Interações Medicamentosas

Interações Medicamentosas

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Nesta aula serão destacadas as interações medicamentosas ditas clássicas que ocorrem na farmacocinética, por serem tratadas como importantes e pouco conhecidas pelo profissional farmacêutico. Entre elas há algumas vantajosas e outras desvantajosas. Aquelas que também são chamadas de associações medicamentosas, e essas merecem um alerta na prática da orientação medicamentosa. AULA 04 • AS PRINCIPAIS INTERAÇÕES NA FARMACOCINÉTICA

A seguir veremos algumas das principais interações ou associações medicamentosas. Consideram se associações medicamentosas, quando há um propósito benéfico, sob o ponto de vista farmacoterapêutico. Daí a associação entre fármacos. Aqui serão abordados alguns exemplos de interações vantajosas e desvantajosas. Associações ou interações medicamentosas clássicas: • IMAO + Tirosina / Tiramina. • Varfarina + Fenilbutazona. • Estrogênio + Ampicilina / Rifampicina. • Dissulfiram + Metronidazol. • Tetraciclinas + Cálcio. • Probenecida + Penicilina. Inibidores da MAO (IMAOs + Tirosina ou Tiramina)

Os fármacos inibidores da enzima monoaminoxidase (IMAOs) são fármacos antidepressivos classificados em: irreversíveis e não seletivos na inibição da MAO, e seletivos e reversíveis, na inibição da MAO A; uma vez que há duas enzimas, MAO A e MAO B, e a segunda mencionada está relacionada com processos neurodegenerativos (e não há relação com quadros depressivos).

Na interação de IMAOs (especialmente os inibidores irreversíveis) com alimentos que contêm tiramina, como queijos, vinho, arenque e patê de fígado, ocorre um aumento da pressão arterial, devido ao aumento de noradrenalina, pois, esse aminoácido (tiramina) apresenta estrutura análoga ao aminoácido tirosina (precursor de noradrenalina e dopamina). Por essa razão, será sintetizada mais noradrenalina; somando a isso, tem se o efeito dos IMAOs que impedem a degradação dessa monoamina (noradrenalina), ocasionando aumento desse neurotransmissor na fenda sináptica e, consequentemente, aumento de seus efeitos, como a vasoconstrição e aumento da frequência e força de contração da musculatura cardíaca. Desse modo, esse tipo de interação é considerada desvantajosa, valendo a participação do farmacêutico na orientação medicamentosa. Varfarina + Fenilbutazona

Essa interação medicamentosa acontece na distribuição, na qual o fármaco fenilbutazona (anti inflamatório não esteróide) irá competir com o fármaco varfarina (anticoagulante) no mesmo sítio de ligação à proteína plasmática. Nessa competição, fenilbutazona apresenta maior afinidade com proteínas plasmáticas e deslocará uma porcentagem de moléculas do fármaco varfarina. Com o aumento de fração livre do fármaco varfarina, haverá o risco de hemorragia, devido ao aumento de seu efeito terapêutico. Por ser um anticoagulante, esse efeito aumentado expõe o paciente ao risco de hemorragias. Estrogênio + Ampicilina ou Rifampicina

Essa interação pode resultar em risco de gravidez por dois mecanismos distintos: • Metabolismo passível de ser induzido. • Circulação êntero hepática de estrogênio pode ser interrompida por alteração da flora intestinal. Com relação ao primeiro mecanismo de interação já citado, tem se a participação do antibiótico rifampicina, atuando como indutor enzimático e diminuindo assim a eficácia terapêutica do estrogênio.

Já o segundo mecanismo de interação ocorre pela participação do antibiótico ampicilina e também de outros fármacos do grupo das penicilinas (como a amoxicilina), que impedem o processo de hidrólise realizado por bactérias no intestino. Esse processo é importante porque proporciona reabsorção intestinal do estrogênio. Com a inibição desse processo, o estrogênio sofrerá uma diminuição na circulação êntero hepática e mais rápida excreção. Dissulfiram + Metronidazol

O fármaco dissulfiram inibe a enzima acetaldeído desidrogenase, responsável pela catálise de acetaldeído (metabólito intermediário do etanol) em acetato. Dessa maneira, promove um acúmulo de acetaldeído e consequentes reações indesejáveis aos pacientes dependentes de etanol (álcool) como: irritabilidade, calor, rubor facial, sudorese, entre outros. Esse tratamento é utilizado para que o paciente associe a ingestão de bebidas alcoólicas com os efeitos provocados pelo medicamento. Somado a esse efeito, tem se o fármaco metronidazol que é um fármaco antimicrobiano com propriedade inibidora enzimática. Diante dessa propriedade, o efeito do fármaco dissulfiram será aumentado, podendo ocasionar as denominadas reações acetaldeídicas, que causam delírios e alucinações, além dos efeitos citados anteriormente. Portanto, essa não é uma interação vantajosa, especialmente se os fármacos forem administrados simultaneamente com bebidas alcoólicas. Tetraciclinas + Cálcio

Trata se de uma interação bem conhecida, que ocorre também com sais de magnésio. Nessa interação será formado um complexo químico precipitável, também chamado de quelato, o qual não será absorvido. Assim, haverá uma diminuição da eficácia terapêutica antimicrobiana (pois, as tetraciclinas são antibióticos). Esse é um exemplo que ilustra orientações inadequadas que ocorrem no cotidiano sobre como administrar antibióticos. Já que muitos profissionais advertem um paciente falando que todos os antibióticos devem ser administrados com leite; e a interação do leite (pois, o leite contém cálcio) com as tetraciclinas está aqui relatada para confirmar que este fato não é verdadeiro. Probenecida + Penicilina

É uma interação medicamentosa vantajosa, pois o fármaco probenecida impede a excreção renal do antibiótico penicilina, devido à inibição da secreção tubular desse fármaco, resultando em aumento do tempo de meia vida do antibiótico.

Na atualidade, os fatores genéticos são vistos como forma de justificar diferenças na metabolização de fármacos, especialmente no sistema do citocromo P 450. Nesta aula serão apresentadas as isoenzimas mais relacionadas com a biotransformação de fármacos, bem como as possibilidades de interações medicamentosas.

AULA 05 • POLIMORFISMO E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Interações relacionadas com o sistema do citocromo P 450 (CYP450)

A constatação de que a variabilidade na biotransformação de fármacos é, em partes, geneticamente determinada permite um melhor entendimento sobre as isoenzimas do citocromo P450. Pode se considerar a existência de diferentes grupos de indivíduos quanto ao perfil metabólico para uma determinada enzima do sistema CYP450:

Vamos relembrar, sob o ponto de vista bioquímico, o que é o CYP450. O que é o CYP450?

O CYP é o principal responsável pela biotransformação de fármacos no organismo humano. Ele está presente principalmente no retículo plasmático liso (fração microssômica) dos hepatócitos, mas também é encontrado em outros órgãos, como pulmões e rins. O CYP é uma proteína com um grupo prostético heme (ou grupo ferro porfirina) e pertence ao grupo das mono oxigenases, que são enzimas que catalisam reações na qual um átomo de

Os metabolizadores lentos, que possuem características autossômicas recessivas; os metabolizadores rápidos, que têm atividade enzimática normal ou aumentada, possuindo características autossômicas dominantes (Coutts,1994; Hara e Rocha,1998 citados por Audi e Pussi, 2000), e ainda, um subgrupo de metabolizadores ultrarrápidos para CYP2D6.

oxigênio da molécula de O2 é incorporado na molécula do substrato orgânico, o outro átomo é reduzido a H2O. As mono oxigenases requerem dois substratos que funcionam como redutores dos dois átomos de oxigênio do O2. O substrato principal (no caso o fármaco) recebe um dos dois átomos de oxigênio e o co substrato (no caso do CYP é a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato NADPH) fornece átomos de hidrogênio para reduzir o segundo átomo de oxigênio a água (Lehninger, 1986). Isoformas do CYP

O CYP apresenta várias isoformas, que são formas múltiplas de uma mesma enzima, catalisando o mesmo tipo de reação (neste caso de oxidação) apresentando afinidade por substratos diferentes, biotransformando, portanto, fármacos distintos. Além disso, as isoformas diferem na sua distribuição pelo organismo e na regulação de sua atividade, apresentando diferentes inibidores, indutores e fármacos marcadores. Esses últimos são utilizados para a determinação da atividade de cada isoforma e, por isso, são também substratos das mesmas.

As enzimas envolvidas na biotransformação de fármacos em humanos pertencem às famílias 1, 2, 3 e 4 (Nelson et al., 1996 citado por Greghi, 2002). Aproximadamente 70% do CYP hepático são constituídos pelas isoformas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A. Entre esses o CYP3A (CYP3A4 e CYP3A5) e o CYP2C (principalmente o CYP2C9 e 2C19) são as subfamílias mais abundantes, responsáveis por 30% e 20% respectivamente do CYP total. As outras isoformas apresentam a seguinte contribuição para o CYP total: CYP1A2 em 13%, CYP2E1 em 7%, CYP2A6 em 4% e CYP2D6 em 2% (Lin & Lu, 1998 citados por Greghi, 2002). Há mais de trinta isoformas do CYP, as quais são classificadas de acordo com as convenções da biologia molecular e identificadas por um número arábico indicando a família (membros de uma mesma família são os que apresentam mais de 40% de aminoácidos idênticos); seguido de uma letra em caixa alta que indica a subfamília (5% de aminoácidos idênticos) e um outro número representando o gene na subfamília, por exemplo: CYP1A2.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Uma avaliação do mecanismo de clearance metabólico de 315 fármacos diferentes (Bertz & Granneman, 1999 citados por Greghi, 2002) revelou que 56% são eliminadas primariamente por meio da ação das várias isoformas do CYP.

O conceito que a maioria das oxidações de fármacos é catalisada por um pequeno número de enzimas é importante na prevenção e identificação das possíveis interações medicamentosas envolvendo a biotransformação dos fármacos (Greghi, 2002). A CYP3A4 foi a mais importante (50%), seguida pela CYP2D6 (20%), CYP2C9 e CYP2C19 (15%) e o restante era biotransformado pelas CYP2E1, CYP1A2, CYP2A6 entre outras, de modo que podemos estimar que 90% das reações de oxidação dos fármacos em humanos podem ser atribuídas a essas sete enzimas principais.

Inúmeros alimentos interferem na ação farmacológica dos fármacos, todavia, fármacos também podem interferir no efeito dos alimentos. Nesta aula, serão apresentadas as classificações das interações fármacoalimento, bem como os alimentos que interferem na absorção e na eliminação de fármacos, com a menção de alguns exemplos e manifestações clínicas decorrentes.

AULA 06 • INTERAÇÕES FÁRMACOALIMENTO Classificações

As interações entre nutrientes e fármacos podem alterar a disponibilidade, a ação ou a toxicidade de uma dessas substâncias ou de ambas. Elas podem ser físico químicas, fisiológicas e patofisiológicas (Roe, 1985; Roe, 1993 citados por Moura, 2002).

A natureza das diferentes interações pode apresentar as seguintes situações (Truswell, 1975 citado por Moura, 2002): • Alguns nutrientes podem influenciar no processo de absorção de fármacos. • Alguns nutrientes podem alterar o processo de biotransformação de algumas substâncias. • Alterações na excreção de fármacos podem ocorrer por influência de nutrientes. • O estado nutricional pode interferir sobre o metabolismo de certos fármacos, diminuindo ou anulando seu potencial terapêutico ou aumentando seu efeito tóxico. Interações físico químicas são caracterizadas por complexações entre componentes alimentares e os fármacos. As fisiológicas incluem as modificações induzidas por medicamentos no apetite, digestão, esvaziamento gástrico, biotransformação e clearance renal. As patofisiológicas ocorrem quando os fármacos prejudicam a absorção e/ou inibição do processo metabólico de nutrientes. (Toothaker & Welling, 1980; Thomas, 1995 citados por Moura, 2002.)

• Fármacos podem afetar o estado nutricional. Assim, é possível notar que, geralmente, os nutrientes interferem na ação dos fármacos, porém, eles também podem interferir na ação dos nutrientes, mais especificamente na absorção, da seguinte forma: • Adsorção de nutrientes por resinas. • Alterações na motilidade gástrica. • Má digestão induzida por fármacos. Interações na absorção

A administração de medicamentos com as refeições é feita por três razões fundamentais: Pela possibilidade de aumento da sua absorção; pela redução do efeito irritante de alguns fármacos sobre a mucosa gastrintestinal; e pelo uso auxiliar no cumprimento da terapia, associando sua ingestão com uma atividade relativamente fixa, como as principais refeições (Gai, 1992; Kirk, 1995 citados por Moura, 2002). Esses motivos, entretanto, são insuficientes para justificar esse procedimento de forma generalizada, pois a ingestão de alimentos poderá afetar a biodisponibilidade do fármaco por meio de interações físico químicas ou químicas (Gai, 1992; Roe, 1994; Thomas, 1995 citados por Moura, 2002). Sendo afetada a biodisponibilidade, por modificação dos processos farmacocinéticos, ocorrerá alteração da farmacodinâmica e da terapêutica (Thomas, 1995 citado por Moura, 2002). Assim, é de fundamental importância conhecer as substâncias ativas cuja velocidade de absorção e/ou quantidade são alteradas, bem como aquelas que não são afetadas pela presença de nutrientes (Toothaker & Welling, 1980 citados por Moura, 2002). Estudos aprofundados com humanos sobre esses mecanismos têm sido realizados com a finalidade de demonstrar mais precisamente os efeitos dos nutrientes sobre a biodisponibilidade dos fármacos (Radulovic et al., 1995; Lavelle et al., 1996 citados por Moura, 2002). De acordo com a maioria das pesquisas realizadas, os nutrientes diminuem a velocidade de absorção dos fármacos, provavelmente por retardarem o esvaziamento gástrico (Souich et al., 1992 citado por Moura, 2002).

O retardo na absorção de certos fármacos, quando ingeridos com alimentos, nem sempre indica redução da quantidade absorvida. Mas, provavelmente, poderá ser necessário um período maior para alcançar sua concentração sanguínea máxima, interferindo na latência do efeito. Entretanto, substâncias que se complexam com nutrientes estão frequentemente indisponíveis para absorção (Gai, 1992 citado por Moura, 2002). Interações na eliminação de fármacos

A tabela a seguir demonstra algumas das principais interações que ocorrem no processo de biotransformação. Na sequência, o primeiro quadro e o segundo (de modo vertical) sinalizam a soma de fármaco e nutriente, respectivamente. No último quadro, seguindo a ordem vertical, está o relato da consequência (da interação fármacoalimento). Há inúmeras interações fármacoalimento, porém, seguem alguns exemplos clássicos.

Além da biotransformação, o sistema renal que constitui um dos principais sistemas de excreção de fármacos é considerado importante no processo de interação. O pH urinário sofre variações conforme a natureza ácida ou alcalina dos alimentos ou de seus metabólitos. Assim, dietas ricas em vegetais, leite e derivados elevam o pH urinário, acarretando um aumento na reabsorção de fármacos básicos, como, por exemplo, as anfetaminas. No entanto, com fármacos de caráter ácido, como barbitúricos, verifica se elevação da excreção. Por outro lado, ovos, carnes

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