intoxicação

intoxicação

Intoxicação

  • Profª Drª Rita Wetler Tonini

INTOXICAÇÃO

  • É um conjunto de efeitos nocivos representado pelos sinais e sintomas que revelam o desequilíbrio orgânico produzido pela interação do agente químico com o sistema biológico. Corresponde ao estado patológico provocado pelo agente tóxico, em decorrência de sua interação com o organismo.

FASES DA INTOXICAÇÃO

  • Fase de Exposição: Contato do agente tóxico com o organismo.

  • Fase Toxicocinética: Interação do AT com o organismo.

    • absorção,
    • distribuição,
    • armazenamento
    • eliminação (biotransformação e excreção).
  • Fase Toxicodinâmica: Ação do AT no organismo. Atingindo o alvo, o AT interage biologicamente causando alterações morfológicas e funcionais, produzindo danos.

  • Fase Clínica: Manifestação clínica dos efeitos resultantes da ação tóxica. Sinais e sintomas que caracterizam o efeito tóxico e evidenciam a intoxicação.

1- FASE DE EXPOSIÇÃO

  • Exposição é a medida do contato entre o AT e a superfície corpórea do organismo.

  • Sua intensidade e a velocidade de aparecimento dos efeitos dependem de fatores, tais como:

  • i) Via ou local de exposição: As principais vias de exposição, através das quais os AT são introduzidos no organismo são:

    • via gastrintestinal (ingestão)
    • via pulmonar (inalação)*
    • via cutânea (contato)*
    • Parenteral (menos importante)
  • endovenosa > pulmonar > intraperitoneal > sub-cutânea > intra muscular > intra-dérmica > oral > cutânea

ii) Duração e freqüência da exposição: são importantes na determinação doefeito tóxico, assim como na sua intensidade.

  • ii) Duração e freqüência da exposição: são importantes na determinação doefeito tóxico, assim como na sua intensidade.

  • Classificação quanto à duração da exposição:

    • Aguda: exposição única ou múltipla que ocorra em um período máximo de 24 horas
    • Sub-aguda: aquela que ocorre durante algumas semanas (até 1 mês)
    • Sub-crônica: aquela que ocorre durante alguns meses (geralmente entre 1 e 3 meses)
    • Crônica: ocorre por um tempo maior do que 3 meses.
  • Frequência - Doses fracionadas reduzem o efeito tóxico, caso a duração da exposição não seja aumentada.

    • velocidade de eliminação// efeito tóxico revertido

2- FASE TOXICOCINÉTICA

  • Ação do organismo sobre o agente tóxico, procurando diminuir ou impedir a ação nociva da substância sobre ele.

  • É de grande importância, porque dela resulta a quantidade de AT disponível para reagir com o receptor biológico e exercer a ação tóxica.

  • É constituída dos seguintes processos:

    • Absorção
    • Distribuição
    • Eliminação: biotransformação e excreção

Fatores que influem na fase de Toxicocinética

  • Fatores que influem na fase de Toxicocinética

  • Transporte por membranas: podem ser agrupados em duas classes distintas: os relacionados com a membrana, e aqueles relacionados com a substância química.

    • Fatores relacionados com a membrana:
      • Estrutura da membrana
      • Espessura da membrana
      • Área da membrana

Fatores relacionados com a substância química

    • Fatores relacionados com a substância química
      • Lipossolubilidade:
      • Substâncias lipossolúveis (apolares) - facilidade de entrada - difusão passiva - Constituição das membranas biológicas
      • Substâncias hidrossolúveis – não entram, exceto as de pequeno tamanho molecular – filtração através dos poros.
      • Grau de ionização ou de dissociação:
      • Substâncias na forma ionizada são polares – hidrossolúveis - pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusão passiva.

2.1- Absorção: É a passagem do AT do meio externo para o meio interno, atravessando membranas biológicas.

  • 2.1- Absorção: É a passagem do AT do meio externo para o meio interno, atravessando membranas biológicas.

    • O meio externo na absorção pode ser o estômago, os alvéolos, o intestino, ou seja, dentro do organismo, mas fora da célula.
  • Existem três tipos de absorção mais importantes para a Toxicologia.

    • Pelo trato gastrintestinal (TGI) ou Oral
    • Cutânea
    • Respiratória

Absorção pelo trato gastrintestinal (TGI) ou Oral

  • Absorção pelo trato gastrintestinal (TGI) ou Oral

    • Absorção desde a boca até o reto - difusão passiva
    • Boca absorção
      •  tempo de contato
      •  para lipossolúveis (cocaína, estricnina, atropina)
    •  Absorção de substâncias no estado não ionizado
      • ácidos fracos em meio ácido (absorção na mucosa gástrica)
      • bases fracas em meio alcalino (absorção no intestino)
    • Absorção por transporte ativo
      • Chumbo e Tálio (sistemas transportadores do Cálcio e do Ferro)

Absorção Cutânea

  • Absorção Cutânea

    • A pele íntegra é uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas.
    • Alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea, (anatomia, propriedades fisiológicas e propriedades físico-químicas dos agentes.

Tipos de absorção cutânea:

  • Tipos de absorção cutânea:

    • Absorção transepidérmica
      • Mais frequente, devido ao elevado número de células epidérmicas existente
      • Não é muito fácil para os AT devido à proteção da camada queratinosa.
    • Absorção transfolicular
      • Substâncias que penetram pelos folículos pilosos, alcançam rapidamente a derme.
      • É fácil para os agentes químicos - não necessitam cruzar a camada de queratina.
      • Qualquer tipo de substância química, pode penetrar pelos folículos - lipo ou hidrossolúvel, ionizada ou não, gás ou vapor, ácida ou básica, também importante para alguns metais.

Absorção pelo trato respiratório

  • Absorção pelo trato respiratório

    • A via respiratória é a via de maior importância para Toxicologia Ocupacional.
    • A maioria das intoxicações Ocupacionais é decorrente da aspiração de substâncias contidas no ar ambiental.
    •  fluxo sanguíneo no local
    • As substâncias poderão sofrer absorção em dois locais:
      • Vias aéreas superiores
      • Alvéolos
    • Agentes absorvidos pelo trato respiratório:
      • Gases, vapores e os aerodispersóides.

Gases e Vapores

  • Gases e Vapores

  • Vias aéreas superiores

    • Não recebe muita atenção
    • É importante por reter algumas substâncias
    • Influenciada pela HIDROssolubilidade – umidade das mucosas é favorável
    • Nem sempre é sinônimo de proteção
    • - Possibilidade de hidrólise química = compostos nocivos.
    • - Ex.: dióxido de enxofre (SO2) + H2O  ácido sulfúrico.
    • - Efeitos irritantes e favorecimento da absorção destes ou de outros agentes pela mucosa lesada.

Alvéolos

  • Alvéolos

    • Contato de duas fases - gasosa e líquida
      • ar alveolar e sangue
    • O sangue pode se comportar:
      • como um veículo inerte
      • como meio reativo
    • Veículo = dissolução do AT
    • Meio reativo = reação química entre o sangue e o AT
      • Ex.: Pb, CO,Hg

Material particulado ou aerodispersóides

  • Material particulado ou aerodispersóides

    • São partículas sólidas ou líquidas de pequeno tamanho molecular, que ficam em suspensão no ar, por um período longo de tempo.
    • A penetração e retenção dos aerodispersóides no trato pulmonar dependem de fatores como:
    • Diâmetro da partícula – Ø + d = Ø aerodinâmico
    • Hidrossolubilidade – quanto >, > retenção
    • Condensação – aglomeração e adsorção de água
    • Temperatura - > movimento browniano, > retenção

Mecanismos de Remoção dos Aerodispersóides do Trato Pulmonar

  • Mecanismos de Remoção dos Aerodispersóides do Trato Pulmonar

  • Região nasofaríngea: Muco + movimento dos cílios, que vibram em direção à faringe

    • Velocidade de clearence - muito rápida. Remoção em minutos.
  • Região traqueobronquial: movimento mucociliar + tosse

    • SO2, amônia e a fumaça de cigarro diminuem a velocidade de remoção, mas, normalmente, é rápida - ocorre em minutos ou horas.
  • Região alveolar: Não possui cílios, mas o muco presente se move em direção ao epitélio ciliado

    • Fagocitose - macrófagos (migração –brônquios ou sist. Linfático)
    • a velocidade de clearence é lenta - dias até anos para ocorrer

2.2- Distribuição: Após a entrada do AT na corrente sangüínea, ele estará disponível para ser distribuído pelo organismo. O agente alcança o seu sítio alvo (órgão ou tecido onde exerce sua ação tóxica), mas pode, também, se concentrar em algumas partes do corpo.

  • 2.2- Distribuição: Após a entrada do AT na corrente sangüínea, ele estará disponível para ser distribuído pelo organismo. O agente alcança o seu sítio alvo (órgão ou tecido onde exerce sua ação tóxica), mas pode, também, se concentrar em algumas partes do corpo.

    • Local de concentração X Sítio de ação
  • Normalmente a distribuição ocorre rapidamente e sua velocidade e extensão dependem principalmente dos seguintes fatores:

    • Fluxo sangüíneo através dos tecidos de um dado órgão;
    • Facilidade com que o tóxico atravessa a membrana e penetra nas células de um tecido.

A distribuição do AT, através do organismo ocorrerá de maneira não uniforme, devido a uma série de fatores que podem ser reunidos em dois grupos:

  • A distribuição do AT, através do organismo ocorrerá de maneira não uniforme, devido a uma série de fatores que podem ser reunidos em dois grupos:

    • Afinidade por diferentes tecidos e Presença de membranas
  • i) Afinidade por diferentes tecidos

    • Ligação às proteínas plasmáticas (PP): Destaque para a albumina
      • Complexo AT-PP não atravessa membranas – alto PM
      • Enquanto ligado às PP, o AT fica indisponível para a distribuição no espaço extravascular
      • Ligação reversível (geralmente pontes de hidrogênio, forças de van der Waals, ligação iônica)
      • Atua graduando a distribuição dos xenobióticos e, consequentemente, a chegada ao sítio de ação

Ligação Celular: não tão estudada como a ligação às proteínas plasmáticas

    • Ligação Celular: não tão estudada como a ligação às proteínas plasmáticas
      • Papel muito importante na distribuição desigual dos agentes pelo organismo
      • Peso corpóreo - 30 a 40% tecido não hidratado X 0,4% albumina plasmática
        • A fração de AT ligada aos tecidos será maior do que a ligada às proteínas plasmáticas
      • Tecidos hepático e o renal – afinidade com AT

ii) Presença de membranas

  • ii) Presença de membranas

    • Barreira Hematencefálica: protege o cérebro da entrada de AT, é menos permeável do que a maioria das outras áreas do corpo.
      • Mecanismo de proteção - diminui a distribuição e ação dos tóxicos no SNC, já que eles não entram no cérebro em quantidades significativas.
      • Eficiência varia de uma área do cérebro para outra
        • Suprimento sanguíneo mais rico? Permeabilidade mais adequada da barreira? Os dois fatores juntos?
      • Transporte por membranas – substâncias não ionizadas e lipossolúveis podem passar pela barreira

“Barreira” Placentária: proteger o feto contra a passagem de substâncias nocivas provenientes do organismo materno

    • “Barreira” Placentária: proteger o feto contra a passagem de substâncias nocivas provenientes do organismo materno
      • Troca de nutrientes e gases, como O2, CO2 – processo ativo
      • Entrada de AT – difusão passiva
      • A placenta não representa uma barreira protetora efetiva contra a entrada de substâncias estranhas na circulação fetal
      • Mecanismos de biotransformação que podem prevenir a passagem placentária de alguns xenobióticos.

2.3- Armazenamento: Os agentes tóxicos podem ser armazenados no organismo, especialmente em dois tecidos distintos:

  • 2.3- Armazenamento: Os agentes tóxicos podem ser armazenados no organismo, especialmente em dois tecidos distintos:

    • Tecido adiposo: lipossolubilidade - transporte por membranas
      • Xenobióticos armazenados - dissolução física nas gorduras neutras do tecido.
    • Tecido Ósseo: Tecido relativamente inertem mas serve como local de armazenamento de AT inorgânicos.
      • Reação entre o AT e a matriz inorgânica do osso.
      • Ex.: flúor, chumbo e estrôncio.
      • O fluoreto (fluorose) - colocado no lugar da hidroxila e o Pb e Sr (radioativo – neoplasias) no lugar do Ca.
      • Liberação gradativa para a corrente sanguínea

2.4- Eliminação: É composta de dois processos: a biotransformação e a excreção.

  • 2.4- Eliminação: É composta de dois processos: a biotransformação e a excreção.

    • Biotransformação: Conjunto de alterações que um agente químico sofre no organismo, visando aumentar sua polaridade e facilitar sua excreção.
      • Mecanismo de defesa
      • Maioria das substâncias (endógenas ou exógenas) - biotransformadas no fígado
      • A biotransformação pode ocorrer através de dois mecanismos:
      • i) Ativação: Produz metabólitos com atividade igual ou maior do que o precursor - pode aumentar a toxicidade da substância.
      • ii) Desativação: Produto resultante é menos ativo (tóxico) que o precursor - mais comum para os xenobióticos.

Excreção: Pode ser vista como um processo inverso ao da absorção - fatores que influem na entrada do xenobiótico podem dificultar a saída.

    • Excreção: Pode ser vista como um processo inverso ao da absorção - fatores que influem na entrada do xenobiótico podem dificultar a saída.
      • Muitas vezes, denominado Eliminação, embora pelo conceito atual a eliminação inclui também o processo de biotransformação.
      • Existem três classes de excreção:
      • i) Secreções: tais como a biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar, láctea.
      • ii) Excreções: urina, fezes e catarro.
      • iii) Ar expirado

Excreção Urinária: Processo de excreção mais importante para a Toxicologia.

    • Excreção Urinária: Processo de excreção mais importante para a Toxicologia.
      • Filtração glomerular - substâncias lipossolúveis ou hidrossolúveis, ácidas ou básicas (PM < 60.000) - Eliminação pela urina ou reabsorção tubular
      • AT básicos - eliminados na urina ácida / AT ácidos – eliminados na urina alcalina – ionização - HIDROssolúveis - maior parte da urina é água
      • Difusão tubular passiva – AT LIPOssolúveis (ácidos ou básicos)
      • Secreção tubular ativa – gasto energético
      • Normalmente os 3 processos ocorrem juntos

Excreção Fecal e Catarral: Não são muito importantes para a Toxicologia.

    • Excreção Fecal e Catarral: Não são muito importantes para a Toxicologia.
      • Os AT encontrados nas fezes - fração ingerida e não absorvida ou AT que sofreu secreção salivar, biliar ou gástrica.
      • Partículas no trato pulmonar podem ser eliminadas pela expectoração no TGI – excreção fecal.
    • Secreção Biliar: É a mais significativa para a excreção de xenobióticos.
      • Fígado – grande importância na remoção de substâncias exógenas do sangue, principalmente as absorvidas pelo TGI
      • Sistema porta-hepático - Biotransformação e/ou secreção pela bile no intestino - reabsorção ou excreção fecal

Outras secreções:

    • Outras secreções:
      • Secreção sudorípara: Conhecida há muitos anos. Ex.: iodo, bromo, ácido benzóico, ácido salicílico, chumbo, arsênio, álcool, etc.
      • Difusão passiva – pode causar dermatites em indivíduos suscetíveis
      • Secreção salivar: É significativa para alguns xenobióticos.
      • Lipossolúveis - difusão passiva / hidrossolúveis – filtração
      • Geralmente sofrem reabsorção no TGI
      • Secreção láctea: Ingestão por recém-nascidos. Ex.: DDT, PCB, Pb, Hg, AAS, morfina, álcool, etc.
      • Lipossolúveis - difusão passiva do sangue para o leite

Excreção pelo ar expirado: Importante na eliminação de gases e vapores inalados ou produzidos no organismo

    • Excreção pelo ar expirado: Importante na eliminação de gases e vapores inalados ou produzidos no organismo
      • Difusão pelas membranas
      • Coeficiente de partição ar alveolar/sangue (K)
      • Gases e vapores com K elevado (pouco solúveis no sangue) - são rapidamente eliminados- frequência cardíaca
      • K baixo (muito solúveis no sangue) – excreção lenta - frequência respiratória influencia
      • Pressão de vapor - os líquidos mais voláteis serão, quase exclusivamente, excretados pelo ar expirado

3- FASE TOXICODINÂMICA

  • Envolve a ação do AT sobre o organismo. Ele interage com os receptores biológicos no sítio de ação, resultando no efeito tóxico.

    • O órgão onde acontece a interação agente tóxico-receptor (sítio de ação) não é, necessariamente, o órgão onde se manifestará o efeito.
    • Geralmente os AT se concentram no fígado e rins (locais de eliminação) e no tecido adiposo (local de armazenamento), sem que haja uma ação ou efeito tóxico detectável.

Mecanismos de ação existentes para os agentes tóxicos:

  • Mecanismos de ação existentes para os agentes tóxicos:

    • Interferência com o funcionamento de sistemas biológicos
      • Inibição irreversível de enzimas: Ex.: inseticidas organofosforados - acetilcolinesterase (AChE) - impedem que a acetilcolina (Ach) seja degradada em colina e ácido acético, após transmitir o impulso nervoso através da sinapse.
      • Inibição reversível de enzimas: AT quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma enzima – ligação E-AT não funcional -interrompe reações metabólicas - o próprio organismo é capaz de reverter a ligação. Ex. inseticidas carbamatos (AChE).

Síntese letal: AT se liga à enzima e sofre transformações metabólicas - entra em processos bioquímicos no organismo - produto anormal, não funcional e muitas vezes tóxico.

      • Síntese letal: AT se liga à enzima e sofre transformações metabólicas - entra em processos bioquímicos no organismo - produto anormal, não funcional e muitas vezes tóxico.
      • dependendo da concentração = morte celular, tecidual ou de sistemas biológicos.
      • Ex.: ácido fluoracético – forma ácido fluorocítrico no ciclo do ácido cítrico .
      • Sequestro de metais essenciais: Vários metais atuam como cofatores em sistemas enzimáticos. Alguns AT atuam como quelantes – sem o cofator, a enzima não é ativada.
      • Ex.: Fe, Cu, Zn, Mn e Co.

Alteração no transporte de oxigênio: alguns AT alteram a hemoglobina (HbO2), impedindo o transporte de oxigênio:

      • Alteração no transporte de oxigênio: alguns AT alteram a hemoglobina (HbO2), impedindo o transporte de oxigênio:
      • Carboxemoglobina (HbCO): CO, diclorometano, etc.
      • Metemoglobina (MeHb): anilina, acetaminofeno, nitritos,etc.
      • Sulfemoglobina (SHb): metaclorpramida.
      • Neste grupo entram também os AT que provocam a lise das hemácias - a hemoglobina é extravasada para o meio extracelular e desnaturada
      • menor quantidade de Hb = menor transporte de O2

Interferência no sistema genético

    • Interferência no sistema genético
      • Ação citostática: AT que impedem a divisão celular- crescimento do tecido
      • Inibição enzimática ou o encaixe entre as duplas hélices do DNA
      • Ação mutagênica, carcinogênica e teratogênica: AT que alteram o código genético - erro no DNA.
      • Mutagênese - Alteração nas células germinativas (formam gametas) – difícil se manifestar - recessivo!!!
      • Carcinogênese – Alterações cromossômicas – multiplicação celular desordenada – neoplasia
      • Teratogênese – Alterações nas células somáticas do feto - malformações

Interferência nas funções gerais das células

    • Interferência nas funções gerais das células
      • Ação anestésica: interferência no transporte de oxigênio e nutrientes para as células.
      • AT se acumula na membrana, impedindo a passagem destes nutrientes. As células mais sensíveis são as do SNC (necessitam de maior quantidade)
    • Interferência na neurotransmissão
      • Interferência nos neurotransmissores. Ao nível pré-sináptico, sináptico e/ou pós-sináptico. Ex.:
      • Inibição do metabolismo ou síntese (praguicidas organofosforados, mercúrio);
      • Inibição da liberação pré-sináptica (toxina botulínica);
      • Estímulo da liberação (anfetamina);
      • Bloqueio da recaptura para as células pré-sinápticas (imipramina, anfetamina).
      • Bloqueio dos receptores de diferentes sinapses (curare);

4- FASE CLÍNICA

  • Exteriorização dos efeitos do agente tóxico, ou seja, o aparecimento de sinais e sintomas da intoxicação ou alterações laboratoriais causadas pela substância química.

4.1- Classificação dos efeitos tóxicos

  • 4.1- Classificação dos efeitos tóxicos

  • Quanto ao tempo de aparecimento dos sintomas

    • Efeitos Imediatos ou agudos: aparecem imediatamente após uma exposição única (24 horas) - graves.
    • Efeitos crônicos: exposição a pequenas doses - vários meses ou anos. Podem advir de dois mecanismos:
      • i) Somatória ou Acúmulo do AT: velocidade de eliminação < que a de absorção - AT se acumula - nível tóxico.
      • ii) Somatória de Efeitos: dano irreversível, sendo aumentado a cada exposição - nível detectável; ou dano reversível, com tempo entre as exposições insuficiente para a recuperação do organismo.
    • Efeitos retardados: só ocorrem após um período de latência, mesmo quando cessa a exposição. Ex.: efeitos carcinogênicos- latência 20-30 anos.

Quanto à gravidade

  • Quanto à gravidade

    • Efeitos reversíveis: desaparecem quando cessa a exposição
    • Efeitos irreversíveis: persistem mesmo após o término da exposição. Ex.: carcinomas, mutações, cirrose hepática
      • Capacidade de recuperação
      • Lesões hepáticas são geralmente reversíveis
      • Lesões no SNC são, geralmente, irreversíveis
  • Quanto à abrangência da lesão

    • Locais: ocorrem no local do primeiro contato com o AT.
      • Pele e mucosas da boca, garganta olhos e trato respiratório.
      • Ex.: gases irritantes (gás mostarda, NO2, cloro) e lacrimogêneos (acroleína, bromo, cloro); substâncias vesicantes (mostardas nitrogenadas ou agentes queratolíticos como o fenol)
    • Sistêmicos: exigem absorção e distribuição – sítio alvo
    • Existem substâncias que apresentam os dois tipos de efeitos. Ex.: benzeno, chumbo tetraetila, etc.

Quanto ao tipo de alteração provocada

  • Quanto ao tipo de alteração provocada

    • Efeitos morfológicos: mudanças micro e macroscópicas na morfologia dos tecidos afetados. Muitos são irreversíveis. Ex.: necrose, neoplasia
    • Efeitos funcionais: normalmente mudanças reversíveis nas funções dos órgãos-alvo. Geralmente são detectadas antes das alterações morfológicas, ou em menores doses.
    • Efeitos bioquímicos: efeitos manifestam-se sem modificações morfológicas aparentes. Ex.: inibição da AChE por inseticidas organofosforados ou carbamatos.
  • Quanto ao tipo de célula alterado

    • Efeitos somáticos: afetam uma ou mais funções vegetativas do indivíduo
    • Efeitos germinativos: perturbações nas funções de reprodução - integridade dos descendentes e desenvolvimento de tumores.

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