Interações Medicamentosas

Interações Medicamentosas

(Parte 3 de 5)

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e pães acidificam a urina, tendo como consequência o aumento da excreção renal de anfetaminas e outros fármacos básicos (Trovato et al., 1991; Basile, 1994 citados por Moura, 2002). Outros exemplos de manifestações clínicas decorrentes das interações: • colestiramina + folato, vitamina B12 = anemia. • colchicina,etanol + lipídios = esteatorreia. • fenobarbital,difenilidantoína + vitamina D = osteomalacia. • isoniazida + vitamina B6 = neuropatia periférica. • diuréticos (tiazídicos) + potássio, sódio = fraqueza muscular,confusão mental, hipotensão. • hidróxido de alumínio + fosfato = hipofosfatemia. • oxalatos, fitatos + cálcio = tetania. • tetraciclinas + cálcio = pigmentação castanha nos dentes.

Os fármacos anti inflamatórios são amplamente utilizados e o agravante refere se à automedicação, contribuindo com a exacerbação de efeitos colaterais e interações medicamentosas desvantajosas. Nesta aula serão abordadas algumas interações medicamentosas descritas na literatura com fármacos anti inflamatórios não esteróides e esteróides.

AULA 07 • INTERAÇÕES COM ANTI INFLAMATÓRIOS Interações com anti inflamatórios não esteróides

Os anti inflamatórios não esteróides (AINEs) inibem a síntese de prostaglandinas e tromboxanos e, dessa forma, possíveis interações podem ocorrer com medicamentos que dependem de níveis séricos desses mediadores químicos. Outro fator relevante é o alto grau de ligação protéica desse grupo de fármacos, a qual pode predispô los a interações com outras drogas que também apresentam essa mesma característica (Haas, 1999 citado por Bergamaschi, 2007). Os AINES estão associados à nefrotoxicidade, particularmente quando o uso é crônico ou quando é utilizado em combinação com outro AINE. Interações com fármacos anti hipertensivos

As classes mais comuns de anti hipertensivos são os IECA (inibidores da enzima conversora de angiotensina), tais como captopril, enalapril, fosinopril e lisinopril; os diuréticos, tais como furosemida, ácido etacrínico e hidroclorotiazida; e os beta bloqueadores, tais como propranolol, nadolol, metoprolol e atenolol. Esses medicamentos necessitam das prostaglandinas (PGs) renais para exercerem o seu mecanismo de ação (Houston, 1991 citado por Bergamaschi, 2007). As PGs renais modulam a vasodilatação, a filtração glomerular, a secreção tubular de sódio/água e o sistema renina angiotensina aldosterona, os quais são fatores essenciais no controle da pressão arterial. As PGs são ainda mais importantes em pacientes hipertensos, os quais possuem baixa produção de renina (Dowd et al., 2001 citado por Bergamaschi, 2007). Assim, os AINEs são considerados uma classe terapêutica importante, uma vez que são muito prescritos, e, além disso, são utilizados como automedicação; o que destaca o papel do farmacêutico, especialmente na identificação de interações medicamentosas. Nas interações com anti hipertensivos, AINEs podem diminuir a ação desses fármacos, pois inibem a síntese de prostaglandinas renais. Os beta bloquedores reduzem a pressão por diversos mecanismos, incluindo o aumento de prostaglandinas circulantes. Seu efeito pode também ser inibido pelos AINEs, devido à inibição da síntese dessas prostaglandinas circulantes. Os AINEs podem também interferir com a ação dos diuréticos, pois reduzem a eficácia na secreção de sódio, podendo provocar um aumento na pressão arterial e afetar a atividade da renina plasmática, a qual controla o sistema renina angiotensina aldosterona (Haas, 1999 citado por Bergamaschi, 2007). AINEs + Lítio

Foi sugerido que os AINEs poderiam aumentar a concentração plasmática do lítio através da redução da taxa de filtração glomerular, devido à inibição da síntese de prostaglandinas (Wilting et al., 2005 citado por Bergamaschi, 2007). Com esse relato de interação medicamentosa, constatamos a necessidade de monitoramento, pois o lítio exibe toxicidade, comprometendo o funcionamento hepático e renal. Em indivíduos com a função renal comprometida e/ou volume intravascular diminuído, a administração concomitante de rofecoxibe e lítio pode ocasionar uma intoxicação. Interações com antimicrobianos

Conforme será destacado na próxima aula, os principais mecanismos de interação que ocorrem com esse grupo de fármacos estão relacionados com a competitividade desses fármacos pela ligação às proteínas plasmáticas (sendo os fármacos que apresentam alto grau de ligação os mais afetados) e a capacidade de alguns fármacos de inibir as enzimas do citocromo P450. Ambos os mecanismos apresentam como consequência o aumento dos níveis plasmáticos desses fármacos (Moore et al., 1999 citado por Bergamaschi, 2007).

Todavia, um estudo realizado com voluntários sadios verificou que a administração de 100mg de diclofenaco sódico por via oral reduziu a biodisponibilidade oral de 2g de amoxicilina, devido à redução na absorção e aumentou em 18% a excreção renal da amoxicilina (Bergamaschi et al., 2007). Outro estudo demonstrou que a administração de piroxicam 20mg por dia, associada à azitromicina 500mg por dia, durante sete dias, ocasionou redução na distribuição de piroxicam na gengiva e no osso alveolar (Malizia et al., 2001 citado por Bergamaschi et al., 2007). A documentação de interações medicamentosas de AINEs com antimicrobianos se faz necessária, podendo ocorrer por meio da farmacovigilância e atenção farmacêutica, até porque são duas classes terapêuticas amplamente utilizadas e o agravante relaciona se com a resistência bacteriana e/ou ineficácia terapêutica. A tabela a seguir, resume as interações medicamentosas com anti inflamatórios não esteróides (AINEs) destacadas nesta aula.

Anti hipertensivos: IECAs, beta bloqueadores AINEs diminuem a ação dos anti hipertensivos, pois inibem a síntese de prostaglandinas renais. Diuréticos AINEs reduzem a eficácia na secreção de sódio, podendo provocar um aumento na pressão arterial e afetar a atividade da renina plasmática. Lítio AINEs poderiam aumentar a concentração plasmática do lítio por meio da redução da taxa de filtração glomerular. Antimicrobianos Ocorre competição por ligação às proteínas plasmáticas e/ou inibição enzimática, aumentando os níveis plasmáticos dos antimicrobianos. Redução da absorção e aumento de excreção (com as penicilinas). Interações com anti inflamatórios esteróides (AIEs)

De acordo com o potencial de significância clínica, foram selecionadas, com base na literatura, as seguintes interações medicamentosas com fármacos anti inflamatórios esteróides (AIEs): antiácidos, agentes antidiabéticos (oral ou insulina), glicosídeos digitálicos e diuréticos. Nessas interações relatadas, não há um destaque quanto à explicação dos prováveis efeitos e mecanismos envolvidos, porque na literatura não há relatos detalhados. Há também, interações com fármacos que induzem as enzimas microssomais hepáticas (também destacado no quadro que segue), tais como: barbitúricos, fenitoína e rifampicina que são considerados clássicos indutores enzimáticos. Além desses, há também interações relatadas

(com esse mesmo mecanismo, na metabolização) como: suplementos de potássio, ritodrina, fármacos ou alimentos contendo sódio, somatropina, vacinas de vírus vivos ou outras imunizações. A tabela a seguir, destaca interações com AIEs que ocorrem na metabolização, com a aplicação de dois conceitos já apresentados na aula 3.

Indução enzimática Inibição enzimática Os fármacos que induzem as enzimas hepáticas, tais como: fenobarbital, fenitoína e rifampicina, podem aumentar o clearance dos corticosteróides e podem requerer aumento da dose de corticosteróide para atingir a resposta desejada. Fármacos como: troleandomicina e cetoconazol podem inibir o metabolismo dos corticosteróides e consequentemente diminuir o seu clearance Portanto, a dose de corticosteróide deve ser adequada para evitar toxicidade esteróide. Convulsões foram relatadas durante o uso concomitante de metilprednisolona e ciclosporina. Visto que o uso concomitante desses agentes resulta em inibição mútua do metabolismo. É possível que os efeitos adversos associados ao uso isolado de cada medicamento sejam mais propensos a ocorrerem.

AIEs e coagulação Pode ocorrer aumento do risco de toxicidade com salicilatos na interrupção da corticoterapia. Pacientes portadores de hipoprotrombinemia devem ter cautela quando utilizarem concomitante: aspirina e corticosteróides. Já com os corticosteróides e os anticoagulantes orais, o efeito é variável. Foram observados tanto aumento, como diminuição dos efeitos dos anticoagulantes, quando administrados concomitantemente com os corticosteróides. Portanto, os índices de coagulação devem ser monitorados para manter o efeito anticoagulante desejado. AIEs + estrogênio O uso concomitante de estrogênios pode diminuir o metabolismo dos corticosteróides, incluindo a hidrocortisona. A necessidade de corticosteróide pode ser reduzida em pacientes que utilizam estrogênios (por exemplo: medicamentos contraceptivos) (Bulário Eletrônico da ANVISA).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS De modo complementar, os cuidados na utilização dos contraceptivos deve sempre existir, pois o comprometimento da eficácia destes fármacos pode levar à gravidez não planejada.

Esta aula tem o propósito de destacar as interações medicamentosas com antimicrobianos, mais especificamente com os antibióticos, considerando as mais relatadas pela literatura disponível sobre o assunto. Além disso, serão apresentados prováveis mecanismos farmacocinéticos, bem como exemplos de associações medicamentosas entre antimicrobianos, utilizadas na prática clínica.

AULA 08 • INTERAÇÕES COM ANTIMICROBIANOS Prováveis mecanismos farmacocinéticos de interação medicamentosa

Ambos os mecanismos apresentam como consequência o aumento dos níveis plasmáticos desses fármacos. Para essas interações, especial atenção deve ser dada aos fármacos que apresentam baixo índice terapêutico, uma vez que pequenos aumentos na sua concentração plasmática podem causar sérios prejuízos ao indivíduo (Moore et al., 1999 citado por Bergamaschi, 2007). Temos como exemplo: lítio, digoxina, digitoxina, varfarina e dicumarol, podem apresentar toxicidade relevante, quando associados aos inúmeros antimicrobianos, devido à elevação das suas concentrações plasmáticas. Quando falamos de interações medicamentosas na farmacocinética, mais especificamente na distribuição e biotransformação, devemos relembrar os fatores que interferem nessas etapas (assunto abordado nas aulas iniciais), pois além das interações documentadas e considerações sobre fármacos que exibem toxicidade, há suscetibilidades ditas individuais, como exemplo: polimorfismo, idade e comorbidades. Somando a esses fatos, o profissional deve conhecer bem os mecanismos de ação dos antimicrobianos, bem como os princípios da antibioticoterapia, para direcionar a análise das interações medicamentosas e garantir adesão ao tratamento. Os principais mecanismos de interação que ocorrem com esse grupo de fármacos estão relacionados com a competitividade desses pela ligação às proteínas plasmáticas (sendo os fármacos que apresentam alto grau de ligação os mais afetados) e a capacidade de alguns fármacos de inibir as enzimas do citocromo P450.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Exemplos de associações medicamentosas utilizadas na prática clínica

Sulfametoxazol + Trimetropim Essa é considerada uma associação medicamentosa bastante utilizada na prática clínica, com relação à antibioticoterapia, pois o fármaco sulfametoxazol (SMT) é um antibiótico do grupo das sulfonamidas (conhecido como sulfas), que atua no metabolismo da bactéria inibindo a enzima diidropteroato sintase, responsável pela catálise do ácido paraminobenzóico (PABA) em ácido diidrofólico, a fim de garantir um efeito bacteriostático. Tal efeito, todavia, terá a adição do fármaco trimetropim (TMP) devido à inibição da enzima diidrofolato redutase, responsável pela catálise de ácido diidrofólico em ácido tetraidrofólico. Ambos os fármacos, isoladamente garantem um efeito bacteriostático; porém, associados ocasionam um efeito bactericida (efeito capaz de matar a bactéria). Essas terminologias: bacteriostático e bactericida serão tratadas mais adiante. O esquema a seguir, ilustra os mecanismos de ação associados, explicados no texto acima.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida

Esses três são fármacos tuberculostáticos, ou seja, antibióticos empregados com farmacoterapia de primeira escolha para combater o agente etiológico da tuberculose. A associação dos três fármacos é considerada vantajosa uma vez que há maior probabilidade do desenvolvimento de resistência bacteriana quando o paciente é tratado com apenas um antibiótico. E essa probabilidade diminui quando há associação entre tuberculostáticos, claro, sempre avaliando se o paciente já utilizou ou não os referidos fármacos e se apresenta quadro de tuberculose como recidiva (piora da doença) por ineficácia terapêutica, podendo ser atribuída ao mecanismo de resistência bacteriana. Interação medicamentosa com contraceptivos orais

Estudos clínicos demonstraram que a rifampicina diminui os níveis sanguíneos de etinilestradiol e progesterona. A rifampicina é um potente indutor das enzimas do citocromo P450 presentes no fígado, o que ocasiona em aumento do metabolismo de alguns fármacos, como os anticoncepcionais (Shenfield, 1993 citado por Bergamaschi, 2007). Dados da literatura demonstraram que os níveis plasmáticos de contraceptivos orais esteróides não são modificados com a administração concomitante dos antibióticos, como: ampicilina, ciprofloxacina, claritromicina, doxiciclina, metronidazol, ofloxacina, roxitromicina e tetraciclina (Archer e Archer, 2002 citados por Bergamaschi, 2007). Alguns autores, no entanto, alertam que tetraciclina, metronidazol, ampicilina e eritromicina podem reduzir a eficácia do contraceptivo oral, aumentando o risco de gravidez (Meechan, 2002; Hersh, 1999 citados por Bergamaschi, 2007). Conforme já destacado em aulas anteriores, esse é um assunto de relevância clínica, pois a ineficácia contraceptiva leva à concepção não planejada.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Algumas interações relatadas com antibióticos e outras classes terapêuticas

Antiácidos Quinolonas: (AP) Diminuição absorção gastrointestinal de ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, enoxacina. Tetraciclinas: (AP) Diminuição absorção gastrointestinal. Anticoagulantes Aumento do efeito anticoagulante: • Ciprofloxacina (NE). • Cloranfenicol (NE). • Eritromicina (NE). • Metronidazol (P). • Miconazol (NE). • Sulfonamidas (NE). • Trimetropim Sulfametoxazol (P). Diminuição do efeito anticoagulante: Rifampicina (P): indução enzimática. Bloqueadores de Canais de Cálcio Rifampicina (P): Aumento do metabolismo dos bloqueadores de canais de cálcio.

Bloqueadores Beta Adrenérgicos Diminuição do efeito beta bloqueador: • Indutor enzimático (P): Rifampicina Aumenta metabolismo dos beta bloqueadores.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Glicosídios Digitálicos Aumentam o efeito digitálico: • Eritromicina (NP). • Penicilina (NE). • Rifampicina (NE). Conforme apresentado na aula 3, as siglas NP, P e NE significam, respectivamente: não previsível, previsível e não estabelecida.

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