Ug]OUOS-OES SOpUINSSAIdE SOSTon pe soiraja siediou ud sQ “ruondsng =p apepiane vp 9,07 Inssod onb eutzesodid-(quiprunnd-7)-| 2 o (soam -zu1) orpIuoaarB a euoItdsnqrxoxpry-s v opueurõro “eorurzerodidprprar =BId elopeo vp emana 9 OpSP]IXOIPIY Ep S9Aene Ppruno)suenoIq 3 -Sazay sejod 958€ ? 8] 9 BULIN EJod SOpejasoxo Ops asop ep 35€9 E 6T AP “SION PT WA "SEIOY L'T-1'T IP 9 BpIA-PIoUW eng “By/7 E'g =P 9 OpMQUISIP 2p aunjoA nos “stongusejd seutojord se sope8I| oriso 2556 9P VOID “OBSeNSTUrUpe é sode Sour 06-09 OpiSune 9 omrxpur sotd O “oIqaiço O auswepidez oBune “esouoArnur rIA 10q “ejojdinoo o =prdpa 9 eúonrdsnq bsqu e “210 BIA BJ9d ppensturupr opuend) VOILANIDO VIVA “oonpuojuIs ouaure -2n 0 9 POLNSVS UOSpAv] v SOpepuotmoso: sojuaupasoid ops “sootnspã SOIQUMISIP 9 aSOTUI *PIUP|OUOS “PIMIUO) “SONILUÇA “SEOSNPU OBS SeLIO) «Is sofno “ogSpoIxojuI ap soseo ug “o91g]09dso Ojopnur inssod ogN “[0O9]P O U1OO BANBOyIUZIS OpSpIajur opuaros opu *soxajyas so runpe oeN “combjsd 9 pois] vIougpuodop q =a2] OU OSNgL Pp [eIUDOd Sp 10dsIp OPU Soareg “PANtpaS-Oonoudiy EI2U SJUPAIS|NAUOONUL APEPIANE dOJAXO OBU “tUISSONNO “Iejnosnuu 0) -soWexejor tou opõepas Bsnvo opu 'seonngdeso) sosop ug “wredozerp sp é sloapIvdwoo seonyoIsuE sapepoudoid ejuaserde puondsnq y SVIIIQTOIVWAVA SAAVAIRIdONA “apepiane e ejuaune (suono|o ap Joprop) rxorow-g odnB 0 9 opeprans 2 murunp (suonojo ap ajuajados) ourto -£ odnus O “opoui assag| “sojurmnsqns soyioo ap rótasard vjad vpriape ss apod apeptant essa “oolBiguospe-eype otonbolq o u10o os-zuoror|ar Ex» Q “ouOQueS 9p somo onenb 10d ode joue or pptun 9 potprur ses1od v Opuenb eplosoxo 9 ewIxpu apepiane e onb as-2A1asdo “ootu =sze1odId-[uxe Odnu O 9 vuOIpouroopoutdseze eprtur v :opeprane e pivd s=uvuodu sojuod stop os-tonZunsIp “euondsnq vp eImnnso EN “SOPNgO UIEIOF SOprALIOP SONO *SOpULIP] Op =ssejo AOU essa 10d Opeuadsop assarnur apura? or opraag “redsng > muzdsng “ooNSUy “UOUSISUY SOOU SO tHOS PpeZIferoIattOS 9 alo o 6861 =1a [ISPIg OU PPIZNPONU! 104 “6161 US ÁNOUULA 9 BIOQP]OL 10d vpeAIOS -2o T0J PONITOISUR OBSP BNS “]D 12 19NAA JOÁ T LG] O EPRZNoNUIS 107 “BUOIP-6'L -ouoap[g'pJoxdseze-[pmnafpruizexodid- | -(jrurprurtrd-z)-+]-p]-g no puor -sÍsnq é 9 OLI9]ISEIQ OpeoJou Ou opIZnponut toy onb asso essap oIquiou emsurid Q “ogSeioS vpungos ap soonyjoIsur ooo sopriapisuoo org (“LH 103d9991) eU[uOjo1os ep seystuosejuy “SasInd SOSIOAIp WO Stonju -odstp ORISa SajuIojtp sopeaLiop song “seisdopida sep ootiryem ou = sassap opSpoIpur É “uronug “ogSeBH vjdnp sp ogónponur ojuripour “YEVD op Jejnoojow ovseomypow op epngo vuLos (auge) ootou =="ou-ç-OUTuIR-p OpIop no Oonmnquuivs-[tutacuivS oprop-purnequira = EpezIJeIdIoNIOO 9 SUP) (PURO “QIUAqueD) VIVO oudoid =P UIaJe “[ISBIZ ON “9SOJ9]9SOLIONT 9 SIRIQAIOO SaE|NSCA Sojapror ap s=punHo sejonbas seu rerfixne ooo JemB So91ba “|IOIHP 2 Opezipuoide SÉnO SEÔURLIO OP QUAUIRJeM OU [NM O-OpUUIO) “Tesgaroo otusHoquiou op ja: 09 SAPEPIANE SIDAJSSOd SEnno UIPoIpuI sunS|y repnoojowr =ESvonIpow 9 opdrIouo)e] ap spAene aquawperosdso “sopngo wrioy sop NH Hoos NT “BAHOP SOSIOATP “POIPJNUS0)BUIDT BIONVO E IESSSABHO WO Opepjnoryp “ojurod “o opeprgodi( exieq ens q opraop “ouejanug oongorsur ouoo vonnadrio vu WeIrznponu! 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Pode deslocar digoxina ligada às proteí- ansiolíticos da classe das azapironas (buspirona) atuam em sistema de mediadores. É o sistema serotoninérgico, reconhe- =slamente interferente no processo de ansiedade. São classificados nistas parciais potentes do receptor SHT,,. Estudos in vitro traram que esses compostos são agonistas totais nos recepto- inápticos e agonistas parciais nos receptores pós-sinápticos. =imero de receptores pré-sinápticos é grande, ao contrário do que om os pós-sinápticos. O mesmo agonista, atuando no mesmo r em célula específica, pode mostrar atividade intrínseca dife- bém varia de acordo com o segundo mensageiro envolvido, enilil ciclase ou fosfolipase C. O efeito sobre os receptores pticos, por reduzirem esses, temporariamente, as concentra- serotonina, apresenta resultados ansiolíticos. Entretanto, com tração crônica, pode ocorrer a dessensibilização. Outrossim, parcial agonista pós-sináptico pode reduzir os efeitos pós-si- s da própria serotonina. Todavia, não existem ainda resultados ivos que levem ao perfeito entendimento dessas interações e consegi tempo relativamente grande que à buspirona requer para atingir (alguns dias ou semanas) é compatível com o sistema de me- =e acoplado a segundos mensageiros, que, sendo sistema em cascata leva mais tempo para apresentar efeito do que o sistema em rmaco atua diretamente sobre o receptor. fármacos, pertencentes a outra classes terapêuticas, podem egados como auxiliares. Entre os anti-histamínicos, a hidroxi- mais indicada. Estudos posteriores indicaram que ela não era nte ansiolítica, já que, na dose recomendada para essa finali- oduzia sedação acentuada. É empregada como medicação pré- asessésica, pois, além da propriedade sedativa, também é antiem: Barbitúricos essores não-seletivos do SNC. décadas atrás, eram fármacos amplamente utilizados co- cos, sedativos e, também, como ansiolíticos e anticonvul- stração causa graves problemas. Apresentam facilidade em de- ierância, dependência física e graves sintomas de abstinência. io empregados de forma inadequada, podem ser fatais, através Je ssEnçia respiratória e cardiovascular. Muitos suicídios e homicídios tidos com seu uso. indutores de enzimas hepáticas, como o citocromo P450, “ssssss isterferências acentuadas na ação de outros fármacos, gerando, graves problemas. Podem precipitar ataques agudos de ssusimente, no Brasil, não são encontradas especialidades farma- os contenham com a finalidade unicamente ansiolítica, poníveis medicamentos mais seguros e eficazes. Suas prin- s na atualidade são como anestésicos gerais e como sivantes. Existe no comércio uma especialidade contendo ssssa==+"=1 (Hypnolº) utilizada como hipnótico. Mesmo assim, os ANSIOLÍTICOS 335 especialistas tendem, na medida do possível, a substituí-los por outros fármacos mais seguros. Diversos Há 25 anos, estudos controlados comprovaram a eficácia dos be- ta-bloqueadores como ansiolíticos. Em algumas situações específicas, alguns, como o propranolol, podem reduzir os sintomas autonômicos associados a fobias específicas, pelo bloqueio periférico dos sintomas beta-adrenérgicos mediados. Podem ser considerados como auxilia- res no tratamento de alguns tipos de ansiedade e em estresse agudo. Não causam dependência. Porém, o efeito beta-bloqueador pode pro- duzir uma série de efeitos adversos que devem ser criteriosamente avaliados. Estão também disponíveis no comércio nacional especialidades que contêm princípios ativos naturais com a finalidade ansiolítica, obtidos da melissa, kava-kava e, principalmente, maracujá. No caso do mara- cujá, foram isolados e identificados princípios ativos que, apesar de não apresentarem estrutura semelhante à dos benzodiazepínicos, atuam no mesmo receptor, exercendo efeito calmante. Além disso, também são empregados, em determinados casos, ou- tros depressores do sistema nervoso central, como a sulpirida e o pime- tixeno. A amitriptilina, agente tricíclico antidepressivo, pode também ser utilizada nos casos mistos ansioso-depressivos. Muito embora os valepotriatos — princípios ativos isolados de Valeriana wallichii, que consiste na mistura de diidrovaltrato (80%), valtrato (159%) e acevaltrato (5%) — tenham indicação no tratamento de insônia, exercendo efeitos estabilizantes sobre os centros vegetativo e emocional, o valtrato, espe- cialmente, pode ser utilizado como ansiolítico. Vários outros fármacos que atuam no SNC foram empregados co- mo ansiolíticos no Brasil. Entretanto, hoje são considerados obsoletos, embora alguns ainda continuem a ser comercializados em outros países e possam ser úteis em casos refratários ao tratamento com a medica- ção recomendada. Entre eles, pode-se citar a classe dos carbamatos de propanodiol, cujo protótipo é o meprobamato. Ainda podem ser citados fármacos não-barbitúricos, mas com ação semelhante, como a clorme- zanona. A não-utilização desses fármacos na moderna psiquiatria deve- se ao fato de causarem graves efeitos adversos e intoxicações quando utilizados como ansiolíticos. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. AMA - Drug Evaluations, Department of Drugs, American Medical As- sociation, 1991. 2. BARNARD, E.A. et al. — International Union of Pharmacology. XV sub- types of gamma-aminobutiric acid receptors. Classification on the basis of subunit structure and receptor function. Pharmacol. Rev, 50(2):291-333, 1998. 3. BERNIK, M.A., SOARES, M.B. e SOARES, C.N. - Benzodiazepines patterns of use, tolerance and dependence. Arg. Neuropsiquiatr., 48:131- 7, 1990. 4. BIGGIO, G. e COSTA, E. (eds.) - GABAergic Transmission and Ansiety. New York, Raven, 1986. 5. BLOOM, FE. e KUPFER, D.J. (eds.) - Psychoneuropharmacology. The Fourth Generation of Progress. New York, Raven, 1995 6. BOUCHARD, LP, LLORCA, PM. e WOLF, M.A. — Current hypotheses of central mechanism of action of benzodiazepines. Can. J. 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O O a E O O o ANTIDEPRESSIVOS 339 IMAO Desipramina Nomifensina Imipramina Aivação ZA psicomorora Fig. 36.1 Clas em comparação com os outros antidepressivo subterapêuticas. de classificação pode ser útil para a prescrição. As duas outras serão consideradas nos tópicos referentes à química e ao modo de ação de cada grupo de antidepressivos. Deve-se a Kilholz a primeira classificação terapêutica dos antidepres- sivos (Fig. 36.1), considerando-se as propriedades desinibidoras ou ansio- líticas dessas drogas, além da ação antidepressiva propriamente dita. Tomando como base a classificação tradicional, consideraremos cada grupo de antidepressivos à parte, uma vez que eles possuem caracteris- ticas e regras de prescrição próprias. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADT) HISTÓRICO O iminodibenzil, composto que deu origem aos ADT, foi sintetizado por Thiele e Holzinger em 1891. Os vários derivados desse composto só foram testados na década de 1940, como possíveis anti-histamínicos. A imipramina, um desses derivados, foi utilizada por Kuhn no trata- mento de pacientes esquizofrênicos em razão de sua semelhança estru- tural com as fenotiazinas (neurolépticos). Apesar do insucesso, Kuhn notou melhora acentuada dos sintomas depressivos de alguns desses pacientes, o que o levou a testar a imipramina em grande número de deprimidos. O resultado desse estudo foi apresentado no II Congresso Internacional de Psiquiatria, na Suíça, em setembro de 1957. No ano seguinte, as propriedades antidepressivas da imipramina, bem como suas indicações peculiares e seus efeitos secundários, já estavam bem estabelecidas. A imipramina, juntamente com outros ADT, constitui, ainda hoje, um tratamento farmacológico de referência para a depres- são, principalmente aquelas graves e resistentes. Sua descoberta, bem como a dos IMAO, veio a diminuir grandemente a utilização da ele- troconvulsoterapia (ECT), hoje reservada essencialmente aos casos de depressão com ideação suicida, resistentes à farmacoterapia ou quan- do há contra-indicação formal ao tratamento medicamentoso devido a efeitos adversos intoleráveis. QUÍMICA Os ADT resultam da modificação do núcleo fenotiazínico. A imipra- mina, O primeiro e o principal representante dos ADT, possui estrutura semelhante à da clorpromazina, sendo o enxofre desta substituído por uma ponte etilênica. A diferença encontra-se, portanto, no ciclo media- no, sendo as cadeias laterais de ambas idênticas (Fig. 36.2). Em seguida, representam-se os principais ADT, de acordo com sua estrutura química (Quadros 36.3, 36.4 e 36.5). RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE As aminas terciárias, como a amitriptilina, clomipramina, doxcpina e imipramina, em geral são potentes inibidores da recaptação de serotonina Alívio da depressão Melhora do humor Maprotilina Mianserina Amitriptiina Sedativo Ansiolítico cação dos antidepressivos de acordo com o seu perfil farmacológico, segundo Kilholz. A eficácia antidepressiva de pequena expressão dos IMAO, representada nesta figura, deve-se provavelmente ao fato de, inicialmente, os IMAO terem sido utilizados em doses CH,—CH,—CH,—N Clorpromazina Imipramina Fig. 36.2 Fórmulas estruturais da clorpromazina e da imipramina. (5-HT), enquanto as aminas secundárias, tais como a desipramina, nor- triptilina e protriptilina, são mais potentes bloqueadores da recaptação de noradrenalina (NA) (Fig. 36.3). Na prática, essa distinção é pouco importante, uma vez que, ao se administrarem aminas terciárias, es são desmetiladas em aminas secundárias, havendo assim inibição de recaptação de ambos os tipos de neurotransmissores. FARMACOCINÉTICA Absorção e distribuição Os ADT são rapidamente absorvidos após administração oral. Em geral, após um período de 4 horas, a absorção é virtualmente completa. Ligam-se em altas proporções às proteínas sangiiíneas (75-979%), prin- cipalmente à alfa-1-glicoproteína ácida. Concentrações elevadas são encontradas no cérebro e em outros órgãos. Biotransformações Após administração oral, mesmo que ocorra absorção completa no intestino, apenas uma fração da droga administrada estará disponível biologicamente. A baixa disponibilidade é é atribuída, num primeiro tem- po, ao efeito da primeira passagem, isto é, à metabolização que ocorre durante a primeira passagem da droga através do trato gastrointestinal e do fígado. Esse último é o órgão mais importante para a metabolização dos ADT. Existe grande variabilidade interindividual, seguramente de origem genética, do efeito de primeira passagem. A meia-vida dos ADT é da ordem de 20 a 30 horas, sendo alcan- çado o estado de equilíbrio plasmático (steady state) depois de cerca de 5 meias-vidas, isto é, em torno de 1 semana ou mais. O estado de equilíbrio plasmático é definido como a diferença entre a quantidade da droga administrada e a metabolizada na mesma unidade de tempo, em posologia constante. o As biotransformações envolvem uma ou mais etapas metabólicas, e os metabólitos podem possuir maior ou menor atividade farmacológica do que o composto original, ou podem ser inativos. =esauternodso “sooyojo sonIssordapnue sop sosumBues stontu so onua “=Sejos v BIOU9PIAS US IPOOJO9 UIEIUD) ONb SOPMISO SOSIAIP UISISIXT “pS0Ip Ep RIopoIIo P IeoIpur ===d ounãos omawpzed mnsuoo ogu “ojueiod “rum]n essa “eiBojosod sessao e UIOO “SIPUI NO SOZ9A OE E OL AP “SIENPIAIpULIOU! So0SpLICA Sap “5218 ojuouendt ejuaseade LAI SOp OonyUISt|d otiqyInho ap opriso O =>npuo8 waBuo ap ajuaurindas “soonpdoy SOoKUgssoLu soMmpuIIZUS semTaNSIS SOP SIEnPIAIPULIOIUE SPÍUOLOJIP SEpetaunuoId ap esneo 10d ooynadp4o onafo SnSI9A SDIMpuSD| Sogópauaduo) (p9€ 319) Ootuganon8 oproy o oo opsrênfuoo ap epinãos seSeprxoupry sode SUL SOjad EpeIS19xo 9 auIvd Jofer y “[eurôuo vuLios eu =peurumo 9 v$oIp vp wodeuoosod ruonbad seuody “jeuos PIA 10d sopru seja OS anb soAnjossoIpty soisodiuoo ua ajuaujedtoutid *svonpdoy s=oSPUNOJSUENOIQ OPUS IJOS *SI2ANJOSSOdI| Qjuaurene ops LIV SO opôpuun “amo OU PIoUpuOduu JOUoU ap seonoquiau sera os ogdejmbjesap v 2 opSeprxo-N v 'Stoup sessop SOSI9APE SOJSJ9 SOP OLÔNpOId BU SOPB[IXOJPIY SOPEALIOP SOp ogseordum PeaIssod arons anb o “Sojurjoduur SOSIOAPE SOM9ja WAS “(Setigpunoos SeumT) SOPE|NSUISOP SOPEALIOP SOP 9 (SetIPIDIO Seuture) peutõrio omp -oud Op SEDNPUISE|A Sooôrnuadu00 St)|e I290A0IA PIOpOd OPS? IXOIpIY ap ODNQU9S ONaJap UN) “SELIPIOIS SEP “ejrosa Jouou ua *a seLIgpundos SeUTuI? Sep OpSBULIOJSUBNO!Q P/2d [9ApSUOdSOL “OPÍE]IXOIPIY PP aueod =UI BONOQUIOUI PIA BNNO “OLÍE|NIWISOP-N EP S9ABNE SeLppundos seuture uIo SPUIPIOIO) SEUTUIP SPP OMiUZ OP OBSI2ALOO E SOLIPAIOSQO “UISSY "509 -pjom soaIssoIdopnue sop Buore ? eIRd OPTA 9 onb O “eurureidrur ep OpáPULIO]SuPNOIq Ed SIDAPSUOdSOI SESIjoquial Sera stedioutid se ensnyt+'9g “BI V 'BaIssoidopnue ope nssod woquie) *Z04 ens 10d “*onb ojsoduioo “eurureIdISOp NO BUTUIEIdIWIENOUISOp US 98-OpuvuLIOJsuem «(uaZessed proud v sode 940809) OLSE|NOUISap-N 2105 “pprnosqe aquaurentajur asenb 9 anb “eururadia v “feio opdensturuipe sody ouorpeidau-opto(p'eJozuaqrp e-(11doud 7-jnow g-oururepnowrtp) :pugndiamg ouarpeiday-opro(p'eJozuaqrp e-(outumixojo 7-0uturejnotup) :pugjudixon onorpeidoy-opota(p'e)ozuagtp c-(ouopirido:d g-outurenam) :vuguidisoN mo mo ! N'HO—HD—'HD— mo? Hu N—“H9—'HO-0—N = mo? “Ho—HN—Ho—Ho—n0 = b b ouaIpeiday-opoto(p'eJozuaqrp O moto — e-(ouopipdoud g-outurepnowp) :pugudamuy mo? ootunnÃ) 9 0911998) SIUION W-noWy= SIS semunog sodniBqns stop Opuruloy “OuoIpeIdou-O[9190ZUSQIP Op SOPeALSC |*9€ O1penD tizuaqrpourut g-(jtdoad g-oururejnour) cpurupadisag H— H— Ho-HNHOHo—HO H— D— “HD ttzuaqrpoutur uno Ho—Ho— c-(Idoud g-outure|notwrp) g-0J079 :urunidnuoj) “Ho: a—z m z [!Zuoqrpourur oo Dep aaa g-(jIdoJd 7-jnow g-oururenowip) :vurunadnu mor F ttzusqupourur HH Ba s-(1Idoud g-outueynourp) :pumunadnus cm NH Ho“ oorumo) 9 O9LIU9L) SOUION q + d- TES emnuiga (purdozezuoatp LT “O1-0IPHP) IIZUSqrpoumut Op SOpeaLod €'9g oJpenO YIDOTOVWAVI OPE A ANTIDEPRESSIVOS 341 Quadro 36.5 Outros antidepressivos tricíclicos Derivados do(a) Fórmulas Estruturais Nomes Genérico e Químico Exbenzociclo-heptatrieno Protriptilina: (metilamino-3 propil)-5 dibenzo(a,d)ciclo-heptatrieno CH—CH—CH—NH—CH, Emsnostilbeno ou Opipramol: [(hidoxi-2 etil)-4 “benzazepina piperazino]-3 propil-5 tum Nocu, nom 5H-dibenzo(b,fazepina o Dsenzoxepina Doxepina: (dimetilamino-3 propilideno)-11 diidro-6, caca cn 11 dibenzo(b,e)oxepina >cH, Exsenzotiepina Dosulepina: (dimetilamino-3 j cm propilideno)-1 1 diidro-6, Cit H dibenzo(b,e)tiepina imipramina Desmetiimipramina aca tercáias a CCI pESMEnLAção OCO — amitriptilina — ciomipramina N N E Gcepina (nm) | | e, 7 CM, — mipramina CH,—CH,—CH NÉ, CH,—CH,—CH,—NÉ, u cH, cH, 2— Hidroxilação 2— Hidroxilação “ on OH N N l | A I A | Bmmas secundárias CH,—CH,—CH,—N º CH,—CH,—CH,—NT É desipramina u É pi — protriptiina pt n | GLICURONÍDIO DA 2— OH— IMIPRAMINA Glicuronídio da 2— OH — desmetiimipram k “” OI OO Ê e) N N Ê 4 I MH | CH CH—CH,—CH,—N CH on, CH, NC. Ê > em, H 563 Inibição da recaptação da 5-HT e da NA pelas aminas secundárias e Fig. 36.4 Principais vias metabólicas hepáticas da imipramina no homem, em ess geral válidas para outros ADT. uruegyruy vueuiey g auotexouto â auoexo(oj 2 PUNUOIjOIg (c) ouorxowy É epIogo pow vurmordro pues vuizpouoA Itueidod- vpizexoqueaos] vutêrea vugtioio vpizeruosdy OVW V-OFIA SOAB9P9S-0EN E BIRd SOApopS E BI SOApopS svonsLIMorIvO SENS 9 OVIAT stediuLg Q1'9€ o1pend stanIs1ana1 OVIN SOP “E 1'9€ OaPEND O 9 “opôBioS vitoitid op FNT Stediouud sop eotunb vimnnso e mensoum 7 [96 2 [1"9€ SOIpend) =0 eurureojur vp pidoadost praojey vtopeo ep opóezuroro pp eijnsos onb =EmuoNdio rue? OLOO “SON UIZEIPIY-OPU SOpEAOP SO 9 “epizexoqmoost =p 3 PUIZ|U2) Ep OJduaxo P “puIZeIpiy vp SopeAtop so utonjou! otários ===wud op OVINI SO “OVIN “ltzuo vp otôuny eu Jmopiojur ap apepio =sdeo v UNOS WO OPUS) *OOU93OLNY OÂNIZ WIOMNSU0S OVINI SO vo O “apepiqrsoou o opepranopos 2 ouenb sEonstiajopuvo sens 2 OVINI SIBdiUUd SO pjuasoud? 0 “96 o1pend O “SonISsejo OVNI SO U1O9 anb Op soperounuold souat oes seszaape sontaja SO “auaminuanbasuos *sagãe sens op opepiltqisioros med “sosvo sunêe wo “> OVIN 2P sodnqns sajuasagtp sor o! sessraadso soxopigtur sop ootuta osuasap o sody “os: Sage OpIS t9) SONISSaIdopnur ap eLIOBaIpO Esso “Sour soumn Sox -SeB0Jp SENMO LHO9 SeSIDApE So0SpIaNUI 9 Epnêe ronpdol as010u =p soseo “(oltonb ontojo) sesisuomadiy sosto urempout onb sosioapt soy =E52 2P PIUQUOOaP WS SOUE SOJNUI QJUEMP Opey ru OSn nas wr1oan *g SEIS V-OVIN “SStpIxO PuIRONOUU ap SOdnqns Sojuozoytp sop opótqrur x sseenb sootgoadsou! 2 stansIosaut “orópIOS PaoLId Op OVINISO “TC61 o “olloz 10d Es=smasaude OpIS PIAPI PL osepixo eururouou viurzuo vp opiqrur otuoo esumorunnborq eme eptzetuoIdy e anb ap opópasasgo y “soprusidop Ssssstopd UI epIZelUOIdY vp PLJ9UOQ OBS? P WPIOADIaSop “sontopuad =sE=I sopniso son wo “JOquyos 2 duvID “UM *LS61 OP [QL tg "soy =ssesed sunêe tua opeptantioduy 2 vuOjno PALDOAOIM “osojnataqm ep ESarpjen OP SEJSIA NOD PPRZNDNUIS “epIZEIuOId! v “OVINT OJouEd O eemeidiu ep euogoasap v auouvour) nuns osenb sonogoosap ur1 35 (OVIND) SSPPIXO PUIUIROUOU PP SoJOpIqrUI SONISSoIdopnur SO OMRIQLSIH (OVIND 2septxo eutureouow ep satopiqruy “OIpjoIns ap 09st! J9ANOU 28 oquauure|noned b OP aPeptatiS vp ogóuny uo epiproop pros ogsezinn eng “epeqy S92S3P 9 ZOPIABIR 9 SNSOUILA 5º] O MULINp OpSezIun ens e 'seãoup 2 9peplotuoBore1o) y ojuenb sesoId op roUqIsIxoUt vp Jesody “seosjnauoo =Suasoud no ootpsBo(vjoouoo nojo oprsrn ojad opriouopias out Se J9ANOUW 98 OPIdUOLOU! 198 949 Ououmje) O “soondopido soy soN “vBoup vp ogsuadsns e u1BIxo apod “ouejuo ou “ospenb op «21Bv () “9SOP 9p OpôNpou SBIxo seu “einjosqr opdporpur-enuoo 9 OBU OSOPI AMUDIoRd OU [pjuau opsnjuoo op ououroarde O -potgpaBo!paroonajo 9 potBojorp sESpAIaSqo BIxo “SO NUL SOUBBUOIOS SOIQIMS!P ap RHOISIY OtU0S =seIpavo OpÔNpuOS Ep 9 OUNH OP SO!gIMSIP ep ouauoarede O Teuol o ponpday serougionsur à auO? JEI! O WE XIRA) vIsdaptdo *sontgory “epezipriauos asouajosou “SIIQaIOO SPOTUpBIO SAQSLIM]P “OUNH OP OIQIMSIP UUOS ELIPUOIOS NSUI 9S-WIB)D “SPADE[9I SO0SLOIPUI-PNUOS SE SESOIOUNU OES vIoUoroUnsur vp ouaueati3o ou onb op “sajuaroed sassau opeuaun? “vonpIsono orsuajodny ap oostt ou steiu pisa pIUa]goIA O “oseo OUM|n 98S2N “ppesuaduroosap roripiro VIDU9LNSUY OUUOS “SeSpIpaO seIo|oIvd sendo 9 onpiSoId pijoniadny v “opeuoy ojnBur ap vuoont|ã o 2s-wenuoouo senjosqe saosearpur -BNNOS SE ONUAC “BOLIPADO OPLPIOIXO) 9 BOIBIQUMODNUL Opeprane ens UO9 SEPeUOIaP|9I ORISO LV SOR S90Spoput-eNUOO sirdiouud sy sagôneoad 9 sagãrapu-eajuos) “oomyjeied 09] op váuasord no oAeIÊ PIIPUUN OpSUONaL Op sOSPO LO SOSUOdSNS 198 UIDAPp LIV SO “OPepUatuOSOL OPIS UI9) “EIP OP SOZ2A | Pg Si CT PQ] Jooourag o “od =IBIQUIOO RISTUOBE UM *SIABIZ OBS SOD!BIQUIJONUE SOSIDAPE SOJtajo SO ag “SOANPX] Sor “[p1oS Opou ap “opuodsas ogárdnsuoo y 'sepeasasgo OES PAIN) OBSIA 9 2998 90 “OdUUD) O UIOD 1PIOUjoU IHOpOd 9 SOomjortm sop otsuadsns taBIxo ajuaturrI sOoHuQuONE SOSIDAPE SOJtaja SO -soondojoimou 109 Quatumyen “pesoZ uio “uoronhos sogdpon dios ste] -sosuadsns 1os UIA9P SOAISSIIdApNUE SO “PIXO) 9SOD!SA NO PIUEUI Pp SOseS SON “opezignn sos pod “rip or sazos pe g “Sur ct v OI [ossumag O “oorBipuijoo BIStUOZE UM “eLpULN OBSUOJoI Op sosto SON “SOANEXP] IEOIPUI 2S-9POd “SOSUDNUI SIPIL SOSPO US “O QJUEXE| PJaIP E *[p198 opoui ap “opuodsos opsednsuos y “oduto o too resoujou urapod 9 SOPRAJISQO OBS *BAIM) OBSIA 9 2O9S 2IOQ OUIOS *SIAD] SEWOJUIS “SIENUDO SODIBIQUI|ODNUE SOJIDJ9 SOP SUN|P OpUQjIDADI POI|PJOOUIONPUIA PILANTEq v eSSoAenE anb Z94 PLUN “PUMUBLISOSU 7 [SALIojeud p pUNUBNSOS! WED =BIPIPO OvÔEZ LION IUOUI UIO9 PU9] PSOUDALNUI OPSNJUI WO (Sur g-[) vurur -Bnsosty ejod sopeiem 198 tSpod soAvi3 SomBIpuroonur sontajo SO SIABÍ9S9PUI SOSI9APE SOJIJ9 SOP Ojuaure)eLT, “PIOSOp Suourexes 9 osojpooqnuraõe V “tNUOO OJI9jo UM 9 BAISSOIXO aSa1OpnS “(PULO 9 PIIPONIN “OpII ud) ajad vp seaiBuaje sagõear as-wAJasgo “0794 seunBpy “eurureid =HUIT P UIOD QUIU|LUOISVIO )LIISOP 10] PISIISIP PONPISAjOO BIOjISJoT somo “PONPISONIO OBSUDOAIY BP SIJU9LIOD9P SELUQIUIS SOARIS SOP BSNRO 40d soaIssoIdapnur sojuawrjen sonno 1apuadsns e sopróioy OpIs wrIAvy onb sajuatoed sou sema |gold was vpeziqnn 12s waquie) opod vongisono ORSUSjOdIY SOUL MUMUPANCIUÊIS JESNEO DP UPE “/D 12 2500y 10d OpezIfral OpmSo WIZ “LAV SIBUIOP SO UOD OpSpImdiOS uIo “onneantu -BIs 09nod 9 [eimsod PoIjoIsIS Otônpol op ntiZ olho LA Ootun o Jos SaIrd BundinIOU Y “BNIqNS Quou “qquatrres “o Orpigooru op ouryur “seamyeay LUOO SBponb JUD040IA Opuapod “213 quam|eruojod 9 “LIV sop osn 0 Woo quanbosy OsIoApe ojojo “ronmISonO Orsudodiy V -soj-parIBE Opuapod “out: ap sotonbolq ap saioprnod ua opro ue Ly Janbjenb op osn o vio) seBoJp sesso 10d oproonoud rorypieo oBSNpuoS pp QowrBuo|oud O “BANSOBUOS PopIpano PIoU9rmnsur ap sor -OpruOd SAjuatard sou ousou “oe Ipavo Onaap O a1gos soua|ap sontajo tonssod PN “BOIdOI99 JP|NOLNUDA Opeptane too sojuotord sou soonnad PO) JOS UIopOd 9 Seojuntuenur sopepouidord “ojduoxo 10d “uranssog “SO9SEI AP OUIO9 SOLIJIUIQ QP OJUP) SIDAPHIPA SnvI3 ryjuosarde topod LV SO “enedorpro ap saopriod soprutidap sajuatord sor ournd) “Ipjnotnuos erprvombr) op ojuaurto -aupde O J9poooud Wapod sogórioe str] “| Epuo vp ouamrepe o IS ojuauãas op opssaudop “JO OjeMout op Quant rueiZorpioonapo ou SopenIasgo 1as opuapod “eoeyparo voLnppo opônpuoo vp sogsesape quim) waznposd [AV SO “St3oup sessa p sopimqunr sootBiumoonur 9 SOa!BIQUOIpr SONOJa SOp JB)]nSo! tuapod sogsrndprd se o vrprvombry y -sepeaJasgo ajuowiuanbouy ops ronpisono opsuojodry a rrpreombrr “opdezurjodol vp 2 ogônpuoo ep sorqimsip ap Ouoo Woq “ooriparo oumt op o voummBues orssaid vp sooápa ap 9S-BIvI| “SOUIUDQ “[219B LO “9 SOLIONSUTN “SOII OPS EUIANSIS asso ureiage onb LV Op SOsI2Ape sonjo so *sponnadria) sasop woo “soxeno SBAOIPIPO SOJapodajup tuas svossad seu “oueanug “WoSesopiodns ua sopenstumup? opuenb soorxpotpuvo quomujaannastpur oes LIV SO «DjnospaorpaDo owpandy VIDOTOIVINAVA tre hidrazida HIDRAZIDAS Nomes Genérico e Químico Iproniazida: isopropil isonicotil- Nilamida: N-benzil-carbamoil-2 etilisoniconoil-hidrazida Isocarboxazida: N-benzil(metil-: isoxazolil-3) carboxi-hidrazida Iproclozida: isopropil-hidrazida Fenelzina: fenil-2 etil-hidrazida ANTIDEPRESSIVOS 345 Quadro 36.11 Os IMAO hidrazínicos Fórmula Estrutural Rd CO! NH — Cm É sta enf e >cH, MK K co-st-nu—cH cn =co-ni-ca, Ai gnt cnsasunco—4 À em a o-cin=co-si—si-cu C a >ca, CH, HIDRAZINAS hidrazina Feniprazina: fenil-2 metil-1 etil- Cetro | ca, Genérico e Químico opropilamina Octamoxina: hidrazino-2 octano Quadro 36.12 Os IMAO não-hidrazínicos n CH—(CH)—CI LC NH NH, Quadro 36.13 Os IMAO reversíveis Fórmula Estrutural Nome Genérico Fórmula Estrutural Moclobemida NO Ci euro, cr CONH—CH-CH—N O 17 e benzil-metil- Hm — CH —C=cH -(dicloro-2, 4 fenoxi)-3 pargilamina ou Selegilina: CH. J Brofaromina o Br ma H,—C=CcH /CH.;OH Toloxatone No AM ca; o NC cri Cont INÉTICA + BEBADO são bem absorvidos por via oral. Sua distribuição no orga- == =z de acordo com a localização da MAO, bem como de acordo CH;—0-—CH, Cimoxatone Cro (D)— 4 en o =essposição lipídica tissular, o que explica as concentrações mais s mo fígado, coração e cérebro. A cH “= mensuração das concentrações plasmáticas dos IMAO clássicos, — Almoxatone $> cHo rio do que ocorre com os ADT, parece ser de pouca utilidade, á ( D— ss que eles inibem irreversivelmente a MAO. Enquanto essa en- si uma meia-vida de 8-12 dias, os IMAO são eliminados rapi- 4—NH—CH, PUOUI 9 BUIOS “Quaureres “o erxoutdiadiy “erxalgar -1ady “opSe norosey aouwan “opSeuBe WOOD POIXO) OpÍpIaU] voturgopBodry msodsor ep opsezipprounog voruLiguaday eisodsos 2 opómde “eisoutosoday uto votuniojoday tisodsas & vISoutoodiy vp orsioauo) eIosuauadty msodsor ua prosuaodry misodsal ep OrsIoAUOS soopgoreu sootsa8|euy “9 vprurengo “epruedosdio|o “purnsur “g vuigos eujago “p vdopymou “puidiasoy “E (Lav 9 putureouedosdqnuay “oururereou “eutigopuoy “eutapójo “seunumogue *x2 “d) seonpumuoneduns segora “T (edop-7 “euruedop “eurueidin “euguiam “xo “d) seuttue sep sarosimaaud 9 seuture Sejo) “T soonandioday 2 sasossard sonaja sop opspziperuaod saxossard sontaja sop opsezipeouaog OVIN BP OBSIquuy ep ojpya Brugisqns (E86T “JD 12 AHAANIA 2) SOON9I21Pp sjurmnsuos no segoIp seno 9 sodIssejo OVINI SO anus soddrIMuy ST'9g oxpend “owstuosup|rd op ojuomrjem ou soprãoid =o soorBipuoonum sojuoBe sop o SelBio]e op OuaurIem ou sepezgnn seonouuojeduns seurue sep “(2y7]-2unuDIaydun) vurureogur odn so1 “sodio op OBSE E JEZIJeIoUaOd Op Sozedeo toqui?) ops OVINI SO se30Ip SESSop Sojtojo so JeBuojoId “use =szapod sossg “OVNI SUNS]p 10d ppeloe 9 euIpHOdow pp 9 pujrooo pp =pIjtuejooe ep “euudourur ep *sooLImIQIea SOp opdrzi ogro wy “SUDLIOU SOU 9 SteUI =sE2 UIS SOPRA JOSGO SOIN9I91P SOJUIMNSUOD NO SLBOIP SENNO 9 SOdISSE|o EF INI SO anuo Soosriaur Sep sonajo so aunsos C1"9€ open) O SAQÍVAZINI “OVINI SO eied epriopisuoo =s opod “LQV Sop ogse op oustuoou or ojuenb epnnostp “sasordoo ==: Sop (uOID|N$24-UMOP) OBSBZIIQISUOSSOp [oAISSOd ap asapdiy y “woBpoojso ap sonjs sop seurue = opurioqu “auomeonpur at3e no seurure sep ogSedeoor e Jvonbolq ==pod sojo “unssy -puture ogôunj 2 ougos urene onb sowisturoauw sonno =p = uop Wopod OVINI SOp StolBojooruury saos» se “opepmsa sreu SesSTUPOoUU “SPU JUIPOUOLU SEP OBÍLZITOQPINU E SIQOS SOM2J9 SOP U9IV “ento vu seurure ap ogóvpntunor q ajuourvorp ==puoo vAnPpIXO opSEUIuImSop op 0ssasoud op otônpou y "seururouom ==> uoBeooNso o opSpjnuImo? “osanuis é Opueiaje “OVIN 2IPd sentay sore] “5529 seHONe|ndou Sogôuny Sep ogômunutp esnto 2 Boogriau via ooo =enepyxo opóPuNWIESop 2 Znpeu OVIN VP OBSquuI P “UuIssy “otuganau =p onuop Sou SEDnpuISP|dojto saodenuoouoo se “use “opurinfar arena estou etompisqns eu vutuejoiosmou opuojuos se=sSssururedop sotugimau sop ruiu opSe|ndod eum wa seuade auasaid piso V-OVIN Va uns uIs eujS vp seno uns é curarestA ogu a(UnS) vuruedog z uis vurfeuoipy ova wts eurfeoiprioN us oru eutuojoras :SotugamoN OVW V-OVW (JAHOLSATA ? VINSAO 20) DNS OU g-OVIN PP 2 V-OVIN PP BLUQUOdO pI'9E O1pend) (6861 “TL-99 :(9 "Iddns)cç 7 *Lummpoásd +f ug — “jp 194 NIMINV) “SEPIXO PUILIvOUOU EP APepianE E 9 (PIP/SIU OS “epruogojo -ow “xa “d) SIaAISIaAaI OVINT SOP SOPLUSE]A SIoAIU SO anus ope joy [9 “Bl ea HO 6 8 LL 95 pe 21 sessa OVIN RP epepiany, , oro os'o o0' â : soonpusejd son a Ma (6861 “1L-99:9 "Idáns) ee 7 “upmppásd 7 ug — jp 12 “A NIBHINV) “2Seprxo eurueouow Ep apepiane é 9 (eip/BU 0g eurmosdio rue “xo "d) SIONISINoUE OVINI SOP SONBUISEIA SIOATU SO Anuo OBSBIA 9º9€ “Bi LO 6 8 1 96 p € z 1 8 OVIN ep spepiy soonpusejd sienN *sarenjoo sodioo sou ojuenb soondpuis-pad steutuLo) sou oque) “soxos -siISurNOIMoU SONNO 9 JH-S 2 “VC 2 VN ? “OBSBUIPSap Op spaeme “uoquur sewzuo SessA “p | "9 OIPend) O eNSOU OOS “INS OU Sojuasard “E-OVIN 9 V-OVIA Sepeueyo “OVIN 2P seuios senp wa)sIxg 'seurure sessa 10d Soprrpout Sojuaurm rodo o sre1qa100 S90SUN] Se Ie1)]p DAP OVIA Pp oBstquur ? onb “oquruod “Iznpap 09130] 7] 'seurue sessap ou =SIoQuIPo 9 OSoJUIS Ep Ooruguip ouqundo op ogSusjnuru v woo use inqunuoo anb “OVIN ej2d aured ua “elos 9 SoJOSSINISUENOINOU OLIOO UIEU “otouny onb seotugfo!q seutur sep ourd opuriê op opópzioquiow y “SOPIAjOAUS So10) -2y Sop um seuade 10 opod “sessop rogoqeiouw ogópantur vp opóiqrur ep PIoUgnbasuOo US “SItago109 SEUINIP SEP SOgSPNUSoUOS Sep ouaune opidei Q “vAISsoIdopnur opõe Ens too10xo OVINT SO OuOO “ezonoo 109 “ages as OpU vpur? “SOd!pojotm so tied onb vuoy eusow va opôp ap owsjupoou 9 |Doo7 VONNYNICOD VIVA “9:96 “319 e emsnyt moqumy ooo “onIsioAos OVINI UU op opsuadsns 2 sode 030] sootiajue stoAtu sor euIOjoL OVIN PP 9PEPIAnE P “SIDA ISIDASUI! OVINT SOP OLPIUOS Oy “OquaUrven OB SOJOLIQJUE SIOAJU SO WSUIOJOL OVIN EP BOnpUIIZUS apepirane e 2 asojuys e anb eIed seip Q7-01 9P oporad tum ap eissaoou “OVINI SOp [oAISIoMauIT OBSB3I 7 BItolas Opuriso “OVIN BP OpÍIquur V -pnodos opôensturupe ens e sode oata ut sieIouRISqns SOAnejnumo soy -I9Jo JO1090 “OJJS OU UIOPOd “BOBO |OSBUIIP] OPIE ENS P 9 SIIAISIOAOM OVNI SOp StonPuUSP|d sogsenuoouoo se agua opdejas py pu “unssy “(Se1OY SENSE 9p WAPIO Pp OBS SEPIA-sEIouI Sens) eUISEd Op Juouep VIDOTODYWAVA 9h ANTIDEPRESSIVOS 349 Quadro 36.18 Alguns parâmetros farmacocinéticos dos novos antidepressivos Absorção Biotransformações Eliminação Meia-vida Elsoxetina Boa. Via oral Desmetilação Renal 1-4 dias Bisorotilina Total. Via oral N-desmetilação Renal, 75% como glicuronídio 43h Desaminação Hidroxilação M&snserina Boa. Via oral Desmetilação Renal, como desmetilmianserina e 10h Hidroxilação 8-hidroximianserina Minaciprano Boa. Via oral Conjugação Renal 8-10h Paroxetina Boa. Via oral Oxidação Urina e fezes 24h Metilação Conjugação Euevoxamina Boa. Via oral Desmetilação oxidativa Urina 15,5h Sessalina Boa. Via oral Desmetilação em desmetilsertralina Urina e fezes 26h Desaminação Redução Hidroxilação Msdopram Boa. Via oral Desmetilação Urina e fezes 36h Desaminação Oxidação Boa. Via oral Urina e fezes 30h Boa. Via oral Desmetilação Urina e fezes 5hts Boa. Via oral Desmetilação Urina e fezes 20-40 h Oxidação Medoxetina Boa. Via oral Hidroxilação Urina 13h Oxidação Baproçiona Boa. Via oral Hidroxilação Urina e fezes 21h Redução as para a desmetilfluoxetina, metabólito ativo. 7 Boras para a o-desmetilvenlafaxina. Quadro 36.19 Alguns efeitos colaterais próprios de alguns antidepressivos de 2.º geração existentes no Brasil Mmmeçtina ito estimulante do SNC, com ansiedade e insônia eiatos de hepatite colestática =ito estimulante do SNC, com ansiedade e insônia sorexia e perda de peso — Essúrbios gastrointestinais (náuseas, diarréia) de convulsões = Sescrasias sangiúíneas potencialmente fatais (anemia aplástica, locitose) — gamho de peso — mento de apetite Seins — aliesações plaquetárias (7) Quadro 36.20 Antidepressivos disponíveis no Brasil e algumas das suas apresentações Nome Genérico Nome Comercial Apresentação (mg) Amineptina Survector c-100 Amitriptilina Tryptanol C-25e75 Bupropiona Zyban, Wellbutrim — C-150SR Citalopram Cipramil c-20 S-citalopram Lexapro cio Clomipramina Anafranil A-25, C- 75 (liberação lenta), D-10e25 Fluoxetina Prozac Ca-20 e €- 20 solúvel Verotina C- 20, gotas Daforin, Fluxene Ca- 20, gotas Fluvoxamina Luvox C- 100 Imipramina Tofranil Ca-75e 150,D- 10025 Maprotilina Ludiomil A-25,C-25€ 75 Mianserina Tolvon €-30e60 Mirtazapina Remeron C- solúvel Sol-Tab, 15, 30 e 45 Moclobemida Aurorix €- 100, 150 e 300 Nortriptilina Pamelor Ca- 10, 25,50 e 75 Paroxetina Aropax, Cebrilim c-20 Pondera C- 10, 20,30 e 40 Sertralina Zoloft, Serserim €- 50,100 Tolrest, Assert €-25,50075 Reboxetina Prolift c-4 Tranilcipromina Parnate D-10 Venlafaxina Efexor €C-37,5,50e 75 Ca- XR75 e XRI50 A = ampola; C = comprimido; Ca = cápsula; D = drágea; SR = sustained release; XR = liberação controlada; Sol-tab = solução-comprimido. “ourdodopoto-jnowourure- tuoy-|-jlowequeo([nStp-NºN)T :» opuodsonoo vorunh ejnwaoy eng “otuLojo1o|o 2 jour “endp JOS “oJOpou! “ooue1q 9d um 9 oueIdroBujrur op ojexpuojo O “[SBAg OU OBÍEZIfEoIOIOO DP OST] US BUM|N Esso np é 2 ourIdioeugru o ogs odnis op sajurjuasaidas sonng “jou ato (19 ([USJIXONaU-p) -|-OUEUIP|NSWp-7) [-(S/8) 2 opruego =oe1 OJSOdUIO? 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Seu pi- co de concentração e do seu metabólito ativo, a o-desmetilvenlafaxina (ODV), ocorrem, respectivamente, em 2,4 a 4,3 horas, após dose única via oral. A administração conjunta com alimentos não afeta suas con- centrações plasmáticas de maneira significativa. O volume aparente de distribuição varia entre 6 e 10 L/kg, e o da ODV, entre 4 e 7 L/kg. Esses dados sugerem captação moderada pelos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa, cerca de 27,2 a 30% para a venlafaxina = ODV, respectivamente. O milnaciprano também é absorvido rápida é e amplamente pelo trato gastrointestinal, atingindo níveis plasmáticos após 30 minutos a 2 horas após a ingestão. Possui meia-vida curta de 8-10 horas, tem farmacocinética linear e atinge concentrações de equilíbrio em torno de 2 a 3 dias, quando administrado 2 vezes ao dia. Apresenta elevada biodisponibilidade (=85%) e níveis plasmáticos previsíveis com baixo teor de ligação a proteínas plasmáticas (13%). Distribui-se amplamente no organismo, com um volume de distribuição de aproxi- madamente 5 L/kg. Biotransformação A venlafaxina é extensivamente metabolizada no fígado pela CYP 2D6, tendo um único metabólito ativo, a o-desmetilvenlafaxina (ODV), = é metabolizada pela CYP3A4. A meia-vida da venlafaxina é de 5 =oras, e a da ODV, de 11 horas. Estudos pré-clínicos in vitro mostram se a venlafaxina é fraca inibidora do citocromo P450 CYP2D6. O =ilnaciprano não sofre metabolização pelo citocromo P450 e circula =o sangue na forma inalterada e conjugada (proporções iguais). A bio- =ansformação do milnaciprano é simples, limitando-se à conjugação sem o ácido glicurônico. Não há metabólito ativo. Eliminação A principal via de excreção da venlafaxina é a urinária, com uma Sepuração renal de 49 mike e de 94 mL/h/kg para a venlafaxina e a DD. respectivamente. O milnaciprano é eliminado de forma inalterada, semcipalmente pelos rins (90% da dose administrada), após ser secretado seio túbulo renal, tendo um clearance da ordem de 40 L/h. Emserações medicamentosas a venlafaxina, por possuir baixa ação inibitória no citocromo P450, ses meia-vida curta, grande volume de distribuição e ligação proteica Seixa, apresenta risco pequeno de interação medicamentosa. Nesse as- . estudos avaliando a utilização concomitante de venlafaxina com Bão. diazepam, álcool, cimetidina e vários agentes hipertensivos não smessraram alterações significativas dos seus níveis plasmáticos. O mil- sessprano, por não sofrer metabolização hepática, apresenta baixo teor cão medicamentosa, não requerendo reajustes posológicos em semeadores de insuficiência hepática. Em pacientes com insuficiência ses! com clearance de creatinina = 60 mL/min, preconiza-se reduzir = 5es= ou alterar a frequência de administração do fármaco. sms CODINÂMICA Euesi e mecanismo de ação «= venlafaxina é um potente inibidor da recaptação de serotonina, sesadcenalina e um fraco inibidor da recaptação de dopamina (dessa, “ssme=== quando usada acima de 150 mg/dia). Não tem afinidade in vi- eptores muscarínicos, histaminérgicos, alfa -adrenérgicos e cos. Promove dessensibilização significativa dos receptores árgicos (down-regulation). O milnaciprano é um inibidor de de serotonina e de noradrenalina e não tem afinidade por colinérgicos (muscarínicos), alfa -adrenérgicos, histaminér- paminérgicos DI ou D2 e receptores benzodiazepínicos e DE E EFEITOS ADVERSOS Os: verso mais comum observado com a venlafaxina é a náu- | ue ocorre em cerca de 25%. Também foram observadas: cefaléia, — eca, sonolência ou insônia, sudorese, constipação, ano- “ssa sesvosismo e disfunções sexuais. Em doses mais elevadas, pode ANTIDEPRESSIVOS 351 promover hipertensão arterial, insônia e agitação. Os efeitos adversos mais comuns com o milnaciprano são: vertigem, diaforese, ansiedade, fogachos e disúria. Outros efeitos relatados com menor frequência são: náuseas, vômitos, xerostomia, constipação, tremores e palpitações. CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES A venlafaxina é um antidepressivo seguro e com baixo poder de interação medicamentosa. Quando administrada em pacientes com in- suficiência renal e hepática, suas doses devem ser reduzidas. Em caso de suspensão do tratamento, sua retirada deve ser gradativa, pois po- de acarretar a síndrome de descontinuação, caracterizada por náuseas, tontura, mal-estar e sudorese, que pode persistir por até 30 dias após sua suspensão. O milnaciprano é bem tolerado e possui baixo poder de interação medicamentosa. Ajustes na posologia devem ser feitos em pa- cientes com insuficiência renal. Seu uso deve ser evitado em pacientes com problemas genitourinários ou hipertrofia de próstata. O uso de IRSN não está aprovado para o uso na gravidez. O milnaciprano é excretado no leite materno em pequenas quantidades, e, por isso, a amamentação é contra-indicada. Assim como todos os antidepressivos que atuam no sistema serotonérgico, os IRSN podem desencadear a síndrome sero- tonérgica, se usados concomitantemente com IMAO ou outros agentes serotonérgicos. Assim como todos os outros antidepressivos, o uso dos IRSN em pacientes bipolares pode promover virada maníaca. Antidepressivo noradrenérgico e serotonérgico específico (ANASE) A mirtazapina é o representante único do grupo dos ANASE e faz parte de uma série de compostos conhecidos como piperazinoazepinas. Sua estrutura molecular não contém a cadeia lateral básica que é consi- derada responsável pela atividade anticolinérgica dos ADT. A mirtaza- pina é uma mistura racêmica dos enantiômeros R e S-mirtazapina, am- bos essenciais para o seu efeito terapêutico e perfil de efeitos adversos. A S-mirtazapina é responsável pelo bloqueio alfa,-adrenérgico (auto e hetero) e de SHT2. A R-mirtazapina é um bloqueador alfa,-adrenérgico (hetero) e de SHT3. FARMACOCINÉTICA Absorção e distribuição A mirtazapina é rapidamente absorvida após administração oral. Sua biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 50%, após dose única ou múltipla. A presença de alimentos no estômago ou refeições ricas em gorduras não exerce efeitos significativos na sua absorção. Nas doses recomendadas (15 a 45 mg), segue a farmacocinética linear. Biotransformação A mirtazapina é extensivamente metabolizada no fígado. As princi- pais vias de biotransformação no homem são a desmetilação e a oxida- ção, seguidas pela conjugação. As isoenzimas hepáticas CYP450 2D6 e [AZ estão envolvidas na transformação do hidroximetabólito, enquanto a 3A4 está envolvida na formação dos metabólitos desmetil e N-óxido. Possui um único metabólito ativo, a desmetilmirtazapina, cuja atividade farmacológica é bem menor que a do seu composto original. A meia- vida da mirtazapina é de aproximadamente 20 a 40 horas e, após 3 a 5 dias de uso, atinge o seu estado de equilíbrio. Eliminação A mirtazapina e seus metabólitos são eliminados através das fezes e da urina, poucos dias após a administração oral. Aproximadamente 100% da dose são excretados em 4 dias, sendo 85% através da urina e 15% pelas fezes. Cerca de 4% do que é eliminado pela urina podem sair em forma inalterada Interações medicamentosas Estudos iniciais sugerem que a mirtazapina possui tendência muito baixa para interações, apesar de inibir as isoenzimas hepáticas CYP450 (2D6, 1A2 e P3A4). Seu potencial de ligação às proteínas plasmáticas é em torno de 85%. A administração concomitante com diazepam ou etanol resultou em diminuição do desempenho motor.