farmacodinamica e farmacocinetica

farmacodinamica e farmacocinetica

Individualizar a terapêutica farmacológica de cada doente

  • Individualizar a terapêutica farmacológica de cada doente

  • Monitorizar medicações com um index terapêutico estreito

  • Diminuir o risco de efeitos adversos, e maximizar a resposta farmacológica das medicações

  • Avaliar PK/PD como uma ajuda diagnóstica para as doenças subjacentes

A ciência que estuda a dinâmica das drogas dentro dos sistemas biológicos, que envolve a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação.

  • A ciência que estuda a dinâmica das drogas dentro dos sistemas biológicos, que envolve a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação.

“É preciso levar os medicamentos ao corpo do doente”

  • “É preciso levar os medicamentos ao corpo do doente”

  • Características das drogas que afectam a absorção:

    • Peso molecular, ionização, solubilidade e formulação
  • Factores que afectam a absorção relacionados com os pacientes:

    • Via de administração, pH gástrico, conteúdo do aparelho GI

Alterações do pH gastrointestinal

  • Alterações do pH gastrointestinal

  • Esvaziamento gástrico

  • Enzimas gástricas

  • Ácidos biliares & função biliar

  • Flora gastrointestinal

  • Interacção Fórmula/alimentos

Permeabilidade da Membrana

  • Permeabilidade da Membrana

    • Atravessar as membranas até ao local de acção
  • Proteínas plasmáticas de ligação

    • Drogas ligadas não atravessam membranas
    • malnutrição = albumina =  droga livre
  • Lipofilicidade da droga

    • Drogas lipofílicas acumulam-se no tecido adiposo
  • Volume de distribuição

Composição Corporal

  • Composição Corporal

    •  água total & fluido extracellular
    •  tecido adiposo & músculo esquelético
  • Ligação às Proteínas

    • albumina, bilirrubina, 1-ácido glicoproteína
  • Ligação aos Tecidos

    • Variações da composição

Drogas e toxinas são agentes estranhos ao organismo

  • Drogas e toxinas são agentes estranhos ao organismo

  • Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões, sangue e fígado

  • O organismo converte as drogas em formas menos activas e aumenta a sua hidrossolubilidade para melhorar a eliminação

Fígado – principal via do metabolismo das drogas

  • Fígado – principal via do metabolismo das drogas

  • Fígado pode também converter pró-drogas (inactivas) na sua forma activa

  • Tipos de reacções

    • Fase I (sistema do Citocromo P450)
    • Fase II

Sistema do Citocromo P450

  • Sistema do Citocromo P450

  • Localizado no retículo endoplasmático dos hepatócitos

  • Através de cadeia transportadora de electrões, a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em oxidação ou redução

  • Indução enzimática

  • Interacções de drogas

Hidrólise

  • Hidrólise

  • Oxidação

  • Redução

  • Demetilação

  • Metilação

  • Metabolismo da Álcool-desidrogenase

Grupo Polar é conjugado com a droga

  • Grupo Polar é conjugado com a droga

  • Resulta no aumento da polaridade da droga

  • Tipos de Reacções

    • conjugação da glicina
    • conjugação glucorónido
    • conjugação do sulfato

Pulmonar = ar expirado

  • Pulmonar = ar expirado

  • Bílis = fezes

    • circulação enterohepática
  • Renal

    • filtração glomerular
    • reabsorção tubular
    • secreção tubular

Filtração Glomerular amadurece com a idade, valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade

  • Filtração Glomerular amadurece com a idade, valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade

  • Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração glomerular e função tubular diminuídas, o que atrasa a eliminação das drogas

  • Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas = intervalo entre doses superior

“Steady State”: a quantidade de droga administrada é igual à quantidade de droga eliminada dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nivel sérico da droga constante

  • “Steady State”: a quantidade de droga administrada é igual à quantidade de droga eliminada dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nivel sérico da droga constante

  • Drogas com semi-vida curta atingem o “steady state” rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram dias a semanas a atingir o “steady state”

Semi-Vida = tempo necessário para as concentrações no plasma diminuírem em metade (50%)

  • Semi-Vida = tempo necessário para as concentrações no plasma diminuírem em metade (50%)

  • 4-5 semi-vidas para atingir o “steady state”

Doses de carga (iniciais) permitem atingir rapidamente os níveis séricos terapêuticos

  • Doses de carga (iniciais) permitem atingir rapidamente os níveis séricos terapêuticos

  • Mesma dose de carga independentemente de disfunção metabolismo/eliminação

Linear = a velocidade de eliminação é proporcional à quantidade de droga presente

  • Linear = a velocidade de eliminação é proporcional à quantidade de droga presente

  • Aumento da dose resulta num aumento proporcional dos níveis plasmáticos da droga

Não linear = a velocidade de eliminação é constante independentemente da quantidade de droga presente

  • Não linear = a velocidade de eliminação é constante independentemente da quantidade de droga presente

  • Aumentos de dosagem aumentam a saturação dos locais de ligação e resulta em aumento/diminuição não-proporcionais dos níveis da droga

Segue uma cinética linear até as enzimas estarem saturadas

  • Segue uma cinética linear até as enzimas estarem saturadas

  • Enzimas responsáveis pelo metabolismo /eliminação tornam-se saturadas resultando em aumento não proporcional dos níveis da droga

Doença Renal: metabolismo hepático igual, volume de distribuição igual/aumentado e eliminação prolongada  intervalo doses

  • Doença Renal: metabolismo hepático igual, volume de distribuição igual/aumentado e eliminação prolongada  intervalo doses

  • Doença Hepática: eliminação renal igual, volume de distribuição igual/aumentado, velocidade de metabolismo enzimático mais lento  dosagem,  intervalo doses

  • Doentes com Fibrose Quística: metabolismo/ eliminação aumentado, volume de distribuição maior  dosagem,  intervalo doses

Ciência que avalia as variações geneticamente determinadas nos pacientes e o efeito resultante na farmacocinética e farmacodinâmica das drogas

  • Ciência que avalia as variações geneticamente determinadas nos pacientes e o efeito resultante na farmacocinética e farmacodinâmica das drogas

  • Útil para identificar falências terapêuticas e toxicidade não-antecipada

Estudo dos processos bioquímicos e fisiológicos subjacentes à acção das drogas

  • Estudo dos processos bioquímicos e fisiológicos subjacentes à acção das drogas

    • Mecanismo de acção da droga
      • Interacção Droga - receptor
    • Eficácia
    • Perfil de segurança

“o que é que a droga faz ao organismo”

  • “o que é que a droga faz ao organismo”

    • Nível celular
    • Geral

A maioria das drogas ligam-se a receptores celulares

  • A maioria das drogas ligam-se a receptores celulares

    • Iniciam reacções bioquímicas
    • Efeito farmacológico é devido a alteração de um processo fisiológico intrínseco e não a criação de um novo processo.

Proteínas ou glicoproteínas

  • Proteínas ou glicoproteínas

    • Presentes na superfície celular, num organelo dentro da célula ou no citoplasma
    • Número finito de receptores numa dada célula
      • Respostas mediadas pelos receptores até um plateau (saturação de todos os receptores)

Acção ocorre quando a droga se liga ao receptor e a acção pode ser:

  • Acção ocorre quando a droga se liga ao receptor e a acção pode ser:

    • Canal iónico (aberto ou fechado)
    • Segundo mensageiro é activado
      • cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc.
      • Inicia uma série de reacções químicas
    • Normal função celular é fisicamente inibida
    • Função Celular é “ligada”

Afinidade

  • Afinidade

    • Refere-se à força de ligação entre a droga e o receptor
    • Numero de receptores ocupados está relacionado com o balanço entre a droga livre e ligada

Constante de Dissociação (KD)

  • Constante de Dissociação (KD)

    • Mede a afinidade da droga para um dado receptor
    • Definida como a concentração da droga necessária em solução para atingir 50% de ocupação dos seus receptores.

Agonista

  • Agonista

    • Drogas que alteram a fisiologia de uma célula por ligação a receptores da membrana plasmática ou receptores intracelulares
  • Agonista Parcial

    • Uma droga que não produz o efeito máximo mesmo quando todos os receptores estão ocupados

Antagonistas

  • Antagonistas

    • Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos agonistas
  • Antagonista Competitivo

    • Compete com um agonista para os receptores
    • Altas doses de um agonista podem geralmente sobrepor-se ao antagonista

Antagonista Não Competitivo

  • Antagonista Não Competitivo

    • Liga-se a um local diferente do domínio de ligação do agonista
    • Induz uma mudança de conformação no receptor, de modo que o agonista não “reconhece” mais o seu local de ligação.
    • Altas doses do agonista não se sobrepõem ao antagonista nesta situação

Antagonista Irreversível

  • Antagonista Irreversível

    • Liga-se permanentemente ao local de ligação do receptor, portanto não consegue ser ultrapassado pelo agonista

Eficácia

  • Eficácia

    • Grau de capacidade da droga produzir a resposta desejada
  • Potência

    • Quantidade da droga necessária para produzir 50% da resposta máxima que a droga é capaz de induzir
    • Usado para comparar compostos dentro das mesmas classes de drogas

Concentração Efectiva 50% (ED50)

  • Concentração Efectiva 50% (ED50)

    • Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos
  • Dose Letal 50% (LD50)

    • Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos

Índice Terapêutico

  • Índice Terapêutico

    • Medida de segurança de uma droga
    • Calculado: LD50/ED50
  • Margem de Segurança

    • Margem entre as doses terapêutica e letal de uma droga

As respostas induzidas pelas drogas não são fenómenos “ tudo ou nada”

  • As respostas induzidas pelas drogas não são fenómenos “ tudo ou nada”

  • Aumento da dose pode:

    • Aumentar a resposta terapêutica
    • Aumentar o risco de toxicidade

O que devemos considerar quando prescrevemos drogas a um lactente ou uma criança doente???

  • O que devemos considerar quando prescrevemos drogas a um lactente ou uma criança doente???

Seleccionar a droga adequada à indicação clínica

  • Seleccionar a droga adequada à indicação clínica

  • Seleccionar a dose adequada

    • Considerar os processos fisiopatológicos nos doentes, tal como insuficiência hepática ou renal
    • Considerar alterações de desenvolvimento e maturação dos órgãos / sistemas e o subsequente efeito na PK e PD.

Seleccionar formulações e vias de administração apropriadas

  • Seleccionar formulações e vias de administração apropriadas

  • Determinar antecipadamente a duração da terapêutica

  • Monitorizar eficácia e toxicidade

  • Farmacogenética

    • Terá um papel importante no futuro

Outros factores

  • Outros factores

    • Interacção Droga-droga
      • Alteração da absorção
      • Inibição do metabolismo
      • Facilitação do metabolismo
      • Competição para ligação a proteínas
      • Alteração da excreção

Outros factores (continuação)

  • Outros factores (continuação)

    • Interacção Droga-Alimentos
      • Alimentação nasogástrica ou nasojejunal
        • Contínua vs. intermitente
        • Local de absorção óptima da droga no aparelho GI deve ser considerada

Absorção

  • Absorção

    • Drogas administradas via PO/NG podem ter absorção alterada devido a:
      • Alterações do pH
      • Edema da mucosa GI
      • Esvaziamento gástrico atrasado ou acelerado
      • Alterações no fluxo de sangue
      • Presença de ileus
      • Co-administração com fórmulas (ex. Fenitoína)

Distribuição da Droga pode ser afectada:

  • Distribuição da Droga pode ser afectada:

    • Alteração da perfusão de órgão devido a alterações hemodinâmicas
      • Pode afectar a entrega ao local de acção, local de metabolismo e local de eliminação
      • Inflamação e alterações na permeabilidade capilar pode aumentar a entrega da droga a um local
    • Hipoxemia afectando a função de órgão
      • Alteração da função hepática e metabolismo da droga

Alterações na síntese proteica

    • Alterações na síntese proteica
      • Se os níveis séricos da albumina e outras proteínas são baixos, existe alteração do Vd da fracção livre das drogas que tipicamente têm uma forte ligação às proteínas e consequentemente aumenta a concentração livre da droga
    • Défice de substratos
      • Esgotamento das reservas
      • Stress Metabólico

Up regulation dos receptores

  • Up regulation dos receptores

  • Down regulation dos receptores

    • Diminuição do número de receptores da droga
  • Alteração da produção endógena de uma substância pode afectar os receptores

Alterada resposta devido a:

  • Alterada resposta devido a:

    • Estado Ácido-base
    • Desequilíbrios Electrolíticos
    • Alteração do volume intravascular
    • Tolerância

Estratégia “Alvo-Efeito” (“Target-effect”)

  • Estratégia “Alvo-Efeito” (“Target-effect”)

    • Pré-determinação do efeito desejado
    • Titular droga até efeito desejado
      • Monitorizar a eficácia
        • Se ocorre o plateau, pode haver necessidade de adicionar outra droga ou escolher agente alternativo
      • Monitorizar toxicidade
        • Pode necessitar diminuir dose ou agente alternativo

Estratégia “Concentração-Alvo” (“Target-concentration”)

  • Estratégia “Concentração-Alvo” (“Target-concentration”)

    • Concentração objectivo, predeterminada
      • Baseada na PK obtida em estudos de populações
      • Concentração alvo baseada na eficácia ou toxicidade
    • Conhecer a PK da droga que estamos a prescrever
      • Presença de um metabolito activo?
      • Deve o nível do metabolito activo ser medido?
      • Cinética “Zero-order” ou “first-order”?
        • Há mudança com o aumento das concentrações séricas?

Aspectos críticos da terapia “concentração-alvo”

    • Aspectos críticos da terapia “concentração-alvo”
      • Saber as indicações para monitorização de concentrações séricas
        • E quando não é necessário monitorizar os níveis
      • Saber o tempo adequado para medir a concentração
      • Se os níveis séricos são baixos, saber como se obtém o nível desejado com segurança
      • Ter a certeza que a amostra para o doseamento não é retirada da mesma linha em que a droga é administrada
      • Ter a certeza que a droga é administrada durante o tempo apropriado
      • E Tratar o doente, não o nível da droga

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