ANTINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS

ANTINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS

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Marcelo A. Cabral

3) ANTINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS

A reação inflamatória está presente em quase todas as lesões produzidas no organismo humano. Traumas, lesões térmicas, infecções, isquemia, reações imunitárias a agentes externos e processos auto-imunes acompanham-se, em maior ou menor grau, de reações inflamatórias. As manifestações clínicas do processo inflamatório são dor, hiperalgesia, eritema, edema e limitação funcional.

Os antiinflamatórios só são indicados quando o desconforto advindo das manifestações inflamatórias (dor, edema, limitação funcional) suplanta o benefício da regeneração tecidual determinado pela reação inflamatória. Em trauma e em infecção não parece racional antagonizar a inflamação, componente indispensável à reparação tecidual no primeiro caso e à defesa do organismo no segundo. O tratamento, então, deve ser direcionado especificamente à gênese do problema (por exemplo, administração de antimicrobianos na infecção).

Os AINES são medicamentos sintomáticos e inespecíficos, sendo assim, não modificam a história natural da doença.

A ação antiinflamatória dos AINEs decorre da inibição da síntese de prostaglandinas, efetuada mediante a inativação das cicloxigenases constitutiva (COX-1) e induzível (COX-2). A primeira é responsável pelos efeitos fisiológicos das prostaglandinas em sítios gástricos e renais. A segunda surge nos locais de inflamação. Os AINES podem ser seletivos ou não para COX-2.

Tendo como sítio de ação as cicloxigenases, os AINES não inibem a via das lipoxigenases, não suprimindo a formação dos leucotrienos, que possuem ação broncoconstritora e aumentam a permeabilidade vascular.

Síntese de prostanóides:

O fosfolipídio de membrana das células lesadas é metabolisado pela enzima fosfolipase A2, resultando em araquidonato e liso-glicerol fosforicolina. Por sua vez, o araquidonato pode ser metabolisado pelas enzimas cicloxigenases originando os prostanóides.

O termo “prostanóides” abrange as prostaglandinas (que são, em sua maioria, vasodilatadoras) e os tromboxanos (TXA2 – que possui ação trombótica e vasoconstritora, além de atraírem os leucócitos para o local da lesão).

As prostaglandinas estão mais consistentemente envolvidas no processo inflamatório, e além de promoverem a vasodilatação, elas sensibilizam os nociceptores e estimulam os centros hipotalâmicos de termo regulação (febre).

Ações farmacológicas dos AINEs

Os AINEs possuem três ações principais, todas as quais decorrem da inibição das cicloxigenases (COX-1 e COX-2) do ácido araquidônico das células inflamatórias, e da conseqüente redução na síntese de prostanóides (PGE2 e PGI2 e tromboxanos):

• Ação antinflamatória: os AINEs inibem a ciclooxigenase e, consequentemente, provocam a redução das prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2 e PGI2) o que está associada a menor vasodilatação e, indiretamente, menos edema. Não há redução do acúmulo de células inflamatórias, porém os AINES impedem a saída do exsudato (enzimas, células de defesa, citocinas, proteínas do complemento). O paracetamol não possui ação antinflamatória considerável.

• Ação antipirética: Devido, em parte, à diminuição da prostaglandina do tipo “E” (PGE2) que é responsável pela elevação do ponto de ajuste hipotalâmico para o controle de temperatura na febre. Os estímulos inflamatórios ativam o hipotálamo e este induz a expressão de COX2 que por sua vez produz as prostaglandinas. Os antipiréticos só estão indicados quando a temperatura acerca-se de 39ºC.

• Ação analgésica: A diminuição na produção de prostaglandinas significa menor sensibilização das terminações nervosas nociceptivas a mediadores inflamatórios, como a bradicinina. O alívio da cefaléia é provavelmente devido à menor vasodilatação cerebral mediada pelas prostaglandinas. As prostaglandinas são responsáveis por diminuir o limiar de excitabilidade dos nociceptores das fibras C e Ag responsáveis pela sensação de dor.

Classe Medicamentos

Salicilatos AAS, Diflunisal. Propiônicos Ibuprofeno, Naproxeno Oxicams Peroxicam, Tenoxicam Pirazolônicos Dipirona, Fenilbutazona Ácido Acético Diclofenacos

Outros Paracetamol, Nimesulida, etc.

Marcelo A. Cabral

Principais classes de AINES:

Todos os AINEs não seletivos possuem eficácia antiinflamatória similar. A escolha deve basear-se visando a menor intensidade dos efeitos adversos. Desta maneira, os derivados da pirazolona (dipirona e fenilbutazona) só devem ser administrados como último recurso.

Nas gestantes, os AINEs não são recomendados. Se forem necessários, o AAS em baixas doses é provavelmente o mais seguro, pois não está associado à teratogênese. Todavia, deve ser suspenso antes do prazo previsto para o parto a fim de evitar complicações como trabalho de parto prolongado, aumento de hemorragia pós-parto e fechamento intrauterino prematuro do ducto arterial. Um outro AINE indicado durante a gestação é o paracetamol.

Salicilatos (AAS - aspirina, diflunisal):

O ácido salicílico (um ceratolítico, antisséptico, bacterisotático e antifúngico) foi originalmente descoberto devido às suas ações antipirética e analgésica. Desde 400 a.C, que se sabe que a casca do salgueiro possuía estas propriedades. Em 1827, o seu princípio ativo, a salicilina, foi isolado. Dele se extrai o álcool salicílico, que pode ser oxidado para o ácido salicílico.

Porém, descobriu-se depois que este ácido pode ter uma ação corrosiva nas paredes do estômago. Para contornar isto foi adicionado um radical acetil à hidroxila ligada diretamente ao anel aromático, dando origem a um éster de acetato, chamado de ácido acetilsalicílico (AAS), menos corrosivo mas também menos potente. A aspirina provoca inativação irreversível da COX1 e COX2.

A aspirina também se mostra eficaz, em baixas doses, em distúrbios cardiovasculares devido sua ação antiplaquetária.

Os tipos de dor que habitualmente são aliviadas pelos salicilatos são de pouca intensidade e originam-se mais de estruturas tegumentares que das vísceras, especialmente cefaléia, mialgia e artralgia. Este fármaco esta epidemiologicamente ligado a um tipo de encefalite (Síndrome de Reye) quando administrado a crianças com infecções virais.

Se for administrada junto com a varfarina, a aspirina pode causar aumento potencialmente perigoso no risco de sangramento. Além disso, ela interfere no efeito dos agentes uricosúricos como a probenecida e sulfimpirazona, portanto o medicamento não deve ser usado na gota.

Nos últimos 10 anos proliferaram os AINES, nenhum deles sobrepujando a eficácia do ácido acetilsalicílico.

Acido acetil salicílico - Aspirina Usos: Anti-inflamatório – antipirético – analgésico – aumenta ventilação alveolar (doses terapêuticas) – diminui a agregação plaquetária – prevenção da angina pectoris e do infarto do miocárdio – prevenção do câncer de colo e do reto.

A aspirina tem sido classificada por alguns autores como droga cardiovascular devido á importante ação antiplaquetária (acetila irreversivelmente a enzima cicloxigenase, único AINE que inibe a agregação plaquetária e a desgranulação de forma irreversível), diminuindo a incidência de angina pectoris e infarto do miocárdio em pacientes predispostos a estas doenças. Enquanto com os demais AINEs o efeito somente é mantido enquanto estes fármacos permanecem no plasma, com o uso da aspirina a recuperação da hemostasia normal depende da produção de novas plaquetas funcionais, que ocorre após 7 a 10 dias (fato que deve ser lembrado antes de cirurgias). Estudos recentes têm verificado que doses de aspirina superiores a 325 mg provocam a inibição da síntese de prostaciclinas no endotélio, provocando, portanto, efeito contrário à prevenção do infarto agudo do miocárdio, pois, a prostaciclina inibe a agregação plaquetária e leva a vasodilatação.

O uso externo é indicado para hiperqueratoses, calos e erupções causadas por fungos. Efeitos adversos:

Desconforto epigástrico – náuseas - vômitos – em infecções virais pode provocar em crianças < 2 anos a Síndrome de Reye, que consiste em hepatite fulminante associada a edema cerebral que pode levar ao óbito (Usar em crianças o paracetamol). A aspirina é absorvida principalmente no meio ácido do estomago. Não pode ser utilizada em pacientes hemofílicos ou que usam heparina ou anticoagulantes orais, devido ao risco de hemorragias. A ingestão de salicilatos causa o prolongamento do tempo de sangramento. Este efeito é devido à acetilação irreversível da cicloxigenase plaquetária e à conseqüente redução da formação de tromboxano A2. Para a restauração da agregação plaquetária é necessária a produção de novas plaquetas contendo nova cicloxigenase.

Deve-se tomar cuidado ao empregar os salicilatos em pacientes que apresentem lesões hepáticas, hipoprotrombinemia, deficiência de vitamina K, hemofilia ou quando tomam anticoagulantes orais. A inibição da hemostasia plaquetária pode resultar em hemorragia severa.

Devido a possibilidade da trombocitopenia (diminuição da quantidade de plaquetas), e risco de hemorragia, os salicilatos não devem ser administrados a pacientes que estejam com a suspeita da doença Dengue.

Em homens, principalmente com idade superior a 30 anos tem ocorrido alguns casos de idiossincrasia com a aspirina como a crise asmática, embora ainda não seja explicado este mecanismo, possivelmente, pode estar relacionado ao fato das prostaglandinas (principalmente a prostaciclina) sejam potentes broncodilatadores, ação inibida pela aspirina.

A aspirina e a doença Dengue

A doença Dengue é causada pelos quatros subtipos de Flavivírus. A doença pode ser do tipo clássica ou hemorrágica. Esta última se caracteriza por

Marcelo A. Cabral hemoconcentração e trombocitopenia, o que pode levar a um estado de choque e causar a morte do paciente. A forma clássica da doença apresenta um quadro mais leve (cefaléia, dor articular, lombalgia, e, outros), mas também pode desenvolver hemorragias, por exemplo, gengivais ou epistaxe. Os salicilatos, como por exemplo, o ácido acetilsalicílico, não devem ser utilizados no tratamento da doença Dengue por possuir propriedade antiagregante plaquetária. O ácido acetilsalicílico provoca a acetilação da enzima cicloxigenase plaquetária, inibindo a formação do tromboxano A2, o que leva a uma redução na formação de plaquetas, podendo agravar o quadro de trombocitopenia, que favorece as hemorragias.

Adalimumab (Humira) – é um antiinflamatório resultante da biotecnologia destinado ao tratamento da artrite reumatóide, artrite psoriáica e espondilite anquilosante grave. O adalimumab é um anticorpo monoclonal que foi desenhado para reconhecer e se ligar a uma estrutura específica (segundo mensageiro) denominada fator de necrose tumoral (TNF). O TNF está envolvido no processo de inflamação e encontra-se em níveis elevados nos doentes com artrite reumatóide, artrite psoriática e espondilite anquilosante. Seu principal papel está relacionado à regulação e equilíbrio da ação das células imunes. Através do bloqueio do TNF, o adalimumab melhora a inflamação e outros sintomas destas doenças.

O medicamento deve ser administrado associadamente com o metotrexato, na dose única subcutânea de 40 mg em semanas alternadas, ou toda semana quando administrado isoladamente. (o metrotexato é um antagonista do ácido fólico com atividade citotóxica e imunossupressora, que possui forte ação anti-reumatóide).

Fenilbutazona e Dipirona Usos: Potente ação antiinflamatória, mas são discretos como analgésicos e antipiréticos. Não devem ser utilizados por mais de uma semana devido aos efeitos adversos. Alguns autores não consideram a dipirona como fármaco de potente ação antiinflamatória, referindo-se a este medicamento apenas como bom analgésico e antipirético devido sua ação no SNC. Administração: oral – retal – parenteral Efeitos adversos:

Em metade dos pacientes tratados ocorre efeito adverso, pois, a fenilbutazona é transformada pelo fígado em oxifenilbutazona, e ambas são lentamente excretadas pelo rim devido à ligação às proteínas plasmáticas.

Provocam retenção de sódio, cloro e água ao nível renal, reduzindo o volume urinário e aumentando o volume plasmático, o que pode levar a alteração cardíaca.

Os efeitos adversos mais freqüentes são: náuseas, vômitos, erupções cutâneas e desconforto epigástrico. Pode também ocorrer diarréia, insônia, vertigem, visão turva, euforia ou nervosismo e hematúria.

Reduz a captação de iodo pela tireóide podendo levar ao hipotireoidismo.

Os efeitos mais graves são a agranulocitose e a anemia aplástica. Têm ocorrido casos de agranulocitose com o uso da dipirona (alguns autores denominam de metamizol) com doses baixas, assim como, após diversas semanas de tratamento ou quando volta a usar a medicação após a suspensão durante algum tempo. Tem sido criticado o uso da dipirona como analgésico, recomendando que somente deve ser utilizado em convulsões febris em crianças ou em doenças que provoquem a febre e não seja possível controlar a febre por outro meio ou fármaco.

Paracetamol Usos: Analgésico – antipirético. Utilizado em crianças em infecções virais (incluindo a catapora), pois não provoca a Síndrome de Reye. Pode ser usado em pacientes com a doença Gota. Apresenta fraca ação anti-inflamatória porque em tecidos periféricos tem menor efeito sobre a cicloxigenase (alguns autores não consideram o paracetamol como AINE verdadeiro), mas, no SNC tem ação efetiva sendo utilizado como analgésico e antipirético. Não apresentam também ação plaquetária e nem tem efeito no tempo de coagulação, e apresenta a vantagem sobre a aspirina de não ser considerado irritante para o trato gastrintestinal. A via de administração é oral. Efeitos adversos: Em doses terapêuticas são mínimos os efeitos adversos, como erupções cutâneas e reações alérgicas que raramente ocorrem. Em longo prazo pode provocar necrose tubular renal e coma hipoglicêmico. O risco mais grave ocorre com doses altas que pode provocar a hepatoxicidade e levar ao óbito (devido a reações bioquímicas com os grupamentos sulfidrila das proteínas hepáticas, formando reações covalentes, o que leva a formação do metabólito Nacetilbenzoquinona). Os sintomas da toxicidade do paracetamol são: Náuseas, vômitos, dores abdominais, sonolência, excitação, e, desorientação. Em casos de uso de doses altas, dentro de dez horas após a administração do paracetamol, a administração de N-acetilcisteína pode ser salvadora, pois a N- acetilcisteína contém grupamentos sulfidrila aos quais o metabólito tóxico pode ligar-se.

DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO Indometacina Usos: Potente anti-inflamatório (mais do que a aspirina) – em casos agudos dolorosos como artrite gotosa aguda, espondilite anquilosante e osteoartrite coxo-femural, controle da dor associada a uveíte e/ou pós-operatório de cirurgia oftalmológica.

Marcelo A. Cabral

Em neonatos prematuros a indometacina tem sido utilizada para acelerar o fechamento do ducto arterioso patente. (Geralmente, não deve usado para baixar a febre, exceto quando a febre é refratária a outros antipiréticos como na Doença de Hodgkin). A via de administração é oral ou retal. Efeitos adversos: Metade dos pacientes tratados apresenta efeitos adversos, tais como: náuseas, vômitos, anorexia, diarréia e dor abdominal, podendo levar a ulceração do trato gastrintestinal (TGI), inclusive perfuração e hemorragia. No SNC pode provocar a cefaléia frontal, tontura, vertigem e confusão mental. O uso prolongado de indometacina e fenilbutazona em pacientes acometidos pela osteoartrose no quadril pode levar à necrose asséptica na cabeça femural. Embora raramente, pode também ocorrer pancreatite aguda, hepatite, icterícia, neutropenia, trombocitopenia, e, anemia aplásica. Como interações medicamentosas, a indometacina pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (por exemplo, o captopril), da prazosina, da hidralazina, do propranolol, e da ação de diuréticos como da furosemida e da hidroclorotiaziada. O uso de penicilinas (em geral) pode aumentar a toxicidade da indometacina.

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