Análisis Químico: Equilibrios Químicos y Reacciones Químicas, Notas de estudo de Enfermagem

Baixe Análisis Químico: Equilibrios Químicos y Reacciones Químicas e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! Atlas de bolsillo de Fisiologia  índice de contenidos Fundamentos, fisiología celular El cuerpo: un sistema abierto con un medio interno (con tabla 1.1) ... 2 Control y regulación (con tablas 1.2-3) ... 4 La célula (con tablas 1.4-7) ... 8 Transporte hacia, a través y entre las células (con tablas 1.8-9) ... 16 Transporte pasivo por difusión (con tablas 1.10-11) ... 20 Osmosis, filtración y convección (con tabla 1.12) ... 24 Transporte activo (con tablas 1.13-15, D) ... 26 Migración celular (con tabla 1.15, E) ... 30 Potencial eléctrico de membrana y canales iónicos (con tablas 1.16-17) ... 32 Papel de los iones de Ca2+ en la regulación celular (con tabla 1.18) ... 36 Intercambio de energía (con tabla 1.19) ... 38 Nervio, músculo, trabajo 42 Origen y función de las células nerviosas (con tabla 2.1) ... 42 Potencial de membrana en reposo (con tabla 2.2) ... 44 Potencial de acción (con tabla 2.3) ... 46 Transmisión del potencial de acción en las fibras nerviosas (con tabla 2.4) ... 48 Estimulación artificial de las células excitables ... 50 Transmisión sináptica (con tablas 2.5-8) ... 50 Placa motora terminal (con tabla 2.9) ... 56 Movilidad y tipos de músculo (con tabla 2.10) ... 58 Unidad motora del músculo esquelético ... 58 Aparato contráctil de las fibras musculares estriadas (con tabla 2.11) ... 60 Contracción de las fibras musculares estriadas (con tablas 2.12-13) ... 62 Propiedades mecánicas del músculo esquelético (con tablas 2.14-15) ... 66 Musculatura lisa (con tabla 2.16) ... 70 Fuentes de energía de la contracción muscular (con tabla 2.17) ... 72 El organismo en el trabajo corporal (con tabla 2.18) ... 74 Capacidad de rendimiento corporal, entrenamiento (con tabla 2.19) ... 76 Sistema nervioso vegetativo 78 Organización del sistema nervioso vegetativo (con tablas 3.1-3) ... 78 Acetilcolina y transmisión colinérgica en el SNV (con tabla 3.4) ... 82 Catecolaminas, transmisión adrenérgica y receptores adrenérgicos (con tablas 3.5-6) ... 84 Glándulas suprarrenales ... 86 Transmisores no colinérgicos no adrenérgicos en el SNV ... 86 Sangre 88 Composición y funciones de la sangre (con tabla 4.1) ... 88 Metabolismo del hierro, eritropoyesis (con tabla 4.2) ... 90 Propiedades circulatorias de la sangre (con tabla 4.3, A) ... 92 Plasma sanguíneo, distribución de los iones (con tabla 4.3, B, C) ... 92 Defensa inmune (con tablas 4.4-6) ... 94 Reacciones de hipersensibilidad (alergias) (con tabla 4.7, A, B) ... 100 Grupos sanguíneos (con tabla 4.7, C, D) ... 100 Interrupción de la hemorragia (hemostasia) (con tabla 4.8) ... 102 Fibrinólisis, inhibición de la coagulación (con tabla 4.9) ... 104 Respiración 106 Función pulmonar, respiración (con tabla 5.1) ... 106 Mecánica respiratoria (con tabla 5.2) ... 108 Limpieza del aire (con tabla 5.3, A) ... 110 Respiración artificial (con tabla 5.3, A) ... 110 Neumotorax (con tabla 5.3, B) ... 110 Volúmenes pulmonares y su determinación (con tabla 5.4) ... 112 Espacio muerto y volumen residual (con tabla 5.5) ... 114 Relación presión-volumen de los pulmones y el tórax. Trabajo respiratorio (con tabla 5.6) ... 116 Tensión superficial de los alvéolos (con tabla 5.7, A) ... 118 Pruebas respiratorias dinámicas (con tabla 5.7, B, C) ... 118 Intercambio de gases en el pulmón (con tabla 5.8) ... 120 Circulación pulmonar. Relación ventilación- perfusión (con tabla 5.9) ... 122 Transporte de CO2 en la sangre (con tabla 5.10) ... 124 Unión del CO2 en la sangre (con tabla 5.11, A) ... 126 CO2 en el líquido cefalorraquídeo (con tabla 5.11, B) ... 126 Saturación de O2 y transporte en la sangre (con tabla 5.12) ... 128 Respiración tisular, hipoxia (con tabla 5.13) ... 130 Regulación de la respiración, estímulos respiratorios (con tabla 5.14) ... 132 Respiración en el buceo (con tabla 5.15) ... 134 Respiración en la altura (con tabla 5.16) ... 136 Intoxicación por O2 ... 136 Equilibrio acidobásico 138 6 Valor de pH, lampones, equilibrio acidobásico (con tabla 6.1) ... 138 El tampón bicarbonato-dióxido de carbono (con tabla 6.2) ... 140 Acidosis y alcalosis (con tablas 6.3-4) ... 142 Medida del equilibrio acidobásico ¡con tabla 6.5) ... 146 Riñon 148 7 Estructura y funciones del riñon (con tabla 7.1) ... 148 Circulación renal (con tabla 7.2) ... 150 Filtración glomerular, aclaramiento (con tabla 7.3) ... 152 Vías de transporte en la nefrona (con tablas 7.4-5) ... 154 Reabsorción de sustancias orgánicas (con tabla 7.6) ... 158 Excreción de sustancias orgánicas (con tabla 7.7) ... 160 Reabsorción de Na+ y CI (con tabla 7.8) ... 162 Reabsorción de agua y concentración de orina (con tablas 7.9-10) ... 164 Contenido corporal de agua (con tabla 7.11) ... 168 Regulación del contenido en agua y sal (con tabla 7.12) ... 170 Diuresis y diuréticos (con tabla 7.13, A) ... 172 Alteraciones del equilibrio de sal y agua (con tabla 7.13, B) ... 172 Riñon y equilibrio acidobásico (con tablas 7.14-15) ... 174 Reabsorción y excreción de fosfato, Ca2* y Mg2+ (con tabla 7.16) ... 178 Contenido en potasio (con tablas 7.17-18) ... 180 Acoplamiento tubuloglomerular. Sistema renina-angiotensina (con tabla 7.19) ... 184 Corazón y circulación 186 Esquema general (con tabla 8.1) ... 186 Sistema vascular y corriente sanguínea (con tabla 8.2) ... 188 Fases de acción del corazón (con tabla 8.3) ... 190 Formación y transmisión del estímulo en el corazón (con tablas 8.4-5) ... 192 Electrocardiograma (ECG) (con tablas 8.6-7) ... 196 Excitación cardíaca en presencia de alteraciones electrolíticas ... 198 Alteraciones del ritmo cardíaco (con tabla 8.8) ... 200 Relación presión-volumen en el ventrículo cardíaco (con tabla 8.9) ... 202 Trabajo y rendimiento cardíaco ... 202 Regulación del volumen sistólico (con tabla 8.10, A) ... 204 Circulación venosa (con tabla 8.10, B) ... 204 Presión arterial (con tabla 8.11) ... 206 Vías de intercambio endotelial (con tabla 8.12) ... 208 Aporte de O2 al miocardio (con tabla 8.13) ... 210 Regulación de la circulación (con tablas 8.14-16) ... 212 Shock cardiogénico (con tabla 8.17) ... 218 La circulación antes y en el momento del nacimiento (con tabla 8.18) ... 220 Contenido en calor y termorregulación 222 Contenido en calor (con tabla 9.1) ... 222 Termorregulación (con tabla 9.2) ... 224 Digestión 226 Nutrición (con tabla 10.1) ... 226 Intercambio de energía y calorimetría (con tabla 10.2) ... 228 Homeostasis de la energía, peso corporal (con tabla 10.3) ... 230 Tubo digestivo: esquema general, defensa inmune, circulación (con tabla 10.4) .. .232 Integración nerviosa y hormonal (con tabla 10.5) ... 234 Saliva (con tabla 10.6) ...236 Deglución (con tabla 10.7, A, B) ... 238 Vómito (con tabla 10.7, C) ... 238 Estómago: estructura y motilidad (con tabla 10.8) ... 240 Jugo gástrico (con tabla 10.9) ... 242 Duodeno: estructura y motilidad (con tabla 10.10) ... 244 Páncreas (con tabla 10.11) ... 246 Bilis (con tabla 10.12) ... 248 Función excretora del hígado; bilirrubina (con tabla 10.13) ... 250 Digestión de la grasa (con tabla 10.14) . . . 252 Distribución y almacenamiento de la grasa (con tablas 10.15-16) ... 254 Digestión y absorción de los hidratos de carbono y las proteínas (con tabla 10.17) ... 251 Absorción de las vitaminas (con tabla 10.18) ... 260 Absorción del agua y los minerales (con tabla 10.19) ... 262 Intestino grueso, vaciamiento intestinal, heces (con tabla 10.20) ... 264 Hormonas, reproducción 266 I 11 Sistemas de integración del cuerpo (con tabla 11.1) ... 266 Las hormonas (con tablas 11.2-3) ... 268 Señales humorales: regulación y efectos (con tabla 11.4) ... 272 Transmisión celular de las señales extracelulares (con tablas 11.5-7) ... 274 Sistema hipotálamo-hipofisario (con tabla 11.8) ... 280 Metabolismo de los hidratos de carbono, hormonas pancreáticas (con tablas 11.9-10) ... 282 Hormonas tiroideas (con tablas 11.11-12) ... 286 Contenido en calcio y fosfato (con tablas 11.13-14) ... 290 Biosíntesis de las hormonas esteroideas (con tabla 11.15) ... 294 Corteza suprarrenal: glucocorticoides (con tabla 11.16) ... 296 Oogénesis, ciclo menstrual (con tabla 11.17) . . . 298 Regulación hormonal del ciclo menstrual (con tabla 11.18) ... 300 Estrógenos ... 302 Progesterona ... 303 Prolactina, oxitocina ... 303 Regulación hormonal del embarazo y el parto (con tabla 11.19) ... 304 Andrógenos, función testicular (con tabla 11.20) ... 306 Reflejos sexuales, cópula, fecundación (con tabla 11.21) ... 308 - Sistema nervioso central y sentidos 310 12 Estructura del sistema nervioso central (con tabla 12.1, A, C-E) ... 310 Líquido cefalorraquídeo (LCR) (con tabla 12.1, B) ... 310 Recepción y producción de estímulos (con tabla 12.2) ... 312 Sentido del tacto (con tabla 12.3) ... 314 Sensibilidad profunda, reflejo de distensión muscular (con tabla 12.4) .. . 316 Dolor (con tabla 12.5) ... 318 Reflejo polisináptico (con tabla 12.6, A) ... 320 inhibición de la transmisión sináptica (con tabla 12.6, B, C) ... 320 Transmisión del estímulo sensitivo en el SNC (con tabla 12.7) ... 322 Función (senso)motora (con tablas 12.8-10) . . . 324 Hipotálamo, sistema límbico (con tabla 12.11) ... 330 Organización de la corteza cerebral, EEG (con tabla 12.12) ... 332 Ritmo vigilia-sueño, ritmo circadiano (con tabla 12.13) ... 334 Conciencia, memoria, lenguaje (con tabla 12.14) ... 336 Glía (con tabla 12.15, A, B) ... 338 Sentido del gusto (con tabla 12.15. C-E) ... 338 Sentido del olfato (con tabla 12.16) .. . 340 Sentido del equilibrio (con tabla 12.17) ... 342 Estructura del ojo, lágrimas, humor acuoso (con tabla 12.18) ... 344 El aparato óptico del ojo (con tabla 12.19) ... 346 Agudeza visual, fotosensores (con tablas 12.20-21) ... 348 Adaptación del ojo a las diferentes intensidades de luz (con tabla 12.22) ... 352 Transformación del estímulo óptico en la retina (con tabla 12.23) ... 354 Visión de los colores (con tabla 12.24) ... 356 Campo visual, vías ópticas y elaboración del estímulo visual (con tabla 12.25) ... 358 Movimientos oculares, visión plástica y visión lejana (con tabla 12.26) ... 360 Física del sonido, estímulo sonoro y sensibilidad acústica (con tabla 12.27) ... 362 Conducción y sensores del sonido (con tablas 12.28-29) ... 364 Elaboración del estímulo sonoro en el SNC (con tabla 12.30) ... 368 Voz y lenguaje (con tabla 12.31) ... 370 Apéndice 372 13 Magnitudes y unidades de medida ... 372 Potencias y logaritmos ... 380 Representación gráfica de los datos medidos ... 381 El alfabeto griego ... 384 Valores normales ... 384 Fórmulas importantes en Fisiología ... 388 Bibliografía adicional relacionada 391 índice alfabético (también de abreviaturas) 394 \ r valor deseado, que altera la diferencia entre éste y el valor real, con la consiguiente activa- ción del sistema regulador (D3). En estas cir- cunstancias se regula la modificación del va- lor deseado (no el estímulo que la produjo), de forma que se puede hablar de la regula- ción de las consecuencias o de regu- lación asistida. Ejemplos de esta situación son la fiebre (v. 224) y el ajuste de la longitud muscular a través de los husos musculares y las motoneuronas y(v. 316). En el organismo no sólo se regulan magni- tudes sencillas, como la presión arterial, el va- lor del pH celular, la longitud muscular, el peso corporal y la concentración de glucosa plasmática, sino también procesos comple- jos, como la fecundación, el embarazo, el crecimiento, la diferenciación de los órganos y la elaboración de los estímulos sensitivos y la actividad motora de los músculos esqueléti- cos, así como el mantenimiento del peso cor- poral al correr y al permanecer de pie. El proceso de regulación puede durar sólo mili- segundos (movimiento intencional) o varios años (crecimiento). Los sistemas de regulación descritos antes permiten mantener un valor real medio cons- tante con oscilaciones más o menos impor- tantes en forma de ondas. Cuando se produ- ce un estímulo modificador brusco, estas osci- laciones se hacen más importantes, pero en un sistema estable de regulación se normali- zan (E, paciente 1). Estas oscilaciones suelen representar sólo un pequeño porcentaje, aunque en ocasiones son considerables. Por ejemplo, la glucosa plasmática se duplica des- pués de la comida, por lo que sólo se intenta evitar los valores extremos (hiper o hipoglu- cemia) y las desviaciones crónicas. Cuanto más exacto deba ser el control, más sensible habrá de ser el sistema de regulación (factor de intensificación más alto), lo que prolonga la duración de las oscilaciones (E, paciente 3) y vuelve inestable la regulación en situaciones extremas, con la consiguiente oscilación del valor real entre los valores extremos (oscila- ción de la regla, E, paciente 4). Las oscilaciones del valor real después de un estímulo modificador se pueden amorti- guar de forma que: a) cuanto más intensa sea la señal del sensor, con más rapidez se aleja el valor real del teórico (propiedades diferenciales del sensor) (v. 312 y ss.), y b) se informa de la probable magnitud de la alteración al sistema regulador fmagniíucj de la alteración). En la termorregulación se produce un fenómeno de contrarregulacióil desencadenado por los receptores de frío de la piel, antes de que se llegue a modificar el valor real (temperatura central) (v. 224). Lai desventajas de los sensores D en los circu» tos reguladores quedan demostradas por los presosensores arteriales en la regulado» aguda de la presión arterial: las elevaciones lentas, pero constantes de la presión artericl que se producen en la hipertensión escapa» de la regulación, mientras que una dismira» ción rápida de la misma en un paciente hi- pertenso desencadena una rápida respuesta para volver a elevarla. Para la regulación a largo plazo de la presión arterial son neces» ríos otros sistemas reguladores. La célula La célula es la unidad más pequeña de los se- res vivos y ella (ninguna unidad menor) puede realizar las funciones fundamentales del orga- nismo, como el metabolismo, el crecimiento, el movimiento, la multiplicación y la transmi- sión de la herencia (W. Roux, v. 4). El creci- miento, la multiplicación y la herencia son posibles por la división celular. Los componentes celulares son la membrana celular, el citosol o citoplasma (50% del volumen) y las estructuras subcelula- res incluidas en el mismo con su propia mem- brana limitante, las organelas celulares (A, B). Las organelas de las células eucariotas son muy especializadas. Por ejemplo, su ma- terial genético se concentra en el núcleo celu- lar, sus enzimas de desecho en los lisosomas, y la producción oxidativa de ATP se realiza en las mitocondrias. El núcleo celular contiene el jugo nu- clear (cariolinfa), el cuerpo nuclear (nucléolo) y la cromatina que contiene la información hereditaria, los ácidos desoxtrribonucleicos (ADN). La doble hélice de ADN (hasta de 7 cm de longitud) está arrollada y plegada, de forma que contiene los cromosomas de 10 um de longitud. En los hombres hay 46 pa- res de cromosomas, 22 autosomas y 2 cro- mosomas sexuales (XX en la mujer y XY en el varón). El ADN se compone también de una secuencia de moléculas con tres ele- mentos (los nucleótidos), correspondientes a una pentosa (desoxirribosa), un fosfato y una base. Del azúcar del esqueleto azúcar- fosfato (desoxirribosa-fosfato-desoxirribosa) cuelga una de cuatro bases distintas. El pa- trón de secuencia de las bases constituye el código genético que determina cada una de las 100.000 proteínas diferentes que sin- tetiza una célula a lo largo de su vida (ex- presión genética). Las dos hebras de ADN se pliegan de forma que en la doble hélice siempre coinciden la base adenina (A) con íiinina (T) y guanina (G) y cirosina (C). La secuencia de bases de una hebra de ADN (E) es una «imagen especular» de la otra, lo que permite emplearla como matriz para la sín- tesis de una hebra complementaria nueva que contenga una información idéntica, algo que sucede antes de cada partición celular para duplicar la información genética (re- plicación). La transmisión del código genético del ADN nuclear (secuencia de bases) a la sín- tesis proteica en el citosol (secuencia de ami- noácidos) es realizada por el ácido ribonucleico mensajero (ARNm, Cl). Esta molécula se sintetiza en el núcleo celular y se diferencia; del ADN en que sólo tiene una hebra constij tuida por ribosa en lugar de desoxirribosa y contiene uracilo (U) en lugar de timina. En la cadena de ADN, cada aminoácido (glutama- to, E) de la proteína codificada viene determij nado por tres bases consecutivas (triplete da bases, en el ejemplo C-T-C; codogén)] Cuando se lee el ADN, en el ARNm se sustil tuye por el triplete de bases complementaria (en el ejemplo, G-A-G), que constituye el cal don (E). La lectura del codón en el ribosoma (C2) se realiza a través del ARNt (de transfej rencia) relativamente corto, que contiene a triplete de bases complementario del codóij (en el ejemplo, C-U-C), denominado antica don (E). La síntesis de ARN en el núcleo celul lar se produce bajo el control de las ARN-poj íimerasas (tipos I-III), cuyo efecto sobre ej ADN se encuentra bloqueado en condicionei normales por proteínas represoras. Cuandl el represor se elimina (desrepresión) y los faa tores de transcripción generales se ligan a la denominada secuencia promotora del ADti (TATA en el caso de la polimerasa II), se prel duce la fosforilación de la misma. Una vez aa tivada, se produce en un punto determinad! la separación de las dos hebras del ADN, lo que permite la lectura del código y la codifI cación de una cadena de ARNm (transcrip- ción Cía, D). Este ARNhn sintetizado pJ la polimerasa (ARN nuclear heterogéneo) ti J ne un «capuchón» en el extremo 5' y una col de poliadeninas en el 3' (D) y «está empaqua tado» en una envoltura de proteínas, de foi ma que da lugar a las partículas de ribonuclecl proteína nucleares heterogéneas (PRNhr» Este ARN primario o pre-ARNm contiene ni sólo secuencias de bases que codifican arr» noácidos para las proteínas (exones), si™ también otras que no intervienen en la codi» cación (mirones). Los intrones, que pued« contener desde 100 hasta 10.000 núcleo! dos, son separados de la cadena de ARB (splicing, Clb, D), ya que contienen infc* mación para una separación exacta. Este splicing depende del ATP y se produce por la acción conjunta de numerosas proteínas loca- lizadas en un complejo de ribonucleoprotei- nas (spliceosoma). Los intrones representan la parte del león en el pre-ARNm. En el caso del factor VIII de la coagulación, que contiene 25 intrones, representan un 95% de la cade- na de nucleótidos. Esta modificación pos- transcripcional permite alterar el ARNm (metilación). El ARN abandona el núcleo a través de los poros nucleares (unos 4.000 por cada cé- lula) hacia el citosol (Cíe). Son complejos proteicos de alto peso molecular (125 MDa) en la envoltura nuclear, que se encargan del transporte selectivo de moléculas de gran ta- maño hacia el núcleo (factores de transcrip- ción, ARN-polimerasas o receptores de hor- monas esteroideas citoplasmáticos), desde el núcleo (ARNm, ARNt) o en ambas direcciones (proteínas del ribosoma). Para que una molécula pueda desplazarse en una u otra di- rección (con un mecanismo dependiente de ATP) se necesita una señal específica, que di- rige la molécula hacia el poro. La salida del ARNm del núcleo depende de la estructura en capuchón del extremo 5', la entrada de proteínas al núcleo depende de una o dos se- cuencias concretas de pocos aminoácidos (sobre todo básicos), que forman parte de la cadena peptídica de las proteínas nucleares y que forman un lazo peptídico en la superfi- cie proteica. Esta señal de localization nu- clear está oculta por un chaperon (hsp90 en el caso del receptor citoplasmático de los glu- cocorticoides, v. 278, [hormona]) en ausencia de su ligando y sólo se muestra en presencia de la hormona que libera la hsp90 del receptor. Este receptor «activado» puede en- trar al núcleo, donde se une a secuencias del ADN específicas y regula la transcripción de determinados genes. La envoltura nuclear está compuesta por dos membranas de fosfolípidos, que se interrumpen a nivel de los poros nucleares. Estas dos membranas están estrechamente unidas y la externa se continúa con la mem- brana del retículo endoplasmático (RE) (F). El ARNm que abandona el núcleo llega a los ribosomas (Cl), que se localizan sueltos en el citosol o ligados a la cara citosólica del RE. Cada ribosoma está constituido por do- cenas de proteínas, que se asocian con molé- culas de ARN estructural [ARNr (ribosómi- co)]. Las dos unidades del ribosoma se trans- criben en el nucléolo a partir de numerosos genes para el ARNr y salen del núcleo por se-j parado a través de los poros. Su unión en for- ma de ribosoma constituye una «máquina» bioquímica para la síntesis proteica (tra- ducción) (C2). Para la formación de cada se- cuencia peptídica es necesario un ARNt es- pecífico (para cada uno de los 21 aminoácidos que producen las proteínas), a cuyaj extremo C-C-A (idéntico en todos los ARNt) se une el aminoácido inicial y que presenta en el otro extremo un anticodón, que reconoce el codón del ARNm (E) (el ribosoma con-1 tiene dos sitios de unión del ARNt, uno paral el aminoácido recién fabricado y otro para etj siguiente; no se muestra en E). La síntesis empieza con la lectura de un codón de inicio y termina con un codón de terminación. Después el ribosoma se divide en sus dos mi- tades y se separa del ARNm (C2). La velocH dad de síntesis de un ribosoma es 10-20 ami-j noácidos/segundo. La cadena de ARNm es! leída en distintos sitios por varios ribosomaa al mismo tiempo (polirribosomasj, de formal que la velocidad de síntesis de una proteínaj es más alta que la de su ARNm. Por ejemplo] en la médula ósea se producen unas 5 x lO1! copias de hemoglobina a razón de 574 ami-j noácidos/segundo. El retículo endoplasmático (RE, C, F) desempeña un papel central en la síntesis proteica y lipídica de la célula y actúa como] una reserva de Ca2+ intracelular (v. 17, A)J Corresponde a un laberinto en forma de re-j des de canales ramificados y vesículas aplaH nadas, cuyos espacios internos (cisternas! aproximadamente un 10% del volumen celuj lar) están unidos entre sí y rodeados de und membrana, que representa hasta el 70% dd la masa total de membrana celular. En la suj perficie externa de una parte del RE se localiJ zan los ribosomas (RE rugoso), en los que sd sintetizan las proteínas de la membrana (G)j del RE, del aparato de Golgi, de los lisosomas] etc., así como las proteínas para exportación] Cuando se empieza a sintetizar una proteína (en el extremo aminoterminal) en los ribosoí mas (al principio libre) se origina una secuenj cía de señalización, a la que se liga una PR9 sj Transporte hacia, a través y entre las células La membrana celular lipófila protege al inte- rior de la célula del líquido del espacio extra- celular de composición completamente dis- tinta (v. 2). Su presencia resulta fundamental para que la célula pueda mantener su medio interno gastando energía metabólica. Los ca- nales (poros), los transportadores, las bombas iónicas (v. 26 y ss.) y el proceso de citosis (v. 28) permiten el transporte transmem- brana de determinadas sustancias, bien sea la importación o exportación de sustratos metabóiicos o metabolitos o el transporte di- rigido de iones, con los que se puede produ- cir y modificar el potencial de Ia célula (v. 32), que resulta fundamental para la ex- citabilidad de los nervios y las células muscu- lares. También el transporte dirigido puede mitigar las consecuencias de la entrada de de- terminadas sustancias para las que la mem- brana tiene una buena permeabilidad, como el agua y el CO2. Este mecanismo regulador permite compensar los cambios no deseados del volumen celular y del pH intracelular. Procesos de transporte intracelular Como la célula está dividida en distintos es- pacios por las distintas membranas de las or- ganelas y en cada célula hay que superar dis- tancias intracelulares muy importantes, exis- ten numerosos procesos de transporte intracelular específicos, entre los que des- tacan: * la exportación de ARN y la importación de proteínas a través de los poros nucleares de la envoltura nuclear (v. 11, C), » el transporte de proteínas del RER al com- plejo de Golgi (v. 13, F), * el transporte axonal en las fibras nervio sas, que debe recorrer distancias hasta de 1 m (v. 42). Este transporte se suele producir a lo largo de los filamentos del citoesqueleto. El movimiento de las vesículas rodeadas de di- neína de los microtúbulos en una dirección y de las rodeadas de kinesina en la contraria se realiza consumiendo energía en forma de ATP (v. 13, F). El transporte transmembrana intra- celular se produce en: » los lisosomas: captación de iones H+ del citosol y eliminación hacia el mismo de meta- bolitos, como aminoácidos (v. 12); * el RE, que posee además de una proteína translocadora (v. 10) dos proteínas transpor tadoras de Ca2* (A). Una bomba de Ca2* ATPasa permite bombear este ion desde e! citosol y este Ca2* almacenado se puede vol ver a liberar hacia el mismo a través de un ca nal de Ca2+ en respuesta a una señal (v. 36); * las mitocondrias, cuya membrana exter na contiene grandes poros (porinas, permea bles para moléculas <5 kDa) y cuya mem brana interna contiene una gran densidad de transportadores específicos y enzimas (B). El complejo enzimático de la cadena respí ratoria transporta electrones (e-) desde ur nivel de energía más alto a otro más bajo, a tiempo que bombea iones H* desde la ma triz hacia el espacio intermembranoso (Bl), generando un gradiente H*-iones en la iría triz. Este gradiente no sólo activa la ATP sin tetasa (producción de ATP; B2), sino que fa vorece el flujo de piruvato- y fosfato inor gánico (Pr (B2 b,c y v. 28). Los iones de Ca2+, que regulan las enzimas mitocondria les sensibles al mismo en las células muscu lares, pueden ser bombeados hacia la matriz consumiendo ATP (B2), lo que convierte e las mitocondrias en una especie de espacio amortiguador en presencia de concentracio nes citosólicas de Ca2* peligrosamente ele vadas. El potencial de membrana intern< negativo (por la salida de H+) desencadena It entrada de ADP3' que se intercambia por ATP4' (transporte mediado por potencial B2a y v. 22). Transporte entre las células vecinas En el organismo se produce transporte también entre las células vecinas, biei mediante difusión por el espacio extracelula (efecto paracrino de las hormonas) o po uniones intercelulares en forma de canale (conexones) en determinadas áreas de l¡ membrana (uniones en hendidura o gap C). Un conexón (Cl) es medio canal, consti tuido por 6 moléculas de conexina (C2) j que se sitúa enfrentado con otro conexón d una célula vecina, formando en conjunto ui canal completo, que deja pasar moléculas d hasta 1 kDa entre las que se encuentran ione (como el Ca2+) y algunas sustancias orgání I cas (como el ATP). Las células conforman una unidad metabólica y eléctrica muy estre- cha (sincitio), como sucede en el epitelio, el músculo liso, el miocardio y la glía del SNC. El acoplamiento eléctrico permite que la ex- citación de una célula muscular se extienda a las vecinas, desencadenando una onda de excitación en zonas amplias de un órgano (estómago, intestino, vía biliar, útero, uré- ter, aurículas y cámaras cardíacas; v. 70). También se comunican así determinadas neuronas de la retina y del SNC (sinopsis eléctrica). Las uniones en hendidura de la glía (v. 338) y de los epitelios permiten que las tensiones producidas por su función de transporte o barrera se repartan a todas las células. Si en una célula se produjera un aumento importante de la concentración de Ca2* (caso extremo: agujero en la membrana celular) o de H+, los conexones se cerrarían (C3) de forma que para poder mantener la función de todo el sincitio se la dejaría sola con sus problemas. Transporte de agrupaciones celulares La función de separación entre el «interior» y el «exterior» que realiza la membrana celular en la célula individual, es asumida en los or- ganismos multicelulares por agrupaciones celulares. Los epitelios (piel, tubo digestivo, tracto genitourinario, vía respiratoria, etc.), los endotelios de los vasos sanguíneos y la glía del SNC son barreras de mucha superfi- cie. Separan el espacio extracelular de los es- pacios de composición diferente, como el aire (piel, epitelio bronquial), del contenido del tubo digestivo, de los espacios llenos de orina y bilis (túbulo, vejiga urinaria, vesícula biliar), de las cámaras líquidas de los ojos, de la sangre (endotelio), del liquido cefalorraquí- deo («barrera hematolíquida») y del espacio extracelular del SNC («barrera hematoen- cefálica»). Sin embargo, esta separación debe permitir que se transporten determinadas sustancias, lo que se denomina transporte transcelular, en el que se combina la impor- tación hacia el interior de la célula por un lado y su exportación por el contrario. A dife- rencia de las células con membrana plasmáti- ca redondeada (células sanguíneas), en las cé- lulas epiteliales y endoteliales su estructura (v. 9, A, B) y función de transporte dependen de su polaridad. La membrana apical I (orientada hacia fuera) de una célula epitelial muestra unas proteínas de transporte distintas a la membrana basotateml, que mira hacia la sangre. La mezcla lateral de ambos tipos de membrana está impedida por las uniones de cierre, a cuyo nivel la capa fosfo-lipídica de la membrana cambia de dirección (D2). El transporte a través de dichas barreras celulares no sólo es transcelular, sino que también puede ser entre las células: trans- porte paracelular. Determinados epitelios (intestino delgado y túbulo renal proximal) muestran una relativa permeabilidad para las moléculas pequeñas («goteo»), mientras que otros son menos permeables (nefrona distal, colon). Esta permeabilidad depende de las uniones (uniones tight, zónula occludens; D), con las que las células se unen entre sí. Las vías paracelulares y la permeabilidad, que también puede ser específica para determina- dos cationes, constituyen elementos funcio- nales de cada epitelio concreto. La barrera endotelial de los vasos puede ser superada por las macromoléculas mediante transcito- sis (v. 28), por lo que el transporte paracelu- lar desempeña un papel fundamental en estas células, sobre todo en los endotelios fenestra- dos. Las macromoléculas amónicas, como la albúmina, que deben permanecer en la san-j gre por su efecto coloidosmótico (v. 208), son; retenidas por las cargas de la pared de las hendiduras intercelular e incluso en las fenes- traciones. Transporte a distancia Por último, existe el transporte a distancia entre los órganos del cuerpo y entre éste y el mundo exterior, predominando en este con- texto la conuecdón (v. 24). Transporte pasivo por difusión La difusión es e\ transporte de una sustancia en función del movimiento accidental de sus moléculas o iones (Al). Como este transporte se produce en todas las direcciones del es- pacio, la difusión neta, es decir, el transporte dirigido, sólo se produce cuando la con- centración de la sustancia en el sitio de origen es mayor que en el sitio de destino, o dicho de otro modo, cuando existe un gra- diente de concentración como fuerza im- pulsora (la difusión unidireccional se produce sin gradiente de concentración, pero en este caso la difusión en ambos sentidos es igual, por lo que la difusión neta es O). La difusión equivale a la diferencia de concentración y necesita también una fuerza impulsora pro- pia: el transporte pasivo (= «transporte cuesta abajo»). Si se analiza la relación entre el agua y el gas O2, éste difunde rápidamente hacia el agua por su mayor presión inicial (A2), lo que va elevando la presión parcial de O2 (Po2, me- dida que se emplea en lugar de la concentra- ción para los gases), de forma que puede se- guir difundiendo O2 hacia el agua cercana po- bre en O2 (Al). La pendiente del perfil de Po2 o gradientes dPo2/dx en cada capa se va ha- ciendo cada vez menor al alejarse la onda de O2 (exponencial) (A3). Por tanto, en el orga- nismo la difusión sólo resulta adecuada para transporte en distancias cortas, ya que la difusión es más lenta en los líquidos que en los gases. La cantidad de sustancia que difunde por unidad de tiempo (denominada velocidad de difusión), Jdiff (mol · s'1) es proporcional a la superficie disponible para la difusión (F) y a la temperatura absoluta (T), así como inversa- mente proporcional a la viscosidad η del me- dio de solución y el radio (r) de las partículas que difunden. Según la ecuación de Stokes-Einstein se pueden agrupar T, η y r como un coeficiente de difusión D: (C = concentración; · = distancia de difusión)· Como la fuerza impulsora dC/dx disminuye· de forma exponencial en función de la distan-· cia de difusión, el tiempo de difusión aumen-B ta en función del cuadrado de dicha distancia, 1 de forma que si una molécula determinada! necesita 0,5 ms para recorrer la primera µπι,Ι necesitaría 5 s para recorrer 100 µπι y 14 hl para llegar 1 cm. Cuando en el ejemplo anterior de difusión del O2 libre en un líquido (A2), se mantiene IaI Po2 sobre el agua constante, después de uní rato se consigue la misma Po2 en el líquido,· momento en el que cesa la difusión neta:· equilibrio de Ia difusión. Un ejemplo de estel tipo lo representa la difusión de O2 desde ell alvéolo pulmonar hacia la sangre y del CoM en dirección contraria (v. 120). Supongamos ahora dos espacios distintos,· a y b, (Bl), llenos de una solución que mues-l tra una concentración C de una sustancia di-1 suelta mayor en un lado que en otro (Ca >J Cb). La pared que separa los espacios tiene! poros con una longitud ∆χ y los poros tienen! una superficie conjunta F. Como los poros· son permeables para dicha sustancia, ésta di- fundirá desde a hacia b, por lo que Ca - Cb = AC, la fuerza impulsora. Si tenemos en cuenta sólo los dos espacios a y b (y nos olvidamos del gradiente dC/dx descrito a nivel del poro para simplificar el estudio), la ecuación de difusión de Fick (comparar con 1.2) sería ahora: La velocidad de difusión será mayor cuanto I mayores sean F, D y AC y menor cuanto más I gruesa sea la pared de separación (∆χ). Cuando se analiza la difusión a través de IaI membrana lipídica de la célula, hay que re-J cordar que las sustancias hidrófilas se disuel-J ven menos en la misma (v. gradiente intra-J membrana de Cl comparado con C2), por] La ecuación de Pick (Adolf Pick, 1855) in- dica: en la que la constante de proporcionalidad R representa la constante general de los gases (8,3144 K1 · mol·1). Transporte activo En muchos lugares del organismo hace falta transportar sustancias con gasto energético, es decir, en contra de su concentración quí- mica y/o, en el caso de los iones, contra su potencial eléctrico (v. 22). Este transporte no se puede realizar con los procesos pasivos (porque se dirige en contra del gradiente y consume energía, v. 20 y ss.) y son necesarios los denominados mecanismos de trans- porte activo, que dependen del consumo de energía. Una parte considerable de la energía química que el organismo adquiere a través de la nutrición (convertida en ATP uti- lizable, v. 41) se emplea en este tipo de transporte. La energía liberada por la hidró- lisis del ATP se emplea en numerosos siste- mas de transporte transmembrana de iones, sustratos metabólicos y productos de dese- cho. Este gasto de energía consigue en las células y las organelas orden desde el punto de vista termodinámico, lo que resulta funda- mental para la vida y función normal de todas las células y del organismo en su conjunto (v. 38 y ss.). Si la energía de la hidrólisis del ATP se uti- liza directamente para el transporte o meca- nismo de «bomba» se habla de transporte activo primario y se denomina a las bom- bas iónicas de este tipo ATPasas. Estas bombas consiguen un gradiente electroquími- co de una forma relativamente lenta (ATPasa NaYK+: 1 µηιοί · s'1 por m2 de superficie de la membrana). Este gradiente se puede emplear para un flujo iónico rápido, después de aumentar la permeabilidad del canal iónico (v. 32 y ss.; p. ej., flujo de Na+ en el potencial de acción: 1.000 µιηοΐ · s"1 · m~2). Otros ejemplos de este tipo de bomba son las ATPasas NaVK+ de la membrana celular, las ATPasas de Ca2+ del retículo endoplás-mico y la membrana plasmática, la ATPasa H+/K+ de las glándulas gástricas y el túbulo renal y la ATPasa H+ de los lisosomas, que transportan de forma activa primaria Na+, K+, Ca2+ o H+. Salvo la ATPasa H+, estas bombas están constituidas por 2 unidades α y 2 β (denominadas clase P), en las que las unidades a se fosforilan y conforman el «canal de transporte» (Al). La ATPasa Na+TK+ se encarga de la ho- meostasis de /a concentración de Na+ y K+ intracelular, que resulta esencial para man· tener el potencial de membrana de la célula· En cada ciclo de transporte se sacan 3 ione· de Na+ de la célula y se bombean hacia su in- terior 2 de K+ (Al, 2), empleando una mole· cula de ATP para la fosforilación del trans· portador (A2b), lo que desencadena un can· bio conformacional de la proteína y cambio· en la afinidad de los sitios de unión para M Na+ y el K+. El cambio conformacional pee mite el transporte, ya que expone los sitios de unión hacia el otro lado de la membran· (A2, b, d). La defosforilación permite reo· perar la situación de origen (A2; e, f). La ve- locidad de bombeo de la ATPasa Na+/Kj aumenta cuando se eleva la concentración ir· tracelular de Na+ por entrada del mismo o lo hace la concentración de K+. Por eso se de- nomina ATPasa NaVK+ activable. La ouaba· na y los glucósidos cardíacos inhiben 1 ATPasa Na+/K+. Se denomina transporte activo secun- dario al transporte con gasto de energía de una molécula (como la glucosa) mediante ur· proteína transportadora (en el ejemp· SGLT2), al que se acopla el transporte pasivi de un ion (en este caso Na+) (Bl). En es· caso el gradiente electroquímico del Na+ diri gido hacia el interior de la célula (A) gene* la fuerza para la entrada activa secundaria de 1 glucosa hacia la misma. Dicho acoplamientl se conoce como contransporte. Se denJ mina simporte cuando la sustancia transpol tada circula en la misma dirección que el icl (Bl, 2, 3) y antiporte (contratransportJ cuando el gradiente de iones, Na+ o H+, es contrario al transporte activo secundara (B4). El gradiente electroquímico de H+ resul tante se puede emplear para el simporfe ai tiuo terciario de péptidos (B5). Aunque en el antiporte de Na/H+ (B4) j NaVCl- (B2) no se genera ninguna cargj eléctrica neta (transporte electroneutroj en el simporte de Na+ + glucosa0 (Bl), de Nd + aminoácidos0 (B3), 2 Na+ + aminoácidos H+ + péptidos0 (B5) sí se produce: transpol te electrogénico o reogénico. En el tranj porte electroneutro la única fuerza tractora a el gradiente químico de Na+, mientras quj en el transporte electrogénico el potencial d¡ membrana interna negativo representa uri fuerza tractora adicional (v. 32 y ss.). Si \ : transporte secundario activo de glucosa se acoplara con la entrada de 2 iones de Na+ en lugar de 1 (simporte SGLTl), se duplicaría la fuerza tractora. Cuando se tiene que superar un gradiente de concentración de varias potencias de 10 (caso extremo, los iones H+ en el estómago LIO6), tienen que participar las ATPasas, que pueden ser electrogénicas (p. ej., la ATPasa NaVK+; 3 Na+/2 K+; v. 46) o electroneutras (ATPasa HYK+: 1 H+/! K+). En estos mecanismos de transporte activo cabe destacar: » se saturan, es decir, tienen una capacidad limitada (J11J, » son más o menos específicos, de forma que sólo unas sustancias químicas determina- das y en general parecidas pueden ser trans- portadas por la proteína transportadora; estas sustancias compiten entre ellas por el transporte (inhibición competitiva), » estas sustancias similares suelen transportarse con distinta facilidad, dada su distinta afinidad (~1/KM) por el sistema transportador, » se inhiben cuando se altera el suministro de energía de la célula. Todas las afirmaciones anteriores, menos la última, afectan también al transporte pasivo, es decir, la difusión facilitada por un trans- portador (v. 22). La velocidad del transporte J53, de un sistema saturable sigue la cinética de Michaelis- Menten: en la que C representa la concentración de la sustancia que se desea transportar, Jmáx la velo- cidad máxima de transporte de la misma y KM la concentración a la mitad de la saturación, es decir, 0,5 · Jmax (v. 383). Otro tipo distinto de transporte activo es la citosis, que se basa en la formación de vesí- culas rodeadas de membrana de 50-400 nm de diámetro y que se pueden originar en Ia membrana plasmática (endocitosis) o incor- porarse a la misma (exociíosis) consumiendo energía en forma de ATP. Las citosis específi- cas permiten la entrada de macromoíécu/as 'proteínas, lipoproteínas, polinucleótidos y - acáridos) a la célula o su exportación. Estas sustancias se transportan de la misma man· ra en el interior celular (v. 12 y ss.). Dentro de la endocitosis (v. tabla 1.Λ pág. 13) se puede distinguir la entrada con· nua e inespecífica de líquido extracelular Λ vesículas relativamente pequeñas (pinociB sis), que permite la entrada a la célula de B moléculas disueltas en el mismo, y la endo· tosis mediada por receptor (= adsortiva), es- pecífica de determinadas macromoléculas (C). Esta última empieza en pequeñas hendidu™ (pits) de la membrana plasmática, que con frecuencia tienen su superficie interna rev· tida por la proteína da trina (hendiduras ve- vestidas o coated pits). Los receptores para la endocitosis mediada por receptor son pro- teínas integrales de la membrana celu· como la de la lipoproteína LDL (hepatocitc· o de la cobalamina unida al factor intrínse· (epitelio ileal). En las hendiduras revestic· por clatrina se pueden acumular miles de re- ceptores de distintos tipos (C), lo que aumet· mucho la eficiencia de la unión de !¡gande Las vesículas endocitósicas están envueltae principio por clatrina (vesículas revestidas Λ clatrina). Tras eliminarla, la vesícula se der.o- mina endosoma inicial y a partir de ella · receptores recirculan hacia la membrana (C tabla 1.6, pág. 13). El ligando endocita· puede ser exocitado de nuevo (al otro lado· la célula) o «digerirse» en los ¡isosomas (C]. v. 13). Por último, también se produce la fa- gocitosis (con frecuencia mediada por· ceptor) de patógenos o de desechos célula· del propio organismo (v. 94 y ss.). Los pro- ductos de la digestión pequeños, como ami™ ácidos, azúcar y nucleótidos, se transport· por los lisosomas hacia el citosol, donde que dan disponibles para el metabolismo celu· Tras la unión de determinadas hormón· como la insulina, con los receptores de la · perficie de la célula diana, el complejo hor mona-receptor queda dentro de una «her· dura revestida» y es endocitado («internal!· do»; v. 282) y digerido por los lisosomas. Esfc mecanismo permite reducir la densidad de · ceptores disponibles para unirse a hormo· («regulación a Ia baja» de los receptores· presencia de una mayor oferta hormonal).· La exocitosis (v. tabla 1.6, pág. 13) perrl te la exportación dirigida de macromolécul (como las enzimas pancreáticas, v. 246 y ss.l la liberación de hormonas (p. ej., en la I pófisis posterior, ν. 280) o neurotransmiso- res (v. 50 y ss.). Estas sustancias permane- cen «empaquetadas» en las vesículas secre- toras (revestidas por clatrina) y se liberan cuando se produce una señal (aumento de la concentración intracelular de Ca2+). El «ma- terial de empaquetado», es decir, la membra- na de las vesículas, son endocitadas de nuevo (recicladas). La fusión de la membrana exoci- tada explica la incorporación de sus proteí- nas integradas a Ia membrana plasmática (v. tabla 1.6, pág. 13) y permite que el conte- nido líquido de las vesículas se vacíe hacia el exterior (exocitosis constitutiva). El complejo proteico «coatomero» realiza en este caso Ia función de Ia clatrina. Las vesículas em- piezan a producirse en el aparato de Golgi trans porque Ia GNRP (proteína liberadora de nucleóti- do guanina) de Ia membrana de Golgi fosforila el GDP del ARF (factor de ribosilación ADP) citosoli- co a GTD (D1). Las moléculas de ARF-GTP se an- clan en Ia membrana y forman los «coatomeros» (D2), a partir de los que se producen las vesícu- las revestidas por coatomeros (D3). Estas vesí- culas contienen en Ia membrana v-SNARE (re- ceptor proteico asociado a las vesículas de sinap- tosomas), que reconocen el tfdiana, del inglés target)-SNARE de Ia membrana diana (en este caso Ia membrana plasmática); así se produce Ia rotura del complejo ARF-GTP, con liberación de ARF-GDP y coatomero y por último fusión de las membranas y exocitosis (D4,5). La entrada de macromoléculas (proteínas, hormonas) mediante endocitosis en un lado de la célula y su liberación en el lado contra- rio constituye el transporte transceíular de sustancias, por ejemplo en los endotelios: transcitosis. Migración celular La mayoría de las células del organismo son capaces de desplazarse de forma activa (E), aunque en condiciones normales pocas célu- las utilizan esta capacidad. Los espermato- zoides disponen de un sistema especial de movimiento, ya que los movimientos de su cola en forma de látigo le permiten despla- zarse a una velocidad de 2.000 um/min. Otras células se pueden mover, aunque de forma más lenta, como los fibroblastos a 1.2 µπι/min, que pueden acudir a una herida y formar una cicatriz. También se producen desplazamientos en el desarrollo embrionm rio, en los granulocitos neutrófilos y /os macrófagos, que pueden atravesar las pa- redes vasculares bajo control quimiotác· co dirigiéndose hacia las bacterias invasore (v. 94 y ss.). y, por último, en las células tu- morales «degeneradas», que pueden migre hacia diversos tejidos corporales donde eje· cen un efecto pernicioso (metástasis). La migración consiste en el desplazarme· to sobre una base fija (El) y se produce cua· do la célula móvil: « a) se despolimerizan la actina y la tubulii· del citoesqueleto; b) se endocitan fragmen» de la membrana celular y se transportan ha- cia «adelante» en forma de vesículas endocí· cas, y c) se eliminan hacia fuera iones y líqul do celular en la parte «trasera» de la célula,· * en su parte «anterior» (lamelipodio) a) se polimeriza la actina con la participación de la profilina, es decir, se juntan los monomer· de actina (E2) y con la colaboración de Ia miosina I (de la membrana plasmática) se des- plaza hacia «adelante» (gasto de ATP); b) las vesículas de la membrana celular vuelven· formarse, y c) vuelven a entrar los iones y lí- quido desde el exterior. Los fragmentos de la membrana que no B encuentran implicados momentáneamen· en la citosis se desplazan a modo de una hilera de orugas desde «delante» hacia «atrae Como la membrana celular se encuentra an- clada en el caso de los fibroblastos sob· todo a la fibronectina de la matriz extraceh· lar, la célula se desplaza hacia delante. La cé- lula consigue este anclaje mediante recept· res específicos, como los de fibronectina de los fibroblastos. Papel de los iones de Ca2+ en Ia regulación celular La concentración de iones de Ca2+ libres en el liquido intersticial [Ca2+]a es aproximadamente 1,3 mmol/1, mientras que la concentración en el citosol [Ca2+]¡ es 4-5.000 veces menor (0,1- 0,01 µπιοΐ/ΐ), ya que el Ca2+ abandona de forma activa el citosol hacia el depósito intra- celular [retículo endoplasmático (v. 17, A), ve- sículas, mitocondrias, ¿núcleo?] o hacia el exte- rior. Ambos transportes se producen de forma activa primaria (ATPasas Ca2+) y el último puede ser también activo secundario (trans- portador de intercambio Ca2+/3 Na+J (Al). Si la [Ca2+Ij aumenta, por ejemplo por la aparición de un flujo de Ca2+ a través de los cana/es de Ca2+ desde el depósito y del espa- cio extracelular (A2). Los canales de Ca2+ de la membrana celular se abren: - por despolarización (células nerviosas y musculares), - por Hgandos exógenos (proteína G0, v. 274), - por seña/es ¡ntracelu/ares como IP3 o cAMP (v. 274 y ss.) y - por estiramiento de la membrana celular o estímulos térmicos. Los canales de Ca2+ de los depósitos con fre- cuencia se abren por la elevación local de la [Ca2+Ij (flujo de Ca2+ desde el exterior como «desencadenante») o por el inositoltrifosfato (IP3, A2 y v. 276) La elevación de la [Ca2+]¡ es una señal para muchas funciones celulares importantes (A). Resulta fundamental, por ejemplo, en la contracción de las células musculares, en la exocitosis de neurotransmisores en las termi- naciones presinápticas de la neurona, en la exocitosis de hormonas en las células endo y neuroendocrinas, en la excitación de algunas células sensitivas, en el cierre de las uniones en hendidura de determinadas células (v. 19 C) y en la apertura de canales para otros iones, en la migración de leucocitos y células tumo- rales (v. 30), en la activación de las plaquetas y en la movilidad de los espermatozoides. Este efecto viene mediado en parte por la calmo- dulina. Cuando aumenta la [Ca2+I1, la cal- modulina se une a hasta 4 iones de Ca2+ (A2). Este complejo calmodulina-Ca2* ac- tiva numerosas enzimas, como la cinasa CaM II, y desencadena la contracción muscu- lar mediante la cinasa de las cadenas ligera· de miosina (v. 70). Muchas células reaccionan frente a un esfl mulo u hormona con una serie completa de elevaciones de la [Ca2+]¡de corta duración, reí guiares y que revierten solas: las oscilacio- nes de la [Ca2+]¡ (B). En este caso la sen* cuantitativa para la respuesta celular no es tanto la elevación absoluta de [Ca2+], como · frecuencia de las oscilaciones. Así, la pro teín-cinasa II dependiente de calmodulina (ci- nasa CaM-II) se activa durante un period· corto cuando la frecuencia del aumento de [Ca2+I1 es baja, fosforilando sólo sus protein;· diana, pero se vuelve a desactivar con rapide (Bl,3). Cuando dicha frecuencia es supericB la enzima se autofosforila, lo que retrasa cae· vez más su desactivación (B3), de forma que la actividad enzimática entre las señales de [Ca2+Ij cada vez se reduce de forma más lente lo que conduce a que cada elevación posteric· de [Ca2+Ij ejerza un efecto sumativo (B2i. Igual que en el potencial de acción (v. 4(9 esta transmisión de la información por un mecanismo todo-o-nada controlado por la frw cuencia resulta mucho más clara para la célu· que la amplitud de la [Ca2+],, que puede ose· lar por otras razones. La concentración extracelular de Ca2B [Ca2+J0, resulta fundamental para la coagule ción de la sangre, la formación de hueso y la excitabilidad de las células musculares y ner- viosas y se regula de forma estrecha por ho· monas (PTH, calcitonina) (v. 290) y reprB senta una señal de retroalimentación en el c· cío regulador (v. 290). Los sensores de Ca2+ son proteínas de membrana que detee tan valores de [Ca2+J3 elevados en la superf· cié celular y activan (mediante una protein· Gq) IP3 + DAG intracelulares (diacilglicerine como segundo mensajero (Cl y v. 274 y ss.). IP3 origina en las células C parafoliculares un aumento de [Ca2+], con exocitosis hacia el [Ca2+J3 V disminución de la calcitonina (C2; Por el contrario, en las células paratiroidea· un valor de la [Ca2+]a elevado disminuye el reparto del [Ca2+I3 aumentando PTH. proce so mediado por DAG y fosfocinasa C (PKC· así eventualmente por la reducción de la cor· centración de cAMP (por proteína G¡. ν. 27*β (C3). También hay sensores para el Ca2+ en los osteoclastos y los epitelios renal e inteaB tinal. Intercambio de energía La energía (J) es la capacidad de un sistema de producir trabajo (J), para la cual resulta esencial la existencia de una diferencia de potencial (= gradiente de potencial, tam- bién denominada, aunque no sea muy correc- to, fuerza «tractora»), que permite mover ma- teria. Este gradiente de potencial se traduce en trabajo mecánico, como la altura de la caída del agua (m) en las centrales hidroeléc- tricas, en trabajo eléctrico en voltaje (V) y en las reacciones químicas en la modificación de la denominada entalpia libre [AG (J · mol"1)]. Para calcular cuánto trabajo se puede produ- cir, se tiene que multiplicar la diferencia de potencial (factor de intensidad) por el correspondiente factor de capacidad, la al- tura de la caída del agua por la fuerza de gra- vedad de la misma (N), el voltaje por la canti- dad de carga (C) y AG por la cantidad de sus- tancia (mol). No se puede vivir sin energía. Las plantas la obtienen del sol y convierten el CO2 del aire en oxígeno y enlaces orgánicos. Los hombres y los animales pueden emplear di- rectamente estas sustancias para cubrir sus necesidades energéticas, lo que indica que una forma de energía se puede transformar en otra. Si dichos cambios se producen en un sistema cerrado (intercambio de ener- gía, pero no de sustancias con el medio), la cantidad global de energía permanece constante. El primer principio de la ter- modinámica dice que cualquier cambio de la energía interna, es decir, del contenido en energía de un sistema (AU), como en una reacción química, equivale a la suma del trabajo producido (+W) o gastado (-W) y el calor liberado (-Q) o absorbido (+Q) en la misma. AU = Q - W (J) (calor producido - trabajo gastado) [1.22] AU = W - Q (J) (trabajo gastado - calor liberado) [1.23] En todas las reacciones químicas se produce calor. El calor que se produce al cambiar una sustancia por otra es siempre el mismo, in- dependientemente de las vías de la reacción y de si se producen en un sistema abierto o cerrado (valor de combustión, v. 228). El intercambio de calor con una presión· constante se denomina cambio de βηία/ρι'Λ AH (de forma que la relación trabajo-pré· sión-volumen es: AH = AU + ρ · AV). AH eM negativo en las reacciones exotérmico· (pierden calor) y positivo en las endotérmU cas (ganan calor). Para averiguar qué par· de AH queda libre (p. ej., como «fuerzS tractora en una reacción química) y dispo· nible (cambio de entalpia (¡fare AG), ha· que recordar el segundo principio de la termodinámica. Este principio dice qifl en los procesos espontáneos en un sistem· cerrado el «desorden» o «azar», denomine do entropía, del mismo aumenta (AS > OH El producto entre el aumento de la entropí· y la temperatura absoluta (AS · T) equival· al calor producido en un determinado pro· ceso. La entalpia libre AG se calcula con la siguiente ecuación ('ecuación de Gibfa^B Helmholtz): AG = AH-AS-T. [1.24] Cuando ∆5 es casi O, la magnitud de AG · ∆Η es parecida, de forma que se puede dedi· cir el máximo trabajo químico para produc· calor a partir de la glucosa en el organismB AH quemando glucosa en un calorímetro (va· lor de combustión) (v. 228). La ecuación 1.2· también define las condiciones en las que sfl puede desarrollar una reacción química es· pontánea. Cuando AG < O, la reacción sfl denomina exergónica y se puede producB de forma espontánea, mientras que cuande AG > O se denomina endergónica y sólo see produce con ayuda de energía libre. Una reac· ción puede ser exergónica (AG < O), aunque sea endotérmica (AH > O), es decir, cuand· la reducción del orden AS sea grande (positi· va), de forma que (AH - AS · T) < O, come sucede en la disolución endotérmica del NaC· cristalino en agua. AG depende de la concentración y se pue·· de calcular a partir de la entalpia estándar /i-· fare AG0 y de las concentraciones reales de· las sustancias implicadas (para calcular AG1· se asume para todas las reacciones una con· centración de 1 mol/1, un pH de 7, una T =· 298 K y ρ = 1.013 HPa). Si se produce IaI reacción: A ^ B + C, [1.25· • Si el valor de AG0 de una reacción fuera +20 kj · mol"1 (endergónico). AG seria <0 (exergónica) cuando [B] · [C] sea. por ejem- plo. 104 veces menor que [A]: AG = 20.000 + 5.925 · loglO^ = -3.7kJ · mol-1. [1.28] En este caso A se convertiría en B y C. es decir, la reacción 1.25 se produce hacia la derecha. C u an d o p a r a l a m i s m a r e a c c i ó n ([B] - [C])/[A] = 4.2 · 10-*. AG sería O y la reacción estaría en equilibrio (ausencia de reac- ción neta). Este comportamiento numérico se denomina constante de equilibrio K,.q de esta reacción. Si se sustituye en la ecua- ción 1.26: O = AG0 + R T - lnKeq o AG0 = -R · T · lnKeq [1.29] o Keq = e-iG/<R T> [1.30] Si ([B] · [C])/[A] > 4.2 · 10Λ AG sería >0 y la reacción neta se produciría en sentido contrario, es decir, se produciría A a partir de B y C. AG también es una medida del sentido de la reacción y de Io alejada que está del equi- librio. Como AG depende de la concentra- ción, su valor en un sistema abierto se hace más negativo al irse agotando los productos de la reacción (p. ej.. en una reacción poste- rior de una via metabólica) y la reacción sigue en marcha. La magnitud de AG0. que representa la di- ferencia entre el nivel de energía (= potencial químico) del producto (Pp) y del sustrato (Pe) (A), no nos informa sobre la velocidad de la reacción. Aunque AG0 sea <0. resulta posible que su curso sea muy lento. La velo- cidad de una reacción depende del nivel de energía, que se tiene que alcanzar de ιΟΓπβ transitoria para conseguir estados interrn· dios (A. PJ y que es mayor que Pe. La ene· gía adicional que se necesita en este cas· (Ea = P3 - PJ se denomina energía de acti- vación. Suele ser elevada (= 50 kj · moh^l que sólo rompe mínimos fragmentos de · molécula substrato (F= 10~9) (A, B). cuyo n· vel de energía individual puede ser ocasione mente superior a Pe. que representa el vale· medio de todas las moléculas del substrato.· depende de Ia temperatura (B). Un desc^H so/elevación de 10 0C disminuye/aumenta· (y la velocidad de la reacción) por un factor d· 2-4. es decir, el valor QJO de la reacción s<m ría 2-4. Dado el elevado valor de E3 de muchas rea· dones no catalizadas, la evolución determí^B que se desarrollaran las enzimas, unos cat· lizadores biológicos que aceleran mucho · velocidad de las reacciones al reducir E3 (A· Según Arrhenius la constante de velocidad· (s^1) de una reacción unimolecular es propc· cional a e~Ea 'R'T'. Si una enzima consiguiel· reducir Ea en una reacción unimolecular d· 126 a 63 kj · mol ^ la constante de velo^B dad aumentaría a 37 0C en un fact iH e-63 000/18.31 310)/e-126.000/(8.31 310) gs (jgcH un factor 4 · 1010. En este caso, la enzirr· acortaría también el tiempo que tarda 1· mitad de la sustancia inicial en metabolizar^B (t Y2). Incluso desde 10 años a 7 meses. La velocidad de la reacción (mol · L1 s"1) se caB cula en función de la constante de velocideH del producto (s'1) · concentración de la su· tancia de origen (mol · I"1). El segundo principio de la termodinámice también indica que, en un sistema cerrado, · incremento de entropía determina una périB da ininterrumpida de energía libre, que pued· considerarse como un estado de azar o de· sorden progresivo. El organismo represent· un sistema abierto, capaz de emplear este· sustancias alimentarias ricas en energía y el· minar los productos finales como productc· de desecho. Aunque la entropía del sistem· cerrado (organismo + entorno) aumenta. Λ organismo como sistema abierto no sol· mantiene su entropía constante, sino que puede reducirla gastando entalpia libr· Ejemplos de este tipo son la formación d· gradientes iónicos o de diferencias de presióB hidráulica dentro del organismo. Aunque uní ¡sterna cerrado se caracteriza por disponer , una entropía máxima, tener un estrecho equilibrio de reacciones y poder producir trabajo sólo una vez, el cuerpo puede, como sistema abierto, producir trabajo de forma continuada, con un mínimo cambio de la en- tropía. Muy pocos procesos orgánicos consi- quen un equilibrio estrecho (p. ej.. Ia reacción £02 + H2O - HCO3- + H+): en la mayoría de los casos (vías metabólicas, potencial celular) sólo se consigue un estado estacionario. Dichas vías metabólicas son en general irreversibles (por la eliminación de los pro- ductos finales). La irreversibilidad se observa con especial claridad cuando se piensa en la teversión de «la reacción» de célula germinal a adulto. En el estado estacionario resulta decisiva la elocidad de la reacción, no su equilibrio. Modificando la velocidad de la reacción se pueden regular las funciones corporales. Determinadas reacciones son tan lentas. que ni las enzimas ni la disminución de la concentración del producto sirven para con- seguir un volumen suficiente. En estos casos la reacción debe recibir energía externa, por ejemplo «activando» el sustrato con un gru- po fosfato rico en energía para aumentar \. El portador casi universal de entalpia li- bre en el organismo es la adenosinatrifos- fato, que se denomina también ATP. Se trata de un producto del metabolismo, que consigue energía química de las sustancias lutritivas ricas en la misma (C). El ATP par- ticipa sobre todo en la oxidación de molé- ulas biológicas, como la glucosa. En este caso oxidación implica pérdida de electro- nes de los hidratos de carbono (= reduci- dos), relativamente ricos en los mismos. Los reductos finales de esta reacción son CO2 y H2O. Esta oxidación (o pérdida de electro- nes) se produce en el organismo en varias Jases y permite que una parte de la energía liberada durante la misma se acople a la producción de ATP: reacción acoplada (C ν v. 17. B). La entalpia libre estándar AG0 de la hidró- lisis del ATP ATP ^ ADP+ P1 [1.31] s -30.5 kj · moh1. Como se observa en la ecuación 1.27. el valor AG de la reacción 1 31 aumenta cuando el cociente [ADP] [Pi]/[ATP] bajo la constante de equilibrio Keq disminuye la hidrólisis de ATP. El aumento de concentración de ATP en las células produce un AG de -46 a -54 U · moH. Las sustancias con un AG0 para la hidróli- sis más alto que el ATP. como la creatinafos- fato (-43 kJ · mol·1), pueden formar ATP a partir de ADP y P1. La energía química de uso universal del ATP se puede emplear en oca- siones para formar otros enlaces (UTP. GTP. glucosa-6-fosfato. etc.). cuyo contenido ener- gético es menor que la del ATP. aunque sigue siendo relativamente elevado. La energía que se libera por hidrólisis del ATP impulsa miles de reacciones del organis- mo, como el transporte activo a través de las membranas, la síntesis de proteínas y la con- tracción muscular. Este gasto de energía consi- gue que se mantenga, desde el punto de vista termodinámico. el orden en todas las reaccio- nes y en todo el organismo. La vida se carac- teriza también por una disminución manteni- da de la entropía, cuyo precio es el aumento de la entropía en el entorno y. en último tér- mino, en el universo en conjunto. en la que A sustrato y B y C son los produc- tos de la reacción, se puede calcular AG0 en función de AG según: o (para 37 0C): Potencial de acción El potencial de acción es una señal transmitida por el αχόη, que desencadena la contracción muscular. La excitación consiste en que el potencial de membrana (EJ, por ejemplo en el cono axónico de una motoneurona (v. 42) o la placa terminal motora de una fibra muscular (v. 44), se aleja del valor de reposo haciéndose más negativo (despolarizador! relativamente lenta, Al). Las razones de la excitación pueden ser la apertura de los canales de cationes post- sinápticos por los neurotransmisores (v. 50 y ss.) o un estímulo electrotónico transmitido al am- biente (v. 48). Cuando el valor de En, durante la excitación se aproxima a un valor crítico, el potencial umbral (Al), se activan los cana/es de Na+ controlados por potencial (B4 y Bl- 2), aumentando la conductividad al Na+ gNa (v. 32) (A2) con el consiguiente flujo de iones. Cuando no se alcanza dicho potencial umbral, sólo se produce la «respuesta local». Cuando En, supera el potencial umbral, em- pieza el potencial de acción (PA, Al), que normalmente evoluciona como una respuesta del «todo o nada», es decir, para un tipo celu- lar sin depender de la magnitud del estímulo. Al principio se van activando cada vez más ca- nales de Na+, acelerando la despolarización y aumentando gNa. E1n se modifica con rapidez (en el nervio en 0,1 ms: fase de despolari- zación o «extensión» del PA) y llega a tener va- lores positivos (sobredisparo -20 a +30 mV). El valor de gNa vuelve a descender antes de al- canzar el sobredisparo (A2), porque los cana- les de Na+ se vuelven a inactivar en 0,1 ms (B2 y B3). Así se invierte el potencial y empieza la fase de recuperación del potencial de reposo (repolarización). En la fase de despolariza- ción se abren más canales de K+ controlados por potencial, lo que aumenta (lentamente) la conductividad para el K+ gK (A2) y acelera la repolarización. Como 9κ con frecuencia está aumentado después de alcanzar el potencial de reposo ini- cial (A2), el valor de Em se asemeja de forma temporal al de EK (v. 44 y 32 y ss.), lo que pue- de producir una hiperpolarización (Al). A esta situación puede contribuir también una ma- yor velocidad de bombeo de la ATPasa Na+/K+ (electrógena, v. 28). Se pueden producir muchos PA seguido· con rapidez (¡en algunos nervios haste 1.000/s!), porque la cantidad de iones qi· fluyen por la membrana es extremadamente pequeña (¡sólo 1/100.000 de la cantidad Λ iones intracelulares!). Además, la ATPa^l NaYK+ (v. 26) se encarga de recuperar lafl concentraciones de iones originales (v. 46). J Al poco tiempo de empezar el PA no se puede producir otro, incluso con estímuke muy intensos, porque los canales de Na+ de ¡Λ membrana despolarizada no son activablef todavía (B3): período refractario abso/utc· Al final de la fase de repolarización se produc· un período refractario relativo, durante e· cual los estímulos muy intensos sólo puede· producir PA de baja magnitud y pendiente. EB período refractario termina cuando el poterB cial de membrana ha recuperado su valor dfl reposo (p. ej., v. 59, A). La capacidad de activación de los ca- nales de Na+ y la corriente de este ion I^de penden del potencial preuio a la excitado!· (¡no de la duración de la despolarización!· Cuando el potencial de reposo sea -100 m» la capacidad de activación es máxima, mien· tras que para un potencial de -60 mV su valoe es un 40% menor y para uno de -50 mV los· canales de Na+ de las células de los mamífero» no se pueden activar ya (B3). Este fenómeno· justifica la refractariedad absoluta y relativa, as· como la falta de excitabilidad cuando se ad·· ministran sustancias despolarizantes (como ell suxametonio; v. 56). Una concentración! extracelular de Ca2+ elevada también dificulta· la excitación celular, porque el valor del poten-· cial umbral se hace menos negativo. Por ell contrario, la excitabilidad es mayor (menor um-1 bral) en la hipocalcemia (calambres musculares· en la tetania; v. 290). Las características de los PA de las células· musculares cardíacas y lisas se recogen en lasl páginas 192, 70 y 59, A. Transmisión del potencial de acción en las fibras nerviosas La corriente circula por un cable, cuando se produce un potencial. Como los alambres me- tálicos del interior del cable están bien aislados y ofrecen poca resistencia (menos pérdidas), la comente puede transmitirse a muchos kilóme- tros. Las fibras nerviosas tienen una resisten- cia interna mucho mayor R¡ y están mal aisla- das del entorno, sobre todo las fibras no mieli- nizadas. En este caso la transmisión por cable, denominada electrotónica, se termina muy pronto y antes de que suceda hay que «refres- car» el impulso transmitido mediante la elabo- ración de un nuevo potencial de acción (PA, v. 46). Transmisión del PA: para iniciar el PA se produce una corriente de Na+ de corta duración hacia el interior de la fibra (Ala). La membrana interna de la célula, que antes tenía una carga negativa, se descarga (carga en el interior +20 o +30 mV), apareciendo una diferencia de carga en relación con los segmentos vecinos, todavía no excitados (in- terior -70 a -90 mV: v. 46). Esta diferencia hace que α Io largo de Ia fibra se produzca una salida pasiua, electrotónica de cargas de las zonas vecinas, con la consiguiente despo- larización. Cuando se alcanza el potencial umbral, se produce un nuevo PA, mientras que va desapareciendo el del segmento ante- rior (AIb). Dadas las propiedades de condensador de la membrana, la salida de cargas descrita antes representa la denominada corriente capacita- tiva (aquí: despolarizante). Al ir avanzando esta corriente se hace menor y su pendiente dismi- nuye, porque aumenta la R¡ de las fibras y los nudos de corriente de la membrana se cruzan relativamente cerca del punto excitado, con la consiguiente disminución de la corriente en sentido periférico. A gran distancia la despola- rización no sirve ya para producir un PA. Como el potencial para originar una corriente de K+ (= Em - EK; v. 32) ha aumentado, se llega a producir una repolarización mediada por K+. Un PA localizado distalmente sólo se puede desencadenar a distancia si la corriente ca- pacitativa consigue despolarizar la membrana hasta el umbral, ya que en caso contrario los canales de Na+ se inactivan antes de conseguir el umbral (v. 46). El PA se suele transmitir en sentido ante-I rógrado (anteródromo), porque cada sejH mentó de la fibra queda en período refractar· después de pasar el PA (AIb y v. 46). Si Λ produjera un estímulo retrógrado (anfidrómH coj (p. ej., cuando se produce una estimu· ción eléctrica de las fibras nerviosas desde Λ exterior; v. 50), éste terminaría como máx· mo en la siguiente sinapsis (función de válví· la; v. 42). La provocación continuada de potencíale· de acción en la zona vecina de la fibra repiB senta una señal siempre nueva, pero consu^H relativamente mucho tiempo (Bl); la velocidad de transmisión de las fibras nerviosas θ amie· nicas (C, tipo C) sólo es 1 m/s. Dicha veloc· dad θ es mucho mayor en las fibras mielirU zadas (hombres hasta 90 m/s = 350 km/· (C, tipos A y B). Como en las zonas inte· nodo les revestidas por mielina (v. 42) las f· bras están aisladas del entorno, la despolarizH ción que produce un PA puede avanzar me· (1,5 mm) (A2) y producir un PA en los nodo· de Ranvier libres de mielina y ricos de can· les de Na+. Este PA se transmite de forma sal- tatoria de un nodo a otro. La distancia Λ los saltos viene limitada porque la corner· de equilibrio (1-2 nA) se debilita al aumente la misma (B2). Antes de que la señal sea mM ñor que el umbral, se debe «renovar» mediante un nuevo PA (con una pérdida de tiempo d· 0,1 ms). Como la R1 de las fibras limita el alcance de la despolarización, θ también se afecta por M diámetro del axón (= 2r) (C). R1 es prop^B cional a la superficie de las fibras (πι2), de for· ma que R1 ~ 1/r2. Las fibras gruesas necesite menos PA por unidad de longitud de las mis· mas, lo que beneficia a Θ. Al aumentar el gro· sor de las fibras, también la hace su circure ferencia (2πτ) y la capacidad de membrana B (K ~ r). Esto reduce Θ, aunque prevalece Λ efecto favorable de la menor R1 por su relació· cuadrática. sino también elementos de conexión en el sis·· tema nervioso, que facilitan o inhiben la trans· misión de impulsos y de otra información. EnB la sinapsis química el potencial de acción que· llega por el axón (PA; Al,2 y v. 48) hac· que se libere el transmisor (o más de un trans· misor) desde la terminación presináptica de· axón; posteriormente éste difunde por la estre· cha hendidura sináptica (unos 30 nm), para· unirse a nivel posísinóptico a los receptores de la membrana subsináptica de una neurona· o una célula muscular o glandular. El tipo de· transmisor y de receptor determina si /Q mem· brana postsinápíica se excitará o se inhibiráH La liberación del transmisor (Al) sel produce mediante la exociíosis regulada άΛ los denominados cuantos de transmisor, que· en el caso de la placa motora terminal (v. 56)· equivale a unas 7.000 moléculas de acetilcoli· na. Una parte de la vesícula está anclada ya en· la membrana («zona activa») y su contenidc· está preparado para la exocitosis. El PA que· llega constituye la señal para su liberador· (Al,2) y cuanto mayor sea la frecuencia de· PA en el axón, más vesículas liberarán su con-· tenido. El PA determina un aumento (oscilan· te) en Ia concentración citosólica de Ca2» [Ca2+Ij, al aumentar la frecuencia de la apertur· de los canales de Ca2+ controlados por voltaje· presentes en la membrana presináptica (Al,3 y v. 36). El Mg2+ extracelular inhibe este me-· canismo. El Ca2+ se une a la sinaptoíagmino· (Al), lo que determina la interacción de la sin· toxina y SNAP-25 de la membrana presinápti· ca con la sinapíobreuma de la membrana del las vesículas y la consiguiente exociíosi· (Al,4) de las vesículas ya ancladas (unas 100· por PA). Otras veces el Ca2+ activa la protein· cinasa II dependiente del Ca2+ (CaM-cinasa II, I A5 y v. 36), que activa la enzima sinapsina en· la terminal presináptica, gracias a la cual se anm clan nuevas vesículas en la zona activa. La potenciación sináptica. Cuando uní nuevo PA llega a la terminal presináptica des-· pues del anterior (frecuencia del PA > 30 Hz)· ¡a [Ca2+], todavía no habrá recuperado su nivel· de reposo (denominado calcio en reposo) y IaI nueva elevación del mismo se añade a la ante-1 ñor, de forma que la [Ca2+]¡ aumenta más trasl el segundo estímulo que tras el primero y se Ii-I bera más transmisor, por lo que se dice que el I primer estímulo ha potenciado la respuesta I Estimulación artificial de las células excitables Si se estimula una célula nerviosa desde el ex- terior con un estímulo eléctrico, una comente fluye desde el electrodo positivo (ánodo) hacia el interior de la neurona y regresa de nuevo ha- cia el electrodo negativo (cátodo). A nivel del cátodo el nervio se despo/ariza, lo que genera un PA una vez alcanzado el umbral. A nivel clí- nico se puede medir la velocidad de conduc- ción de un nervio, estimulando un nervio (¡muchas neuronas!) con electrodos cutáneos y determinando el desplazamiento temporal del potencial de acción suma medido en dos puntos distintos (distancia conocida) (normal: 40-70, enfermo: <40 ms"1). Accidentes eléctricos: si el organismo entra en contacto con un voltaje eléctrico in- tenso, como la corriente alterna de baja fre- cuencia (red de alumbrado), en una situación de baja resistencia (pies desnudos, bañera), se produce un riesgo para la estimulación cardía- ca (fibrilación cardíaca, v. 200). La corriente continua actúa como estímulo sólo cuando se enciende o apaga, mientras que Ia corriente alterna de alta frecuencia (>15 kHz) no puede ya despolarizar, por Io que sólo calienta el te- jido, efecto útil a nivel terapéutico y base de Ia dia- termia. Transmisión sináptica Las células nerviosas están unidas entre sí (también les sucede a determinadas células musculares) y con las células sensitivas (célu- las de los sentidos) y electoras (músculos, glán- dulas) a través de las sinapsis. Las sinapsis eléctricas son uniones cé- lula-célula directas permeables a los iones a través de canales (conexones) del grupo de las uniones en hendidura (v. 16 y s.). Se encargan, por ejemplo, de la transmisión del estímulo en las células musculares lisas y cardíacas y en parte en la retina y el SNC, así como del aco- plamiento de las células epiteliales y gliales. Las sinapsis químicas, en las que la in- formación se transmite a través de una sus-I tancia transmisora, (neuro)transmisor, re- presentan no sólo la unión más sencilla 1:1, Placa motora terminal La transmisión de los estímulos desde el axón motor a las fibras musculares se produce en la placa motora terminal (PMT: A). una sinapsis química (v. 50 y ss.). El transmisor es la acetil- colina (ACh, v. 82). que se liga a un recep- tor colinérgico de tipo N(icotínico) en la mem- brana subsináptica de la célula muscular (= sar- colema) (A3) Los receptores colinérgicos N son ionotropos, es decir, son también canales iónicos (A4). El receptor colinérgico de tipo N de la placa motora (tipo NM) está constituido por 5 unidades. 2a y 1 β. yy δ. de las que cada una posee 4 hélices a transmembrana (v. 14). Cuando una molécula de ACh se une a las dos subunidades α del receptor colinérgico N. se abre el canal (Bl) durante un período corto de 1 ms como media. A diferencia de los canales de Na- controlados por voltaje, la probabilidad de apertura pa del receptor de ACh no aumenta por la despolarización, sino por la concentración de ACh en la hendidura (v. 50 y ss.). El canal es especifico para cationes (Na+, K+, Ca2+). es decir, con un potencial de acción de -90 mV determina una corriente de entra- da de Na+ y otra de salida de K+ (sustancial- mente menor) (v. 32 y ss. y 44) y la consi- guiente despolarización: potencial de la pla- ca terminal (PPT). La corriente de un cana! aislado de 2.7 pA (Bl) se suma hasta formar la corriente en mi- niatura de Ia placa terminal de algunos nA. cuando se vacia de forma espontánea una vesí- cula (= 1 cuanto de ACh) y se activan miles de receptores colinérgicos N (B2). Ésta no sirve para desencadenar un potencial de acción (PA) postsináptico. que aparece en un PA motoaxo- nal cuando se vacían cientos de dichas vesícu- las y se abren unos 200.000 canales al mismo tiempo: corriente de la placa terminal indu- cida por nervios (Ip7) de unos 400 nA (B3). La corriente de la placa terminal 1PT depende de: - el numero de canales abiertos (= número de canales η por probabilidad de apertura pj. donde pa depende de - la concentración de ACh en la hendidura si- náptica (hasta 1 mmol/1). - la conductividad del canal γ (aprox. 30 pS) y - en menor medida del potencial de membra- na Em. ya que la fuerza de tracción electric· (Em - ENa K: v. 32 y ss.) disminuye cuando M es menos negativo. ENa K representa el «potencial de equilibrio conjuB to» para el Na* y el K* y vale O mV. También se ύΛ nomina potencial de retorno, porque determina Ia di rección de IPT (= lNa + IK). que en presencia de un E· negativo fluye en un sentido (corriente de entraij· de Na* > corriente de salida del K*) y se inviene cuando Em > O (corriente de salida de K- > corrie^B de entrada de Na*). Resulta, por tanto: lPT = n-pa-v-(Em-ENaK)[A] [21] El PPT inducido por nervios en el múscJH esquelético es mucho mayor (¡despolarizad· de unos 70 mV!) que el PPSR (menos nfl v. 50 y ss.). de forma que los PA de los axorB motores superan el umbral. El PPSE se extie de por mecanismo elecíroíónico por el sar· lema vecino, donde se producen PA por los ca- na/es de Na* contro/ados por voltaje y se g· ñera la contracción muscular La transmisión sinápüca se interrumpe pfl que la ACh de la hendidura sináptica: 1) se degrada con rapidez por la aceíiícoíinest^B sa de la membrana basal subsináptica y 2) JH funde fuera de la misma (v. 82). La PMT puede bloquearse con tóxicos I fármacos, con la consiguiente debilidad muscular y parálisis. Por ejemplo, la toxiBJ botulinica inhibe el vaciamiento de las vesícuH y el veneno de la cobra α-bungarotoxina blo- quea la apertura de los canales. En las cirugíe se emplean sustancias parecidas al curaiB como (+)-tubocurarina para conseguir la relaja- ción muscular. Estas sustancias desplazan la ACh de sus sitios de unión (inhibición compe· tiva). careciendo por sí solas de efecto desp^B rizador. Esta inhibición se puede evitar (Bl inhibidores de Ia co/inesíerasa. como la neojHJ tigmina (decurarización). Aumentan la concg· tración de ACh en la hendidura, por lo que m puede volver a desplazar el curare. Si los inhil dores de la colinesterasa llegan a una sinapsis i tacta. el aumento permanente de Ia concena ción de ACh produce una parálisis por desp larización sostenida. Este efecto lo comparl las sustancias parecidas a la ACh (como siw metonio). que despolarizan como la ACh, pa disminuyen de forma más lenta. La parálisis debe a que los canales de Na+ del sarcolei se inactivan de forma prolongada por la desa larización sostenida de la PMT (v. 46). Movilidad y tipos de músculo La movilidad activa (capacidad de movimiento) se debe a la interacción de proteínas moto- ras consumidoras de energía (con actividad ATPasa), es decir, de la miosina, la cinesina o la dineína con otras proteínas, como la activa, o bien a la polimerización y despolimeriza- ción de la actina y la tubulina. La división ce- lular (citocinesis), la migración celular (v. 30), el transporte intracelular de vesículas y la citosis (v. 12 y s.), la movilidad de los espermatozoides (v. 306 y s.), el transporte axonal (v. 42), la elec- tromovilidad de las células pilosas (v. 366) y el movimiento de los cilios (v. 110) son ejemplos de la movilidad de la célula y de las organelas. La musculatura está constituida de células que pueden acortarse en respuesta a un estí- mulo. La musculatura esquelética se encarga del movimiento corporal (locomoción) y de la convección de los gases respiratorios, la mus- culatura cardíaca (v. 190 y ss.) se encarga de la circulación sanguínea y la musculatura lisa (v. 70) es el motor de los órganos internos y de los vasos sanguíneos. Estos tipos de músculos se distinguen entre sí por numerosas caracte- rísticas funcionales importantes (A). Unidad motora del músculo esquelético A diferencia de una parte de los músculos lisos (tipo unidad sencilla, v. 70) y del músculo car- díaco, cuyas fibras (= células musculares) están acopladas entre sí con uniones en hendi- dura (A, v. 16 y s.), las fibras contráctiles del músculo esquelético no se estimulan por las cé- lulas musculares vecinas, sino por la motoneu- rona correspondiente (¡parálisis después de la sección del nervio!). Una motoneurona concreta constituye junto con todas las fibras musculares que inerva una unidad motora (UM). Las fibras musculares de una unidad motora se pueden repartir en una zona amplia de la superficie muscular (1 cm2). La motoneurona garantiza su inerva- ción mediante colaterales y ramas terminales (v. 42). El número de fibras musculares inerva- das por una motoneurona oscila desde 25 (músculos de la mímica) hasta más de 1.000 (músculo temporal). Se distinguen tres tipos de fibras muscula- res: de contracción lenta (tipo S ¡stow] o 1) y de contracción rápida (tipo F [fast] o 2), con dos subtipos FR (= 2A) y FF (= 2B). CorM cada UM comprende sólo un tipo de fibreB esta clasificación se puede aplicar también para ellas. Las fibras de tipo S son mene sensibles al cansancio y consiguen una coH tracción duradera. Contienen muchas mitfl condrias, capilares y gotas de grasa (depósito de sustrato rico en energía) y mioglobina (de- pósito a corto plazo de O2) (fibras rojas· tienen un metabolismo oxidativo muy desar· liado (v. 72). Las fibras de tipo F sufren con- tracciones rápidas de corta duración, se ago- tan con facilidad (FF > FR), contienen muc· glucógeno (FF > FR) y menos mioglobina (FF <FR). La distribución de las fibras cambia según el'tipo de músculo: en los músculos «rojos· (como el soleo, que realiza el trabajo de mante- nernos de pie) predominan las UM de tipo S, mientras que en los «blancos» (como el gas- trocnemio, para las carreras rápidas) lo hacen las de tipo F. Además, estos tipos se pueden intercambiar entre sí. Por ejemplo, si en las· bras de tipo F se produjera un incremento cró- nico de la concentración citosólica de CaM por una activación sostenida, se volverían de tipo S. Se puede graduar la actividad muscular, por- que a veces se activan más unidades motoras y otras menos (reclutamiento distinto de U· Cuantas más UM tenga un músculo, con más fineza se puede regular su contracción, Io que justifica que la regulación de la musculatura externa de los ojos (con 2.000 UM) sea más fina que la de los músculos lumbricales (con 100 UM). Además, cuantas más UM se KiM ten, más potente será la contracción. El íipo de mouimiento determina si se reclutan maso menos UM y si son lentas o rápidas (delicado o grosero, contracción intermitente o duradera, actividad refleja, esfuerzo voluntario, et· La potencia de cada UM se puede aumentar elevando la frecuencia de los impulsos neuro- nales (tetanización del músculo esquelético, v. 67, A). Aparato contráctil de las fibras musculares estriadas La célula muscular es una fibra (A2) de 10- 100 mm de diámetro y hasta 15 cm de longi- tud en el músculo esquelético (las «fibras» de carne que se pueden reconocer a simple vista son en realidad haces de fibras de 100- 1.000 mm de diámetro; Al). La membrana celular de la fibra (célula) muscular se denomi- na sarcolema y rodea al sarcoplasma (cito- plasma), los núcleos celulares, las mitocondrias (denominadas sarcosomas), sustancias para la producción de energía u O2 (v. 72) y algunos cientos de miofibríltas. Cada miofibrilla (A3) está dividida por las denominadas bandas Z en unidades de unos 2 mm de longitud, denominadas sarcómeros (B). Con el microscopio (en dos dimensiones) se pueden reconocer bandas y líneas claras y oscuras definidas (por lo que se denomina músculo estriado), producidas por la distri- bución ordenada de los filamentos de miosi- na Il (gruesos) y acuna (finos) (B, miosina I, v. 30). Un sarcómero se localiza entre dos líneas Z o, si se considera la estructura tridi- mensional, dos bandas Z (proteína en forma de disco, B). Los aproximadamente 2.000 fila- mentos de actina están fijados en el centro de la banda Z, por lo que la mitad de la cadena se extiende a dos sarcómeros vecinos. En las proximidades de la banda Z el sarcómero sólo está constituido por filamentos de actina: banda / (B). La región en la que se solapan los fila- mentos de actina y miosina se reconoce como banda A. La zona H contiene sólo filamentos de miosina (unos 1.000/sarcómero), que se engruesan en el centro (centro del sarcómero) formando una línea (o banda) M. Los filamen- tos de actina se anclan al sarcolema a través de la proteína distrofina. Un filamento de miosina está constituido por un haz de unas 300 moléculas de miosi- na II (B). Cada uno comprende dos cabezas globulares, que se unen a través de un seg- mento de cuello flexible (cabeza + cuello = subfragmento 1 tras la proteólisis) con la cola de la molécula en forma de hilo (subfragmen- to 2 = dos hélices α enrolladas entre sí) (C). Cada una de las cabezas tiene un dominio mo- tor con un bolsillo nucleótido (ATP o ADP + PJ) y lugar de unión de Ia actina. En el cuello de esta molécula pesada (220 kDa) se unen dos cadenas de proteínas ligeras (cadena /¡ge· ra), una reguladora (20 kDa) y otra esencial (17 kDa). Las modificaciones conformado· nales del segmento cabeza-cuello permiten } que la cabeza «bascule» durante su interacción con la actina (des/izamiento de /¡/amentos· v. 62). La actina es una molécula proteica globulae (actina G) y 400 forman un polímero en forr· de cordón, la actina F. Dos protofilamentos ene (rentados entre sí constituyen el filamento de actina (B), que se coloca por la larga proteínj· nebulina. Enlace término-terminal: en la molécula d< tropomiosina (40 nm) están confinados lo filamentos de actina, de forma que cada 40 ni] se ancla a ellos una molécula de troponi na (B). La troponina se compone de tres uni dades: - TN-C tiene en su extremo amino dos sitio de unión reguladores para el Ca2+. - TN-I impide en reposo el deslizamiento di los filamentos (v. 62). - TN-T interacciona con TN-C, TN-I y actina. El sarcómero contiene otro sistema de filamerj tos (B), la proteína fitina de más de 1.000 ni de longitud en forma de filamentos (= coned· tina). Esta proteína con unos 30.000 aminqB ácidos (M > 3.000 kDa) representa la caB na polipeptídica más larga conocida y cor· tituye un 10% de la masa muscular. La titina se ancla en su extremo carboxilo a la banda B y en su extremo amino a la banda Z (funcióiM v. 66). En muchos puntos el sarcolema es cruzada por unos tubos verticales a las fibrillas muscu- lares: los túbulos transversales o sistema T (v. 63, A). El retículo endoplásmico (v. 10 y sil también está muy desarrollado en la célula muscular y se denomina retículo sarcopíósr™ co (RS) (v. 63, A). Constituye cámaras cerradas (sin conexión con el espacio intra ni extracelu- lar), que se distribuyen a lo largo de las fibrillas musculares: túbulos longitudinales (v. 63, AM Su desarrollo es mayor en el músculo esquel· tico que en el miocardio y representa un resé· vorio para los iones Ca2+. El sistema T se loca· liza en proximidad entre los extremos de do· túbulos longitudinales (tríada; v. 63, A, B). Propiedades mecánicas del músculo esquelético El potencial de acción producido en el múscu- lo (PA) aumenta la concentración intracelular de Ca2+ ([Ca2+],) e inicia la contracción muscular (músculo esquelético, v. 63, B; miocardio, v. 194). El control de la potencia del músculo esquelético se consigue a veces reclutando distintas unidades motoras (v. 58) y otras ve- ces modificando la frecuencia del potencial de acción. Un estímulo concreto siempre produce una liberación máxima de Ca2+ y la contracción máxima de la fibra muscular es- quelética (regla del todo o nada). Sin em- bargo, el estímulo no consigue el máximo acortamiento posible de la fibra muscular, porque dura demasiado poco para conseguir el mayor deslizamiento de los filamentos. El acortamiento sólo aumenta cuando se produ- ce un segundo estímulo después de la primera contracción. De este modo, los estímulos re- petidos producen una sumación mecánica en etapas (superposición) de las contrac- ciones (A). Si se va aumentando el estímulo (hasta 20 Hz en las fibras de contracción len- tas y de 60-100 en las de contracción rápida; v. 58), se consigue la contracción máxima posible de la unidad motora: tetania (A). Comparado con una contracción aislada, se consigue así cuadriplicar la potencia muscular. La concentración de Ca2+, que siempre dismi- nuye por la superposición entre los estímulos, sigue alta en la tetania. Hay que distinguir la rigidez (v. 64) y la contractura, un acortamiento sostenido del músculo de la tetania. Estos fenómenos no se producen por PA, sino por una despolari- zación local sostenida, por ejemplo por aumento de la concentración extracelular de K+ (contractura por K+), o por la liberación inducida por fármacos de Ca2+ en el interior de Ia célula, por ejemplo con la cafeína. La contracción de las denominadas fibras tónicas (determinadas fibras en la musculatu- ra ocular extrínseca y en los husos muscula- res, v. 318) también es una contractura. Las fibras tónicas no responden a un estímulo con una contracción de tipo todo o nada, sino que se contraen según Ia despolarización (¡ausencia de PA!). En este caso la intensidad de la contracción viene regulada por la varia- ción de la [Ca2+],. El «tono» general de la musculatura esquelé- tica (tono reflejo) viene determinado por IB PA normales en cada unidad motora. En estl caso no se observan contracciones individúe les, porque las unidades motoras se estimula de forma asincrónica. Los músculos postural se encuentran en reposo en este estado c tensión ¡nuo/untaria, que se controla de fo ma refleja (v. 318 y ss.) y que aumenta al h cerlo la atención. Formas de contracción (B). Una coi tracción muscular puede ser isométrica, en que la longitud del músculo permanece con tante y se modifica la tensión (en el caso d corazón se denomina isouoíumétrica, porqi la longitud muscular determina el volumen d ventrículo o la aurícula). También existen col tracciones isotónicas, en las que se modifk la longitud con una tensión constante. Cuai do se modifican ambos parámetros, se hab de contracciones auxoíónicas, si se añade ur contracción isométrica sobre una isotónica ¡ habla de contracción de choque y si fuera al contrario de contracción de apoyo. Elasticidad del músculo. Un músculo el reposo que contenga ATP se deja distendí como una goma elástica, sin que se necesite < principio mucha fuerza (D, E, fuerza de rec peración elástica), aunque dicha fuerza aumet ta de forma exponencial cuando el músculo 5 está distendido: curua de recuperación elfo tica (D). En este estado de estiramiento, que se oponen los sarcómeros desplazable están implicados tanto las membranas de las bras musculares (sarcolema) como el tejid· conjuntivo (fascia), aunque la molécula más in· portante es la titina, una molécula distensible! filiforme (= conectina, de 1.000 nm de long· tud y Mr = 3-3,7 MDa), incluida en el sarcóméj ro (6 moléculas/filamento de miosina). La titi- na se ancla en el filamento de miosina a niv de la banda A del sarcómero (v. 61, B), dont es responsable de colocar el filamento { miasma en el centro del sarcómero; a niv de la banda I es distensible y funciona con una «cinta elástica» molecular, que se opor al estiramiento pasivo del músculo y controla velocidad de acortamiento del mismo. La distensibilidad de Ia titina hasta 10 vea (músculo esquelético, menos en el cardíaco) se ba¡ en el motivo repetido PEVK (código para prolin· glutamato-valina-lisina). Cuando el estiramiento muscular es importante (parte más empinada de Ia curva de recuperación elástica; D) se despliegan además unas cadenas globulares (dominios de Ia inmunoglobulina C2), efecto que parece retrógrado de forma que cuanto más rígido sea, más rápida- mente se produce el estiramiento (característica «amortiguadora»). Existe una estrecha relación entre la longitud (L) y la potencia («tensión», K) del músculo (C.E). La potencia global es la suma de la po- tencia activa del músculo y su fuerza de recu- peración elástica. La potencia activa se cal- cula como medida conjunta de las posibles in- teracciones entre la actina y la miosina y se modifica en función de la longitud inicial del sarcómero (C, D). La mayor tensión activa (isométrica, K0) del músculo esquelético se con- sigue con su longitud en reposo (L1113x; longitud aproximada de un sarcómero 2-2,2 mm; C). Cuando el sarcómero se acorta (L < L013x), se produce el solapamiento de los filamentos finos y sólo se consigue desarrollar una tensión inferior a K0 (C). Cuando L = 70% de Lmax (longitud del sarcómero 1,65 mm), los filamen- tos gruesos alcanzan la banda Z. lo que reduce aún más K. Por el contrario, cuando un mús- culo está muy distendido (L > L111J sólo se puede desarrollar una tensión reducida, porque se reduce el número de posibles puentes actina- miosina (C). Cuando la longitud es 130% de la Lmax) la fuerza de recuperación elástica representa una parte importante de la potencia conjunta (E). La curva longitud/tensión se corresponde en el corazón con el diagrama pre- sión/volumen, en el que se representa en lugar de la longitud muscular el volumen de llenado del ventrículo y en lugar de la tensión la presión ventricular (ν. 202). La relación entre la presión y el volumen se puede modificar a través de la concentración intracelular de Ca2+ (modificación de la contractilidad; v. 203, B2). Otras diferencias funcionales entre el múscu- lo esquelético y cardíaco son (v. 59, A): » El músculo esquelético (ME) se puede disten- der más que el cardíaco (MC), lo que indica que para el mismo estiramiento Ia fuerza de recu- peración elástica pasiva es mayor para el se- gundo (El,2). » El ME trabaja en general en la zona de me- seta de ¡a curva longitud/tensión, mientras que el MC lo hace en la pendiente (mitad infe- rior a Lmax) de su curva longitud/tensión caí· te de meseta (C y El,2), lo que permite M aunque el corazón esté más distendido dura· te el llenado diastólico, pueda desarrollar til cha potencia (mecanismo de Fran/c-Sfar/ijJ v. 202). En el MC el estiramiento modifica! sensibilidad al Ca2+ de la troponina (= curvi más empinada en E2). * El PA del MC dura más que el derB (v. 59, A), porque dada la rápida inactivacij de los canales de Na+ gK disminuye y g^,· menta hasta 200-500 ms. La corriente lentj de iones Ca2+ así producida determina una· seta en el PA, de forma que el periodo refra¿ tario termina cuando la contracción casi se · extinguido (v. 59, A). » El MC carece de unidades motoras. A d· renda de lo que sucede en el ME, el estím· se distribuye por todo el miocardio de la afl cula y de los ventrículos: confracción del todo o nada. * La potencia de contracción del MC pueB variar en función de la duración del poter^B de acción, fenómeno controlado por los cam bios en la corriente de Ca2+ al interior celuM La velocidad de una contracción isotónicá es menor cuanto mayor sea la tensión (diagri ma velocidad/tensión; Fl). La tensión mH ma (+ menos calor) se produce cuando · existe acortamiento. La velocidad máxirm (bíceps: 7 m/s) con producción de calor se B serva en los músculos sin carga. Las cargas· geras se pueden levantar con más rapidez qií las pesadas (F2). La necesidad conjunta · energía para producir trabajo y calor es may· en la contracción isotónicá que en la isomí· ca. El rendimiento de un músculo es tensf· (potencia) χ velocidad de acortamiento (N · Λ SA = W) (Fl, superficie coloreada). Musculatura lisa La musculatura lisa (ML) está constituida por capas de células fusiformes. Interviene en la función de muchos órganos (estómago, intesti- no, vejiga, útero, bronquios, ojos, etc.) y en la regulación de la circulación a través de los va- sos sanguíneos. La ML contiene las formas para el músculo liso de los filamentos de acti- na F, tropomiosina y miosina II (v. 60), pero faltan la troponina, las miofibrillas, la organiza- ción en sarcómeros (ausencia de estrías, por lo que se denomina «liso») y el sistema tubular de- sarrollado (otras diferencias en 59, A). Los fila- mentos constituyen un aparato de contracción laxo, que se dispone a lo largo del eje longitu- dinal de la célula y se ancla en placas de anclaje en forma de discos, que unen a las células ML de forma mecánica entre sí. La ML se puede acortar mucho más que el músculo estriado (modelo, B). El potencial de membrana de la ML no suele ser estable (p. ej., en el intestino), sino que se modifica de forma rítmica de baja fre- cuencia (3-15 min"1) y amplitud (10-20 mV): ondas lentas. Cuando éstas superan un poten- cial umbral, se generan salvas de potenciales de acción (espigas), cuyo número y frecuencia aumenta cuanto más pronunciada sea la des- polarización espontánea lenta. Unos 150 ms después de una espiga se produce una contrac- ción relativamente perezosa (v. 59, A, izquier- da). Se puede producir teíania en presencia de espigas de relativamente poca frecuencia (v. 66). Por tanto, el músculo liso se encuentra en un estado sostenido de contracción más o menos intensa: tono. En algunos músculos li- sos, la espiga muestra una meseta parecida a la del PA del corazón (v. 59, A, centro). ML de tipo unidad sencilla o unidades múltiples (A). Las células del ML de tipo uni- dad sencilla se acoplan entre sí de forma eléc- trica (uniones en hendidura; v. 18 y 50), lo que implica que la excitación se transmite de una célula a otra, como sucede en el estóma- go, el intestino, el uréter, la vejiga, el útero y los vasos sanguíneos. La excitación se produ- ce de forma autónoma en el interior del sinci- tio de ML (células marcapasos), por lo que es independiente de la inervación y con frecuen- cia espontánea (tono miógeno). El segundo tipo de ML se excita a través de los nervios ve- getativos (tono neurógeno) y se localiza en · arteriolas, los conductos espermáticos, el i· el cuerpo ciliar y los músculos del vello. En este caso faltan las uniones en hendidura, de fort· que la excitación queda localizada, igual Λ en la unidad motora del músculo esquelétíS tipo unidad múltiple. En la regulación del tono intervienen el grado de despolarización (despolarizador! por estiramiento o por las células marcapasos), los transmisores, como la acetilcolina o la nor- adrenalina, y numerosas hormonas (en el úte- ro: los estrógenos, la progesterona y la oxite na, y en la musculatura vascular: la histami· la angiotensina II, la adiuretina, la serotoni- na, la bradicinina). Estos estímulos aumentan el tono cuando elevan de forma directa o indi- recta la concentración citosólica de Ca2* ([Ca2+I1) a >10-« mol/1. El Ca2+ procede desde el exterior de la célula, aunque una pequeña parte proviene del depósito intracelular (Bl). El Ca2+ se liga a la calmodu/ina (CM; B2) y d complejo Ca2+-CM interviene en las siguientes vías de la contracción: * Regulación de la miosina II (B3): Ca2+-(M activa la cinasa de las cadenas ligeras de miosi- na (CCLM), que fosforila un sitio determinado de la cadena ligera reguladora (CLR) de la mil sina y activa la cabeza de miosina para la inte· acción con la actina (B6). » Regulación de la actina (B4): Ca2+-CM se liga al caldesmón (CDM), que se suelta del complejo actina- tropomiosina y deja libertad para el deslizamiento de los filamentos (B6). También puede ocurrir que se fosforile CDM por la proteincinasa C (PK-C) (B5). El tono se reduce cuando disminuye· [Ca2+], por debajo de IQr* mol/1 (B7). cuando se activa la fosfatase (B8) y cuando se fosfc· lan otros sitios de la CLR por la PK-C (B9). 1 También se puede dibujar la curva longi- tud/tensión para el ML, en la que se reconoce que Ia tensión disminuye sin que se modifique el estiramiento, propiedad conocida cons· plasticidad. Capacidad de rendimiento corporal, entrenamiento La medida de la capacidad de rendimiento corporal de los deportistas durante su entrena- miento o de los pacientes durante la rehabilita- ción se mide con un procedimiento estandari- zado, fácil de emplear para el paciente y el examinador: la ergometría. En ella se relacio- nan parámetros fisiológicos como la extracción de O2 (V02), la frecuencia cardíaca y respiratoria (v. 74) y la concentración plasmática de lac-tato (A) con el rendimiento físico del paciente (en W o WAg de peso). En Ia ergometría en bicicleta se ajusta el número de vatios en el freno; en Ia ergometría con cinta sin fin cuesta arriba (ángulo a) se calcula el rendimiento (W) en función de Ia masa corporal (kg), de Ia fuer- za de Ia gravedad g (m · s~2), de Ia longitud de Ia carrera (m), del seno de α y de 1/tiempo de carrera (s-1). En Ia prueba de los escalones de Margaría el sujeto corre Io más rápidamente posible subiendo Ia altura de un peldaño y el rendimiento se calcula en función del peso corporal (kg), de g (m · s~2) y del cociente altura/tiempo (m s~1). También existen mé- todos ergométricos específicos para cada deporte. Las pruebas cortas (10-30 s) permiten medir ei rendimiento, conseguido con la utilización anaerobia de los depósitos de energía dispo- nibles (creaíina/os/αίο, glucógeno muscular) y las pruebas de duración intermedia (30- 180 s) miden el rendimiento dependiente de la glucólisis anaerobia (v. 72). Los rendimientos sostenidos aerobios (con oxidación de glucosa y ácidos grasos libres) se estiman mejor valo- rando la máxima extracción de O2 (V02 max) (v. 74). En el metabolismo anaerobio inicial se pro- duce ácido láctico, que se disocia en lactato y H+. En el trabajo muy intenso (hasta 2/3 pares de la capacidad máxima de rendimiento) no basta con la producción aerobia de energía, por lo que se produce de forma paralela un metabolismo anaerobio que produce una aci- dosis (láctica) y un aumento de la concentra- ción de lactato en el plasma (A). Los esfuerzos que provocan aumentos de hasta 2 mmol/1 (denominado umbra/ aerobio) se pueden tole- rar largo tiempo, mientras que superar un nivel de lactato de 4 mmol/1 (denominado umbral anaerobio) indica que se ha alcanzado el límite de esfuerzo. El trabajo se tiene que interrumpir no sólo por el lactato, sino por la acidosis pro gresiva (v. 74). La degradación del /actaj se produce en el hígado y el corazón, donde Se oxida a CO2 gastando H+ o se emplea en· gluconeogénesis. El entrenamiento aumenta y mantiene · capacidad de rendimiento del organismo. · distinguen tres categorías, de las que dos o tr· se pueden combinar entre sí: * Aprendizaje motor que se encarga de ruejo· rar la coordinación neuromuscular y la motive ción (p. ej., para escribir a máquina) originad* en el SNC. φ Entrenamiento de mantenimiento, es decife rendimiento a largo plazo, submáximo (corre dores de maratón), que aumenta la capacidaí oxidativa (aumenta la densidad de mitocon- drias) en las unidades motoras de contracción lenta (v. 58), el volumen minuto cardíaco y fl conjunto la V02 max (B, C). Un corazón de mayor peso permite un mayor volumen de la* do (C) y también aumenta el volumen respira- torio, lo que provoca en reposo una menor^H cuencia cardíaca y respiratoria con un rn^H aumento durante el esfuerzo que en las perso|' ñas no entrenadas (C). En las personas sanas la V02 máx se limita por la sobrecarga del sistetrB cardiovascular, no del respiratorio. En las per- sonas con entrenamiento de mantenimiento los niveles de lactato aumentan durante el fl fuerzo muscular menos y más tarde que en|B personas no entrenadas (A). * Entrenamiento de potencia, es decir, i· esfuerzo máximo de corta duración (levanta! miento de pesos) produce hipertrofia muscular (= aumento de tamaño de las células muse· lares) y una mayor capacidad glucolítica Λ las unidades motoras de contracción rapid· (v. 58). Un esfuerzo muscular desproporcionada- mente intenso produce agujetas muscula- res, que se deben no al aumento de ácido lác- tico, sino a microtraumatismos que produce· tumefacción y dolor y que se asocian con ^H nos de micro-inflamación (D). El agotamiento puede ser periférico, pfl agotamiento del aporte energético y acumule ción de productos metabólicos en el músculo ac- tivo y que se produce muy pronto en el esfuera· de soporte (v. 66). Se denomina agotamien· central a la aparición de dolor relacionado coH el esfuerzo en los músculos y las articulación™ que reduce el rendimiento y la motivación. Sistema nervioso vegetativo ganos de los sentidos (estímulo luminoso) y IaJI eferencias que producen la tos o el vómito. | Los reflejos sencillos se pueden producir en el interior del propio órgano (v. 244), mier· tras que los más complejos son controlados por centros vegetativos superiores en el SNC (médula espinal) (A). El centro de integración superior es el hipotálamo, que controla la actividad del SNV (v. 330). La corteza cerM bra/ es un centro de integración todavía mal importante del SNV con otros sistemas. El SNV periférico se compone de dos pare tes distintas (A y v. 80 y s.): los sistemas simpático y parasimpático. Los centros vegetativos sfl localizan en el caso del sistema simpático en la médula torácica y /timbar, mientras que en Λ parasimpático están en el tronco del encéfalo (para los ojos, glándulas y órganos inervados por el nervio vago) y en la médula sacra (para ¡a vejiga, parte del intestino grueso, órganos genitales) (A). En estos centros se originan /M bras preganglionares hacia la periferia, que sel convierten en fibras posganglionares después de hacer sinapsis en los ganglios. Las fibras preganglionares del sistema ner-il vioso simpático procedentes de la médula es-J piñal terminan en los gong/ios de los plexos autónomos, los ganglios localizados en elm cuello y el abdomen y los denominados gan-S glios terminales. En ellos se produce la trans- misión sináptica de tipo colinérgico (neuro· transmisor: acetilcolina, v. 82) a las fibras postganglionares, que estimulan el órgano ter-j minal (salvo las glándulas sudoríparas) de fon ma adrenérgica (transmisor: noradreno/inaa A y v. 84 y ss.). Los ganglios del sistema parasimpático se localizan cerca o dentro del órgano diana y la transmisión se produce en este sistema tanta en el ganglio como en el órgano terminal por vía co/inérgica (A). La mayoría de los órganos están inervados 1 tanto por el sistema simpático como por el pa^« rasimpático y la respuesta frente a ambos siste-· mas puede ser opuesta (antagonista, como en· el corazón) o aditiva (en los órganos sexuales). Las glándulas suprarrenales son una] mezcla de ganglio y de glándulas productoras de hormonas: las fibras preganglionares dell sistema simpático (colinérgicas) liberan aquí! adrenalina y noradrenalina hacia la corriente· sanguínea (v. 86). Organización del sistema nervioso vegetativo El sistema nervioso somático (nervios de los músculos esqueléticos, de la sensibilidad super- ficial, de los órganos de los sentidos, etc.) reac- ciona frente a estímulos del medio ambiente con una respuesta hacia el exterior (reflejo de huida; v. 320). Muchas de sus actividades se encuentran sometidas al control voluntario y se producen de forma consciente. El sistema nervioso vegetativo (SNV) se ocupa, por el contrarío, de la regulación de las funciones de los órganos internos y de la circula- ción, se adapta a distintas obligaciones (reac- ción ortostática, reacción de arranque para un trabajo corporal) y controla el medio interno del organismo (v. 2). Como estas actividades se encuentran fuera del control voluntario, el SNV se denomina también sistema neruioso autónomo. En la periferia del cuerpo el sistema nervio- so vegetativo se encuentra separado del somá- tico anatómica y funcionalmente (A), mientras que en el sistema nervioso central se produce una estrecha vinculación entre ambos (v. 266). El SJVV periférico es eferente (la informa- ción se dirige hacia la periferia), pero los nervios que lo forman contienen también fi- bras aferentes (dirigidas hacia el centro). Proceden de los sensores de órganos inter- nos (esófago, tracto gastrointestinal, hígado, pulmones, corazón, arterias y vejiga) y se de- nominan aferencias viscerales. También se puede denominar en función del nervio en el que se localizan las fibras (aferencias vagales, por ejemplo). A nivel funcional el sistema nervioso se basa sobre todo en los arcos reflejos con una rama aferente (visceral o somática) y otra efe- rente (vegetativa o somática). Las fibras aferen- tes recogen estímulos cutáneos (estímulos no- ciceptivos; v. 316), así como señales de los mecano y quimiosensores de los pulmones, el tubo digestivo, la vejiga, el sistema vascular, los órganos genitales, etc. Las fibras eferentes controlan la respuesta refleja de la musculatu- ra lisa (v. 70) de los distintos órganos (ojos, pulmones, tubo digestivo, vejiga, etc.) y la /un- ción del corazón (v. 194) y las glándulas. Ejemplos de entradas del sistema nervioso somático son las aferencias de la piel o los ór- *raganalotar coinérgico Posgangidhar o coinérgico. [ A. Funciones del sistema nervioso vegetativo Parasimpático (colinérgico) ganglios Cada pausas Ganglios: receptoras Nyr y My- superiores ipotélamo) Grganes ciara: receptores Mo o My- Tora) Es Secreción Test] —— atoa ubmandibular posganalionares principaimente adrenérgi receptores f (CAMP) Simoático (eslfáíico pregaronas receptores Ni ae Receptores aux IP; +DAG fi 07: CAMP b) Sanga :eliaco Colinérgico ntóricos ara inferior “oimeranck pregangiorares. adrenegi posganglonares . La actividad de la NA (A6a-d) termina: » por difusión de NA desde la hendidura si-náptica hacia la sangre, » por entrada de NA extraneuronal (en el corazón, las glándulas, el músculo liso, la glía y el hígado) y destrucción intracelular por la cate-colaminaO-metiltransferasa (COMT) y la mo-noamiooxidasa (MAO), * por recaptación activa de la NA (70%) en la terminación nerviosa presináptica, de forma que la NA libre se puede incorporar a vesículas (A3) y volver a emplearse o bien inactivarse mediante la MAO, « la NA de la hendidura presináptica estimula los receptores Ci2 presinápticos (autorrecepto- res, A6d,7), lo que inhibe la posterior liberación de NA. También existen receptores presinápticos Ct2 en las terminaciones nerviosas colinérgicas, como en el tubo digestivo (-1 motilidad) y en la aurícula (efecto dromotropo negativo). Además, en las terminaciones nerviosas nor-adrenérgicas existen receptores colinérgicos presinápticos de tipo M. Estos estímulos contrapuestos permiten una regulación periférica del SNV. Glándulas suprarrenales (GS) En el 95% de las células de las GS los impulsos nerviosos en las fibras simpáticas preganglio-nares (colinérgicas; v. 81) determinan la exo-citosis de la adrenalina (A) de efecto endocrino y (en el 5% de las células de la GS) de noradrenalina (NA) hacia la sangre. La síntesis de NA se parece a la de las neuronas noradre-nérgicas, la NA abandona en gran parte las vesículas y en el citoplasma se convierte en adrenalina por acción enzimática. La A se acumula después de forma activa en vesículas (granulos cromafines) y queda preparada para la exocitosis junto con cotransmisores (encefa- lina, NPY). En las situaciones de alarma física o psí- quica aumenta la liberación de catecolaminas en las GS, de forma que en la reacción de alarma intervienen algunas células no inervadas por el sistema simpático. Además, estimula la liberación neuronal de NA en los RA β2 (AZ). Los estímulos que favorecen la liberación de A en las GS (mediada por un aumento de la actividad simpática) incluyen el esfuerzo corpo- ral, el frío, el calor, el miedo y el enfado («es-· tres»), el dolor, la deficiencia de O2 y la dismijB nución de la presión arterial. En caso de hipo· glucemia grave (<30 mg/dl) se produce un· aumento de la concentración de A en más de· 20 veces y de Na en 2,5 veces, por lo que e· cociente A:NA plasmático aumenta. La principal función de la adrenalina e movilizar la energía química almacenad (lipolisis, glucogenólisis). En el músculo e; quelético la A facilita la entrada de glucos (v. 282) y activa enzimas que facilitan la de gradación de glucógeno y la formación de Ia^ tato (v. 72 y ss.). La irrigación del músculo activo aumenta mediante un aumento del volume minuto cardíaco, al tiempo que se reduce I irrigación y actividad del tubo digestid (v. 75, A). Durante estas reacciones de alar ma, las catecolaminas estimulan la liberación de hormonas, que estimulan la recuperación d los depósitos de energía vacíos (p. ej., ACTr· v. 297, A). Transmisores no colinérgicos no adrenérgicos en el SNV En las fibras preganglionares del sistema simpático de los hombres se pueden encontrar GRH (hormona liberadora de gastrina) y VII (péptido intestinal vasoactivo), así como NPe (neuropéptido Y) y SIH (somatostatina) pos· ganglionares como cotransmisores. Las fibras posganglionares del sistema parasimpático utilizan el péptido encefalina, SP (sustancia P) y/o NPY como cotransmisores. La función más importante de los pépti-dos liberados a nivel preganglionar pare<M ser modular la excitabilidad de la neuron· postsináptica. En el SNV el ATP (adenosina trifosfato) desempeña una importante función de transmisor igual que el péptido NPY y VIP. El VIP y la acetilcolina se asocian co« frecuencia (aunque en vesículas separadas) e· las fibras parasimpáticas de los vasos sanguíneos y de las glándulas exocrinas y sudoríparas. En el tubo digestivo el VlP inhibe (junto con NO) la relajación de la musculatura circu· lar y de los esfínteres y aumenta (con los ce· transmisores dinorfina y galanina) la secr· cíón intestinal. En las neuronas nitrérgicas se libera N(S (monóxido de nitrógeno) (v. 278). Sangre Composición y funciones de Ia sangre El volumen de sangre de los adultos se correlaciona con la masa corporal (libre de gra- sa) (v. tabla) y representa en las mujeres 3,6 1 y en los hombres 4,5 1. Entre las funciones de la sangre destacan entre otras el transporte de numerosas sustancias (O2, CO2, nutrientes, productos del metabolismo, vitaminas, electró- litos, etc.), el transporte de calor (calentamien- to, enfriamiento), la transmisión de señales (hormona), el amortiguamiento y defensa frente a las sustancias extrañas y microorganis- mos. Estas funciones son realizadas por las cé- lulas sanguíneas (v. tabla), de las que las más numerosas son los eritrocitos encargados del transporte de O2 y de parte del tamponamien- to del pH. Entre los leucocitos, los granuloci- tos neutrófilos se encargan de la defensa inmu- nitaria inespecífica y los monocitos y linfoci- tos de las reacciones inmunitarias específicas. Las plaquetas (o trombocitos) intervienen de forma decisiva en la coagulación de la sangre. La relación entre el volumen de células sanguí- neas y todo el volumen sanguíneo se denomi- na hematócrito (Htco) (v. tabla y C). En el plasma sanguíneo se encuentran di- sueltos electrólitos, nutrientes, productos de desecho metabólico, vitaminas y gases, así como proteínas (v. tabla). Entre las funciones de las proteínas plasmáticas destacan (v. tabla, pág. 92) la defensa inmunitaria humoral, el man- Sangre completa Volumen de sangre (I) (kg de peso corporal) Hombres 0,041 kg + 1,53; mujeres 0,047· kg + 0,86 Hematócrito (lceiu!as/lsangre) Hombres 0,40-0,54; mujeres 0,37-0,47 Eritrocitos Número 1012/lsangre = 1C%lsangre Hombres 4,6-5,9; mujeres 4,2-5,4 Concentración de hemoglobina (g/lsangre) Hombres 140-180; mujeres 120-160 HCM, VCM, CHCM (g/lsangre) (= volumen corpuscular medio de Hb/volumen/ concentración de Hb) Leucocitos Número (109/lsangre = 103/Hl/lsangre): 3-11 (de los que 63% granulocitos, 31% linfocitos, 6% monocitos) Plaquetas Número (1Q9/lsanere = 103 µΙ/Ι53η9,β) Hombres 170-360; mujeres 180-400 Proteínas plasmáticas (g/l suero): 66-85 (de las que 55-64% albúmina) tenimiento de la presión oncótica, que deterrniJ na que el volumen sanguíneo se mantenga cons-J tante, y del transporte de sustancias hidrosolu-l bles y de su protección frente a la destrucción erH la sangre y de su excreción renal (hemo). La unión a las proteínas de moléculas pequeñas dis- j minuye su actividad osmótica. Por último, nume rosas proteínas plasmáticas intervienen en la col agulación sanguínea y la fibrinólisis. En la sangra coagulada se consume el fibrinógeno del plafl ma, por lo que se compone de suero. Formación de las células sanguíneas: Los tejidos hematopoyéticos, en los adultos la médula ósea roja (huesos planos) y en el feto el bazo y el hígado, contienen células madre pfuríl potenciales, que bajo la acción de los factores da crecimiento hematopoyéticos se diferencian nal cia la serie mieloide, eritroide y linfoide. Estas cé- lulas madre se reproducen por sí mismas, lo que garantiza su mantenimiento. Los linfocitos origi- nados en las series linfoides tienen que madurar posteriormente (en el timo y la médula ósea) y su formación se produce al final no sólo en la mé- dula ósea, sino también en el bazo y los ganglios linfáticos (lin/opoyesis). Todas las restantes sel ties celulares proliferan y maduran hasta el final en la médula ósea (Vnie/opoyesisj, de donde sa- len a la sangre. En la mielopoyesis intervienen dos hormonas renales, la eritropoyetina y la trombopoyetina, encargada de la proliferación y j maduración de los megacariocitos o trombo· tos. Además, existen toda una serie de factores! estimulantes y del crecimiento y otros inhibido* res, que controlan de forma pamcrína la forma| ción de células sanguíneas en la médula ósea. | La eritropoyetina producida en el riñon y el hígado (en el feto en el hígado; posnatal aprox,] 90% en el riñon) se encarga de la maduración y proliferación de los eritrocitos. La deficiencia de O2 (permanencia en altura o heme sis, A) aumenta la producción de eritropoyetina y el recuento eritrocitario en la sangre, con la consiguiente elevación del porcentaje de reíicaB /odios (= eritrocitos jóvenes). La vida de los ere trocitos dura unos 120 días. En la pulpa espíéa nica, los eritrocitos suelen salir de las arteriola· para atravesar los estrechos poros de los seno· (B), a cuyo nivel se destruyen los más viejos. Los· restos de los eritrocitos rotos son fagocitados yj destruidos por los macrófagos del bazo, hígado y médula ósea. El grupo hemo liberado en la hemolisis se convierte en bi/irrubina (v. 250) y Λ Fe liberado se vuelve a utilizar (v. 90). Defensa inmune Principios fundamentales El cuerpo dispone de una defensa inmune inespecífica, congénita y otra específica, adquirida o adaptativa frente a microorga- nismos (bacterias, virus, hongos, parásitos) y macromoléculas «extrañas». Todos represen- tan antígenos, que determinan una respues- ta inmune específica con activación y amplia- ción de los linfocitos TyB específicos para el antígeno (denominadas células T y B). Las células B se diferencian a células plasmáti- cas, que producen anticuerpos específicos (inmunoglobulinas, Ig) (C). Las funciones de las Ig son: a) neutralizar el antígeno, b) op- sonizarlo y c) activar el sistema del comple- mento. Estos mecanismos muy específicos consiguen reconocer el antígeno, lo que per- mite su eliminación de una forma relativa- mente inespecífica. Además, las células TyB de memoria consiguen mantener «en el re- cuerdo» el antígeno: memoria inmuno- lógica. De las células precursoras linfáticas, que carecen todavía de receptores antigénicos, se origina mediante maduración en el timo (células T) o la médula ósea (células B) un re- pertorio de 108 células ToB distintas contra un antígeno concreto ( = monoespecíficas). Dichos linfocitos todavía «vírgenes» atravie- san el organismo (sangre -4 tejidos linfáticos periféricos -» linfa -> sangre). Cuando una célula se encuentra con «su» antígeno, lo que suele suceder en los órganos linfáticos, se produce su amplificación (selección y pro- liferación clónales) y se producen numero- sas células hijas monoespecíficas, que se dife- rencian a células plasmáticas o células T «ar- madas», que permiten la eliminación final del antígeno. Los linfocitos con receptores frente a los propios te- jidos corporales se eliminan de forma precoz tras ser reconocidos en el timo o Ia médula ósea. Esta delección clonal constituye un sistema de toleran- cia ¡nmunológica (central). El sistema inmune «aprende» a distinguir Io propio tie Io ajeno desde el nacimiento. Las sustancias con las que haya tenido contacto en este momento se consideran en gene- ral durante toda Ia vida como propias, mientras que las que aparecen después se consideran extrañas. Cuando falla esta distinción, se producen las enfer- medades autoinmunes. El sistema inespecífico no consigue, por ejeme pío tras la primoinfección del sarampión, evitar que los virus se multipliquen y diseminen por ell organismo, por lo que aparece la enfermedad. La respuesta inmune específica con células T asesinas (B2) e inmunoglobulinas (primere IgM, luego IgG; C3) entra en acción con lenti- tud (respuesta primaria o sensibilización), pero después consigue inutilizar al agresor, cor· curación del proceso. Cuando se produce une· segunda infección, se produce con rapidez IgG (respuesta secundaria) y los virus se elimi- nan desde el principio, sin que se produzca en· fermedad: inmunidad. Este estado también se puede conseguir mediante vacunas con etl antígeno responsable: inmunización acíiuc· La inmunización pasiua se consigue inyectando inmunoglobulinas («suero»). Defensa inespecífica La defensa inespecífica (A) se realiza con sus· tancias defensivas disueltas en el plasma como la lisozima y los factores del complem mentó (Al) y con las células asesinas naíu· rales (células NK) y los fagocitos (macrófagos en el tejido que se originan a partir de los mojí nocitos circulantes y granuloa'tos neutro/· ios; A2). Por último, en la médula ósea se producen monocitos y granulocitos eosinó· filos, que se distribuyen por el organismo.! Cuando estas células se encuentran con un agresor, son atraídas por diversas quimiocií ñas (IL-8) (quimioíaxis), para las que poseen receptores (para IL-8, por ejemplo CXCRl y 2). De este modo se convierten en células migratorias, que, tras unirse al endotelio me-1 diante las selectinas (Vnarginación), lo atravie- san (diapedesis) para fagocitar al agresor y destruirlo con la lisozima (entre otros), con oxidantes como el peróxido de hidrógeno (H2O2) y los radicales de oxígeno (O2', OH-, 1O2) o el monóxido de nitrógeno (NO) y «di- gerirlo» con las enzimas lisosomales (tisis). Cuando el antígeno es demasiado grande (p. ej., gusanos), las sustancias defensivas (como las proteases y las proteínas citotóxiM cas) también se exocitan. En condiciones normales, Ia concentración de oxi- dantes se mantiene baja gracias a enzimas reducto- ras, como Ia catalasa y Ia superóxido dismutasa. Cuando se activan los macrófagos (B3), se rompe este equilibrio para poder emplear todo el poder bactericida de los oxidantes. La inflamación así pro- J» ducida (A2,4) puede lesionar también a las células defensivas y a otras células corporales. La fagocitosis se refuerza (y la presencia de cápsula de polisacáridos en las bacterias lo po- sibilita) cuando la superficie del antígeno está «revestida» por IgM, IgG o componentes del complemento C3b (opsonización, Al,2). Los fagocitos disponen de receptores para la fracción Fc (independiente del antígeno) de la Ig y para C3b, sobre los que se pueden unir los antígenos opsonizados (importante para los antígenos TI). Este fenómeno relaciona la fa- gocitosis inespecífica con la respuesta inmune específica. También la proteína tigadora de mañosa (MBP), que se liga a los grupos maña- no de la superficie de las bacterias y los virus, actúa como un «anticuerpo inespecífico» opso- nizante. La cascada de complemento se desenca- dena por un agresor, opsonizado con Ig (deno- minada vía clásica), pero también por agreso- res no opsonizados (denominada vía alternati- va) (Al). Los componentes C3a, C4a y C5a activan a los granulocitos eosinófilos y basófi- los (A4) y C5-C9 constituyen el complejo de ataque de membrana, que perfora la pared externa de las bacterias (gramnegativas) y las mata: citólisis (A3). También interviene la Ii- sozima (= muramidasa), presente en los gra- nulocitos, el plasma, la linfa y las secreciones y que destruye la pared de las bacterias que con- tienen mureína. Las células asesinas naturales (células NK) también están especializadas en la defen- sa inespecífica frente a los virus, las micobacte- rias y las células tumorales. Reconocen a las células infectadas y tumorales sobre una super- ficie «extraña» y se acoplan a través de sus re- ceptores Fc con los antígenos de superficie de las mismas opsonizados con IgG (CCDA = cito- toxicidad celular dependiente de anticuerpos; A3). Las células NK rompen la membrana ce- lular de la célula diana a través de la per/orina exocitada, lo que hace que ésta muera (atoll· sis). Este mecanismo no sólo impide que los vi- rus se multipliquen (¡aparato enzimático de la célula!), sino que los hace más vulnerables fren- te al resto del sistema defensivo. Las células NK se activan por el interferón (IFN), sobre todo IFNa y β, que se liberan por los leucoci- tos y los fibroblastos, y por IFNy, liberado por los lin- focitos T activados y por las propias células NK. El IFN, que se libera sobre todo por las células ¡nfectíB das, induce en las células que todavía no se han ¡n-l fectado una mayor resistencia frente a los virus. LaI defensinas son péptidos liberados por los fagocitos que tienen un efecto citotóxico inespecífico sobre los agresores (por formación de canales iónicos en Ia membrana de Ia célula diana), resistentes a la¡ células NK. Los macrófagos se originan de los monocit· circulantes o son fijos (con capacidad de moví miento local), a nivel de los senos hepático (células de Kupffer), de los alvéolos pulmona res, de la serosa intestinal, del seno esplénico de los ganglios linfáticos, de la piel (células de Langerhans), del revestimiento articular (célu las A sinoviales), del encéfalo (microglía) y de endotelio (en el glomérulo renal). Su conjunto se denomina sistema mononuc/ear fagocítico (SMF) o sistema retículo endotelial (SRE). Los macrófagos reconocen determinados componentes de hidratos de carbono relativa- mente inespecíficos en la superficie de las bac- terias y las fagocitan después. Para poder eli- minar a los agresores que sobreviven en los fafl gosomas, los macrófagos se tienen que activa™ (ν. Β3). Defensa celular específica La defensa inmune específica por las células T efectoras «armadas» se activa de una forma relativamente lenta (días) (denominada respuesta inmune retrasada) y se encarga de! que los antígenos (fragmentos peptídicos| sean presentados a las células T «vírgenes! mediante células presentadoras de antígeno «profesionales»: presentación (Bl). Para! ello el antígeno queda incluido en un «bolsillo» 1 molecular constituido por las proteínas MHCl de cíase I o Il específicas del individuo, quel en el ser humano se denominan tambiéll HLA de clase I y II (antígeno leucocitarioi humano) (el gen correspondiente es el MHC, complejo mayor de histocompatibilidad). Como CPA pueden actuar por ejemplo las cé- lulas dendríticas infectadas por virus que sel localizan sobre todo en los tejidos linfáticos. Durante la presentación (Bl) se une ICAM; (molécula de adhesión intercelular) de la suí perficie de la CPA con LFAl (antígeno-1 aso-1 ciado a la función del linfocito) de la membrana de la célula T. Cuando llega una célula T específica para el antígeno, se refuerza la unión y la célula T se activa mediante una do- j ble señal, que desencadena la selección clo- nal (Bl). La doble señal comprende: 1) el reconocimiento del antigeno (ligado a HLA-I o II) por los receptores de las células T con su correceptor (CD8 para las células T cltotóxicas o CD4 para las células T cola- boradoras) y 2) Ia señal de coestimulación, es de- cir, Ia unión de Ia proteína B7 (de Ia CPA) con Ia pro- teína CD28 de Ia célula T (B1). Cuando se une un antígeno sin coestlmulaclón (en el hígado, donde no suelen existir CPA), se produce Ia inactivación del linfocito, produciéndose anergia o tolerancia inmu- ne periférica. La célula T puede recibir la doble señal tanto de los macrófagos infectados como de las célu- las B, que han captado el antígeno mediante sus receptores (venenos de insectos o serpien- tes, alérgenos). La doble señal de la CPA de- sencadena en la célula T la expresión de iníer- ¡eucina-2 (IL-2), así como la síntesis de los correspondientes receptores para IL-2 (Bl). IL-2 es la señal para Ia expansión clona! (de acción auto y paracrina) de estas células T mono- específicas. Las células T se diferencian luego en tres tipos de células «armadas», las células T asesinas y las células TH1- y TH2-. Éstas no necesitan ya coesti- mulación y expresan nuevas moléculas de adhe- sión (VLA-4 en lugar de L-selectina), de manera que sólo se unen al endotelio en áreas de tejido in- flamadas (en lugar de en los tejidos linfáticos con sus células madre «vírgenes»). Los inhibidores de Ia IL-2, como Ia ciclosporina A, pueden conseguir una inmunosupresión muy eficaz (p. ej., en el tras- plante de órganos). Las células T citotóxicas (células T ase- sinas) se originan a partir de las células T CD8 «vírgenes» después de la presentación de antígenos asociada a HLA-I (B2), en la que el antígeno se ha unido al HLA sobre todo desde el citosol de las CPA (virus, proteínas c¡- tosólicas: presentación de antígenos endó- genos). Las células T asesinas reconocen des- pués a través de su receptor asociado a CD8 el antígeno correspondiente ligado al HLA-I sobre las células corporales infectadas por vi- rus, sobre las células tumorales y sobre las cé- lulas trasplantadas e inician en las mismas Ia muerte celular programada: apoptosis o ne- crosis. En este proceso está implicado el acoplamiento del ligando Fas con CD95 (= Fas) o la granzima B (proteasa), que llega al interior de la célula a través de la per/orina, excitada (B2). Las células T CD4 «vírgenes» se convierten después de la presentación asociada a HLA-II (Bl) del antígeno (de las vesículas intra-celulares, como por ejemplo las bacterias o proteínas de la cubierta viral fagocitadas: presentación de antígenos exógenos) en células T efectoras inmaduras (THo), a partir de las, cuales se originan las células T colaboradoras (TH), que pueden ser inflamatorias (tipo IJ TH1), que activan a los macrófagos mediante el] ΙΡΝγ (desencadenamiento de la inflamación;, B3) o células colaboradoras de tipo 2 (TH2), que resultan esenciales para la activa-B ción de las células B (C2). Las células TH1 y · TH2 se inhiben entre sí (supresión), de forma · que sólo predomina una de ellas (B3). Respuesta inmune humoral específica En ella participan sobre todo los linfocitos B (Cl), que muestran en su superficie anclados i IgD o monómeros de IgM (la IgM disuelta con-1 forma pentámeros), que se ligan al antígeno I correspondiente. La unión de anticuerpos así i desencadenada provoca en la célula B la inter-1 nalización y preparación del complejo antí- ι geno-anticuerpo. Sin embargo, se necesita! una segunda señal para activar a los linfocitos B, que puede ser desencadenada por antígenos ; independientes del timo o IT (como los polisa- ; cáridos bacterianos) por sí mismos o por los ] antígenos dependientes del timo o DT a través | de las células TH2, que presentan los antígenos DT a las células B unidos a HLA-II (C2). Cuando el receptor de las células T asociado a CD4 de la célula TH2 reconoce al antígeno, la célula T expresa en superficie el ligando CD40 (que se une a la proteína CD40 de la célula B) y secreta además IL-4. El ligando de ; CD40 e IL-4 (posteriormente también IL-5 e i IL-6) desencadenan la selección clona! de las , células B, la secreción de IgM y la diferencia- ción a célula plasmática (C3). Según se realice el splicing del ADN (v. 8 y s.) se puede pasar , de expresar IgM (cadena µ; ν. 92) a expresar IgA (α), IgG (γ) ο IgE (ε) (cambio de ¡sotipo o de clase de la región Fc). Sin embargo, todos estos tipos de Ig que se originan en un solo clon de células B siguen siendo monoespecífi- cos para el mismo antígeno. Las células plas- máticas diferenciadas después del cambio de clase sólo producen ya un tipo de Ig. tor XIIa activa al factor XI (a XIa) y éste a su vez al factor IX (a IXa) y posteriormente al VIII (a Villa). Los factores IXa y Villa forman un com- plejo con Ca2+ y PL que activa al factor X. En esta fase converge también la activación exó- gena (Bl). Cuando la lesión es muy importante la denominada trombocinasa tisular (FIII = pro- teina de Ia membrana de las células no vascula- res) entra en contacto con la sangre y se activa el factor VII, que forma un complejo con Ca2+ y PL para activar al factor X (y también al IX). Síntesis de fibrina (B, abajo). Tras la acti- vación del factor X a Xa por la vía endógena y/o exógena (más rápida), el factor Xa activa al factor V, que forma (Va) junto con Ca2+ y PL otro complejo («protrombinasa») que convierte la protrombina (factor H) en trombina. En este paso se separa el extremo N-terminal de la protrombina fijado a los PL a través del Ca2+. La trombina liberada por este mecanismo activa: a) fibrinógeno a fibrina; b) el factor XIH estabilizador de la fibrina, y c) el factor V, VIII y XI (retroalimentación positiva). Las fibras de fibrina (monómeros) se unen para formar redes de fibrina, (soluble), que se convierten por acción del factor XIIIa en /¡ferina, (inso- luble). El factor XIHa es una transamidasa, que une las cadenas laterales de las fibras de fibrina mediante enlaces covalentes. Fibrinólisis, inhibición de Ia coagulación Para evitar una coagulación excesiva (trombos] que pudiera ocluir vasos grandes (trombosis) o producir liberación de los mismos (embolia), se puede disolver de nuevo la fibrina (fibrinólisis) o interrumpir la hemostasia mediante factores inhibidores que actúan por un sistema de re- troalimentación. La fibrinólisis (C) la realiza la plasmina, que se origina a partir del plasminógeno, que se activa por diversos factores en la sangre (ca- licreína plasmática a través del factor XIIa), en los tejidos (activador tisular del plasminógeno = tPA, por ejemplo en el endotelio) y en Ia orina (urocinasa). A nivel terapéutico se pueden emplear tPA, estreptocinasa o estafilocinasa como activadores, cuando se tiene que disolver un trombo reciente (en una arteria coronaria, por ejemplo). Los productos de degradación de la fibrina (fibrinopéptidos) inhiben la for- mación del trombo y Ia polimerización de la · brina, de forma que Ia fibrinólisis no se puede contrarrestar mediante la síntesis de más suJ tancias de la coagulación. La a2-antiplasmina se opone a una fibrinólisis exagerada de forn· fisiológica y a nivel terapéutico se puede ere plear el ácido tranexámico con igual fin. La proteína antitrombótica más importante del plasma es la serpina antitrombina III (D), que se forma con Ia trombina y el complejo factor IXa1Xa1XIa y XIIa y que inhibe su active dad proteasa. Esta actividad se refuerza por· heparina liberada de forma natural (por loa mastocitos y granulocitos) o inyectada, asi como por glucosaminglucanos parecidos a B heparina del endotelio. Otra defensa frente a Ia trombosis se consigue mediante Ia unión de Ia trombina con Ia trombomo- dulina del endotelio, de forma que su actividad pasa a ser exclusivamente antltrombótlca (retroalimenta- ción negativa; D). Activa Ia proteína C a Ca y ésta Inactiva, tras acoplarse con Ia proteína S, al factor Va y Villa (Ia síntesis de proteínas CyS depende de Ia vitamina K). Además, Ia trombina se inhibe por Ia a2-macroglobulina y α,-antltrlpslna (D). En el i endotelio se sintetiza el inhibidor de Ia tromboplasti- na tisular, que Inhibe Ia activación exógena de Ia coagulación, y Ia prostaciclina, que Impide Ia adhe- , slón de las plaquetas con el endotelio normal. Cuando existe riesgo de trombosis se puede rea- J llzar una Inhibición profiláctica de Ia capacidad de coagulación de Ia sangre (tratamiento anticoagu- lante) con heparina de acción inmediata o con deri- vados de Ia cumarlna orales (fenprocumon, warfarl- na, acenocumarol), que Inhiben Ia -^carboxílaclón mediada por vitamina K en el hígado (antagonistas de Ia vitamina K) y que tienen efecto una vez dismi- nuye Ia concentración de los factores dependientes J de Ia misma en Ia sangre. Los Inhibidores de Ia ci- 1 clooxlgenasa, como el ácido acetilsalicilico (aspiri-l na®), inhiben Ia agregación plaquetarla bloqueando I Ia síntesis de TXA2. La tendencia al sangrado se puede producir por: 1 - deficiencia congénlta de factores (factor VIII pro- \ duce Ia hemofilia A), - deficiencia adquirida de factores (lesiones he-1 páticas, deficiencia de vitamina K, p. ej., cuan-1 do se elimina Ia flora intestinal productora de vi- I lamina K2), - mayor utilización de factores (denominada coa- gulopatía por consumo = coagulación intravas- cular diseminada), - deficiencia de plaquetas o defectos de las mis- ' mas (trombocitopenias o trombocitopatías), - determinadas vasculopatías o - una excesiva fibrinóllsls. Respiración Función pulmonar, respiración Además de su función principal, la respira- ción, los pulmones desempeñan también /un- ciones metabólicas. Por ejemplo, convierten la angiotensina I en angiotensina II (v. 184) y extrae sustancias, como la serotonina, de la sangre. La circulación pulmonar sirve también como un tampón para la sangre (v. 204) y eli- mina coágulos pequeños de la circulación ve- nosa, antes de que puedan producir daños en la circulación arterial (¡corazón, encéfalo!). La respiración, en sentido estricto «respira- ción externa», es el intercambio de gases en- tre el organismo y su entorno («respiración inter- na» sería la oxidación de los nutrientes, v. 228). Las largas vías de intercambio gasesoso de los animales multicelulares son superadas mediante convección (v. 24), bien con la corriente de ga- ses en la vía respiratoria y la corriente sanguínea en el sistema circulatorio. Sin embargo, el trans- porte de gases en distancias más cortas (del or- den de µη), como las existentes entre las células y las membranas, se produce mediante difu- sión (v. 20 y s.). De este modo el O2 del aire res- pirado alcanza los alvéolos pulmonares median- te convección (ventilación), difundiendo desde ellos a través de la membrana alveolar hacia la circulación, que lo traslada mediante convección hasta los tejidos. Una vez en los tejidos el O2 di- funde desde la sangre hacia las mitocondrias del interior de las células irrigadas. El CO2 que se produce en las mismas sigue el camino inverso. En reposo el organismo necesita unos 0,31/ min de O2 obtenidos a partir del aire (consu- mo de O2, Vo2) y desde la periferia se deben eliminar unos 0,25 l/min de CO2 (eliminación de CO2) El volumen minuto (VM o VE, ya que se suele medir el espiratorio) necesario es 8 l/min, lo que significa que para conseguir 1 1 de O2 hay que inspirar y espirar unos 26 1 de aire (equivalente respiratorio = 26). El VM es el producto del volumen corriente (V^, en reposo unos 0,5 1) por la frecuencia respirato- ria (/, en reposo 16/min) (v. los valores en el esfuerzo en pág. 74). Cabe destacar que de los 8 l/min del VM sólo 5,6 l/min llegan a los al- véolos (para una f = 16/mirr1) (= ventilación alveolar, VA), correspondiendo el resto a la ven- tilación del espacio muerto (Vg^) (v. 114 y 120). En el hombre existen unos 300 millones de alvéolos, unas vesículas de pared delgada (de unos 0,3 mm de diámetro), localizadas en el j extremo distal del árbol bronquial. Se rodean de una densa red de capilares pulmonares. Sus aproximadamente 100 m2de superficie conjunta y la delgadez de la barrera hematoalveolar (pocas µιτη) (compare 1.7 y pág. 22) permite aumentar la difusión de O2 desde los alvéolos hacia la sangre y de CO2 en la dirección contraria (v. 120 y ss.), aunque el consumo de O2 I aumentara 10 veces (v. 74). Después, la sangre pobre en oxígeno («venosa») de la arteria pulmonar se vuelve a «arterializan· y atraviesa el corazón izquierdo para regresar a la periferia. El corazón bombea en reposo unos 6 l/min de sangre (gasto cardíaco, GC) a través de j las circulaciones pulmonar y sistémica. La dife- rencia arteriouenosa de O2 (Davo2) entre la ^ sangre de la arteria aorta y la sangre venosa mixta de las venas cavas es de unos 0,05 I de O2/! de sangre y se puede calcular que desde el pulmón hacia la periferia se transportan un volumen de O2 de 0,3 l/min (6 χ 0,05 = Vo2). i La determinación del GC permite calcular Ia · captación de O2 por los pulmones, Vo2 y la Davo2 (principio de Fick). GC = Vo2/Davo2 [5.1] Si se divide este resultado por la frecuencia car- díaca (pulso), se deduce el volumen sistólico cardíaco. En una mezcla de gases, las presiones parciales P de cada gas concreto se suman Ϊ entre sí para determinar la presión total (Ptotai) J de la mezcla (ley de Dalton). Después se calcula el porcentaje de volumen relativo (fracción F 1/1, v. 376) de cada gas en el volumen conjunto, de forma que Po2 = Fo2 χ Ptotai· Al nivel del mar (Ptotal = 101,3 kPa = 760 mm Hg) se calcular una Fo2 = 0,209, FCO2 = 0,0003 y FN2 + gases nobles = 0,79 en el aire seco, según se muestra en la parte superior derecha de A para una presión parcial determinada. Cuando Ia mezcla de gases sea húmeda, hay que restar de Ia P,0(ai Ia presión parcial del vapor de agua PH¡0 (en general equivale a Ia presión baro- métrica), Io que reduce las restantes presiones par- ciales, de forma que Px = Fx (Ρ,,,,,, - ΡΗι0). Cuando el aire atraviesa Ia vía respiratoria (37 °C) se satura con agua, de forma que Ia ΡΗ!Ο aumenta hasta 6,27 kPa y Ia Po2 resulta 1,32 kPa menor que con el aire seco (v. 112). Las presiones parciales en los al- véolos, las arterias, las venas (venosa mixta), los te- jidos y el aire espirado (todos «húmedos») se mues- tran en Ia tabla A. Mecánica respiratoria La tuerza «tractora» de la ventilación y, por tanto, del intercambio de gases entre los alvéo- los y el entorno, es la diferencia de presión en- tre estos territorios. Para que se produzca la inspiración la presión dentro de los alvéolos (presión alveolar, PA = presión intrapulmo- nar, B) debe ser menor que la presión baromé- trica Pbar del entorno, mientras que para que se produzca la espiración esta relación se tiene que invertir. Si se considerara que la Pbar es nula, el valor de PA durante la inspiración re- sultaría negativo y positivo durante la espira- ción (B). Para conseguir estas presiones hace falta aumentar el volumen pulmonar durante la inspiración con el movimiento del diafragma y de la pared torácica (tórax) y reducirlo durante la espiración (A 1,2). Las acciones de efecto inspiratorio in- cluyen a) aplanamiento o contracción del dia- fragma, b) aumento del diámetro torácico me- diante la contracción de los músculos escale- nos y (cuando la respiración es más profunda) de los músculos intercostales externos y c) a veces intervención de los denominados múscu- los respiratorios accesorios, que ensanchan el tórax. Las acciones de efecto espiratorio incluyen a) Ia disminución del diámetro toráci- co y de los pulmones de forma pasiua por su propia elasticidad (v.. 116) y, cuando la espi- ración es más intensa, b) contracción de los músculos de la pared abdominal (prensa abdo- minal) que desplaza el diafragma hacia arriba y c) la contracción de los músculos intercostales internos. Tanto los músculos intercostales internos como externos se anclan en dos costillas si- tuadas una encima de la otra y su acción con- traria se justifica en función de la distinta lon- gitud de la palanca en la costilla superior e in- ferior (A3). La distancia de la inserción de los músculos intercostales externos en la costilla superior (Y) respecto de su eje de giro (X) es menor que dicha distancia en la costilla infe- rior (Z' y X'). Por tanto, la longitud de la pa- lanca X'-Z' es mayor que la distancia X-Y, lo que hace que cuando se contraen los múscu- los intercostales externos se produzca una elevación de las costillas. Los músculos inter- costales internos tienen una acción contraria, por lo que su contracción hace que se retraiga la pared torácica. Para conseguir que el movimiento del dia- fragma y el tórax resulte útil para la ventila-J ción, el pulmón debe seguirlo, por lo que no puede estar fijado por completo a los mismos. Esta posibilidad se consigue mediante la pleu- ra, dos capas que revisten una el pulmón (pleura pulmonar) y otra los órganos circun- J dantes (pleura parietal) y entre las que se en- cuentra una fina capa de líquido. El pulmón tiene una capacidad natural de \ reducir su tamaño, como consecuencia de su i propia elasticidad y de la tensión superficial de 1 sus alvéolos (v. 118). Como el líquido del espa- I ció pleural no es distensible, el pulmón perma- nece anclado a la superficie interna del tórax y se genera una presión. Esta presión pleural negativa frente a la atmosférica Pp|eu (= presión j intrapleural = presión intratorácica) se puede medir introduciendo una sonda esofágica du- rante la respiración («dinámica»). Cuando la pa- red torácica se expande durante la inspiración, 1 dicha presión aumenta, mientras que en la es- piración se vuelve a reducir (B). Sólo cuando la espiración muy profunda requiere la ayuda de j los músculos respiratorios accesorios, la Ppteu puede llegar a ser positiva durante la espira- ción. Concepto de frecuencia respiratoria. Los términos hiper e hipopnea describen la profundidad de la respiración, mientras que taquipnea. bradipnea y apnea aluden a su frecuencia, sin valorar las necesidades del or- ganismo ni la eficacia. Por último, hipo e hi- perventilación se definen en función de que la 1 espiración de CO2 sea menor o mayor que su producción, lo que determina que aumente o disminuya la presión parcial arterial de CO2 (v. 142). Disnea refleja la sensación de falta de aire y ortopnea corresponde a una disnea j grave, desencadenada por el estiramiento del tórax. Espacio muerto y volumen residual El intercambio de gases en el tracto respiratorio se produce a través de la barrera alveolar, a la que sólo llega una parte del volumen corriente (V0), la denominada porción alveolar (Vn). El resto se denomina volumen del espacio muerto (Vm), porque permanece en un espacio muerto, es decir, en espacios a los que entra el aire, pero que no participan en el in- tercambio de gases. Se describe a la boca, la nariz, la faringe, la tráquea y los bronquios como un espacio muerto anatómico (aprox. 0,15 1). En condiciones normales su volumen se corresponde con el denominado espacio muerto funcional. Sin embargo, este espacio puede ser mayor que el anatómico cuando parte de los alvéolos no participa en el intercambio gaseoso (v. 120). Las funciones del espacio muerto son dirigir el aire inspirado hacia los alvéolos y la limpieza (v. 110), calentamiento y humidi/icación del mismo. Además este espacio forma parte del órgano de Ia fonación (v. 370). Se puede calcular el volumen del espacio muerto con ayuda de la fórmula de Bohr (A). Deducción: el volumen corriente espirado Vc (= VE) incluye tanto el volumen del espacio muerto (VEM) como el alveolar (VA) (A, arriba) y cada uno de estos volúmenes tiene una fracción de CO2 determinada (v. 376): Fe002 en el V0 Fa002 en el VA y Ia muy escasa (y por tanto despreciable) fracción de CO2 en el aire exterior (FiCOz) en el VEM. El volumen de CO2 se puede calcular multiplicando los volúmenes de gases correspondientes por Ia fracción de CO2 adecuada. Además, el volumen de CO2 en el volumen espiratorio (= V0 · FEC02) equivale a Ia suma de vo- lúmenes de CO2 en los dos componentes individua- les (A). Para calcular el VEM hay que conocer tres mag- nitudes: Vc con un medidor de gases o un es- pirómetro, FEC02 y FAC02, por ejemplo con una pipeta de Bunter o un espectrómetro de absor- ción de ultrarrojos. La fracción de FACO2 se contiene en la parte espirada del Vc, por tanto en el aire alveolar, y se puede medir continua- mente con ayuda de una válvula de Rahn. Las capacidad residual funcional (CRF) y el volumen residual (VR) miden el volu- men de gas que se encuentra en el pulmón tras una espiración normal o máxima (v. 112). En cada movimiento respiratorio entra al espacio alveolar un VA (= aprox. 0,35 1 en reposo), lo que implica que de los 3 1 de CRF sólo se rd nueva una pequeña parte (en reposo un 12%) lo que permite mantener una composición da gases relativamente constante a nivel alveolar. Medida. La CRF y el VR no se pueden medir con el espirómetro, por lo que hay que va- lorarlos de forma indirecta. Un método adei cuado es la prueba de dilución de gases (B), para la que se puede emplear un gas poco soluble e inerte como el helio (He). En este mé- todo se respira con el espirómeto un volumen determinado de mezcla gaseosa con He (V^p) (P· e)·, FHeo = 0,1) varias veces, de forma que el He se distribuye por igual en el pulmón (VP) y el espirómetro (B) y se diluye (FHa < FHeo). Como el volumen global de He no se modifica, se puede equiparar el volumen de He al principio de la prueba (VESP · FHf¡0) con el volumen final (VESP + Vp) · FHex, lo que permite calcular el valor de VP una vez conocido el valor de FHex medido en el espirómetro (B). VP equivale al VR cuando se empieza el estudio en una espiración máxima y a la CRF cuando se empieza con el tórax en posición de reposo. El método de la dilución de gases sólo anali- za el espacio aéreo pulmonar uenfilodo, mien- tras que la determinación de VR y CRF con la pletismografía de todo el cuerpo también permite valorar espacios aéreos cerrados (p. ej., quistes). En esta prueba se introduce al paciente en una cámara hermética y respira a través de un dispositivo con una corriente de gas (neumotacógrafo). Al mismo tiempo se mi- den los cambios dependientes de la respiración en la presión aérea en la boca y en la cámara. Los valores obtenidos permiten calcular tanto la CRF como el VR y también la resistencia de la vía aérea (= resistencia = diferencia de pre- sión/potencia de Ia corriente respiratoria). A nivel clínico resulta fundamental el por- centaje de la capacidad pulmonar total repre- sentado por el VR (v. 112). En condiciones normales representa un máx. de 0,25, aunque con la edad puede ser algo mayor. Por ejem- plo, en el enfisema, una dilatación patológica de los alvéolos, este valor llega a superar 0,55 y se puede emplear para determinar el grado de gravedad del proceso. Relación presión-volumen de los pulmones y el tórax. Trabajo respiratorio Después de una espiración normal los pulmo- nes y el tórax se encuentran en situación de reposo respiratorio (RR). Los volúmenes pulmonares correspondientes son la capaci- dad residual funcional (v. 112), que en este caso sería O (Vpu]m = O. Al). El RR es una si- tuación estable, resultado de dos fuerzas pasi- vas opuestas entre sí: la tendencia del tórax a expandirse (Th) y la del pulmón a retraerse (L). Cuando se produce la inspiración desde el RR L > Th, mientras que en la espiración Th > L. En ambos casos la unidad «tórax + pulmones» tiene tendencia a recuperar el RR (A, recua- dros azules). Cuando las vías aéreas están cerradas la presión alveolar (PA, v. 108) será positiva (A2) o negativa (A3). Esta rela- ción entre el Vpulm y la PA se representa con el diagrama de la relación presión-volumen del tórax y los pulmones (A): curva de retrac- ción estática (A, B, curva azul). Para realizar las mediciones se parte del RR y se inspiran (Vpu|m > O) o espiran (Vpulm < O) determinados volúmenes (espirómetro); después se cierra Ia unión con el espirómetro y se mide exclusivamente Ia presión correspondiente a estos volúmenes en Ia vía aérea bajo relaciones de retracción estática («estática» = medición conteniendo Ia respiración; «reposo» = músculos respiratorios relajados). (Para que las medidas sean exactas hay que recordar que Vpü|m se comprime o distiende durante Ia medición.) (A, superficies verde oscuro.) La pendiente de la curva de retracción elástica AVplüm/APA es la distensibilidad (estática) (= capacidad de dilatación del volumen = valor de inversión de la elastancia) de «pulmón y tórax» (B). La parte más empinada de la curva, es decir, la distensibiíidad máxima (aprox. 1 IAPa en adultos) se sitúa entre el RR y Vpu,m = 11, es decir, en el ámbito de respiración normal. En esta zona los músculos respiratorios tienen que vencer la menor fuerza por unidad de volu- men. Con la edad o en las neumopatías la curva se aplana (menor distensibilidad), por lo que para introducir el mismo volumen respiratorio se necesita una mayor fuerza. La distensibilidad descrita hasta ahora se re- fiere al «pulmón y tórax», pero también se pueden medir por separado la distensibilidad del tórax (AVA/APp|eü = 2 IAPa) y del pulmón (AVA/A[PA - PplJ = 2 IAPa; Ppleu = presión pleural, v. 108). De forma similar a la curva de retracción elástica se pueden obtener relaciones presión- volumen para la máxima tensión de Ia mus- culatura respiratoria (A, curvas roja y verde): presión inspiratoria y espiratoria máxi- mas. Aunque durante una espiración corriente (Vp111nJ los músculos respiratorios sólo pueden producir una presión relativamente pequeña (A7), la presión máxima que se puede ejercer cuando Vpu¡m > O es +15 kPa (maniobra de Valsalva- A5). De forma análoga durante la inspiración la mayor presión (unos -10 kPa) se puede ejercer en el ámbito de una espiración máxima (A6): maniobra de Müller (A4). Cuando la curva de retracción del pulmón y el tórax se obtiene durante la respiración (cur- va de presión-volumen dinámica, C), se obtiene una curva (azul) con áreas (roja/verde) idénticas durante la inspiración y la espiración. Esto se debe principalmente a que hay que su- perar la resistencia al flujo (localizada sobre todo en las vías aéreas altas y medias), que tie- ne una dirección opuesta durante la inspira- ción y la espiración, de forma que las diferen- cias de presión generadas AP son contrapues- tas (inspiratoria: PA < O; espiratoria: PA > O; v. 109, B). Por analogía con la ley de Ohm ∆Ρ = RL · potencia de la corriente aérea V, de for- ma que el valor de ∆Ρ debe aumentar (C) cuando se estrechen los bronquios y/o aumente V. Trabajo respiratorio. Las áreas colorea- das dentro de la curva ARmsp y Aresp (C) son una medida del correspondiente trabajo inspirato- rio o espiratorio (presión · volumen; v. 374), que se realiza contra la resistencia al flujo (+ la resistencia por rozamiento de los pulmo- nes y el tórax). La superficie rayada (C) repre- senta el trabajo frente a las fuerzas elásticas del pulmón y el tórax (Ae|ast). El trabajo inspi- ratorío corresponde a ARinsp + Ae]ast y el trabajo espiratorio a AResp - A6I85,, que en la inspiración se consigue gracias a los músculos inspi-ratorios (v. 108) contra las fuerzas elásticas, mientras que en la espiración corresponde a una fuerza pasiva (inversión de la Aelast). En una respiración forzada la AResp puede superar a la Adast, Por 1° Que también se necesitaría energía muscular activa para la espiración. Tensión superficial de los alvéolos La distensibilidad pasiva de los pulmones y el tórax (distensibilidad; v. 116) depende de la tensión superficial, que se origina en la super- ficie que separa el líquido del gas, en este caso en los 100 m2 de superficie de intercambio gaseoso de los alvéolos. El efecto de esta fuerza se puede demostrar con fa- cilidad si se dispone de un pulmón aislado y bien preservado y se rellena con a) aire o b) líquido. En a) el pulmón ejerce una gran resistencia sobre todo al principio del llenado («presión de apertura»), que aumenta Ia presión alveolar (PA) hasta unos 2 kPa una vez alcanzada Ia capacidad pulmonar total (v. 113, A). En b) Ia resistencia y, por tanto, Ia PA sólo alcanzan 1/4 de este valor. La mayor necesi- dad de presión en a) se debe a Ia necesidad de ven- cer Ia tensión superficial. Cuando una vesícula gaseosa (radio r) se rodea de un líquido, la tensión superficial γ (N · m'1) de este líquido sobre el interior de la vesícula ge- nera una presión hacia el exterior (presión transmural ∆Ρ > O). Según la ley de Laplace (v. 188): ∆Ρ = 2y/r (Pa) [5.3] Como el valor de γ suele ser constante para cada liquido (p. ej., para el plasma 10~3 N · m"1), el valor de ∆Ρ será mayor cuanto menor sea r. Por ejemplo, si se coloca una pompa de jabón lisa en la desembocadura de un cilindro, el valor de r será relativamente grande (Al) y el de ∆Ρ pequeño (como en este caso hay dos barreras aire-líquido, la ecuación 5.3 sería ΛΡ = 4y/r). Si se quisiera aumentar el volumen de la vesícula, habría que reducir el valor de r (A2), aumentando así ∆Ρ, lo que haría necesaria una «presión de apertura» relativamente mayor. Cuando la pompa se hincha más, aumenta el valor de r (A3) y se reduce la presión sobre la pared y el aumento de volumen. Los alvéolos se comportan en principio de un modo similar, por lo que hay que analizar el modelo de la pompa como si fueran alvéolos unidos entre si (A4), que pueden reducir su tamaño por equili- brio entre la presión del menor (AP2 alta) y del mayor (∆Ρι baja). En el pulmón normal este efecto se evite mediante una capa de surfactante (agente acíiuo de superficie) en la cara interna de lo; alvéolos, que reduce γ de forma más intensa er los alvéolos pequeños que en los grandes. E surfactante es una mezcla de proteínas y fosfo· lípidos, que contiene dipalmitoil-lecitina cone elemento fundamental y es producido y exocB tado por unas células alveolares especializadas (las denominadas células de tipo II). En algunos recién nacidos se produce una deficiencia de este factor, lo que determina alteraciones de intercambio gaseoso pulmonar (enfermedaí de Ia membrana hialina del recién nacido En las lesiones pulmonares por toxicidad de O2 (v. 136) también se producen alteraciones oxidativas del surfactante, con reducción de I distensibilidad, colapso alveolar (atelectasia) desarrollo de un edema de pulmón. Pruebas respiratorias dinámicas 1 Si se aumenta de forma voluntaria el volumen minuto (durante 10 s) y la frecuencia respiratcl ría al máximo (B), se consiguen alcanzar erl condiciones normales 120-170 1/min. Estl valor respiratorio límite tiene gran impoj tancia en el control evolutivo de las enfermeda- des de la musculatura respiratoria (como I; miastenia grave). En la denominada prueba de Tiffeneau s mide el volumen espiratorio máximo en el pri mer segundo (FEV1, capacidad espiratoria forzada en 1 segundo), que se suele expre sar como porcentaje de la capacidad vital for- zada (CVF) (capacidad relativa en 1 segundo normal > 0,7; C). La CVF es el volumen qu se puede espirar lo más rápida e intensament posible después de una inspiración profunda y suele ser algo menor que la CV, v. 112). La po- tencia de la corriente espiratoria máxinu (que se puede medir con un neumotacógrado es unos 10 1/s. Estas pruebas permiten distinguir las altera ciones pulmonares restrictiuas (reducción de los volúmenes pulmonares funcionales, como en el edema pulmonar, la inflamación o ei procesos que interfieren con la retracción como las deformidades de la columna) de la obstrucíiuas (estrechamiento de la vía aere como el asma, la bronquitis, el enfisema o I parálisis de las cuerdas vocales) (C2). Igual que sucedía con la capacidad vite (v. 112), la capacidad relativa por segundo s puede normalizar teniendo en cuenta la edad] el tamaño corporal y el sexo con unas fórmulas empíricas. Transporte de CO2 en Ia sangre El dióxido de carbono (CO2) es un producto final del metabolismo energético (v. 228). El CO2 producido en las células corporales se di- suelve físicamente y difunde hacia los capi- lares sanguíneos cercanos. En la sangre una pequeña parte del CO2 sigue disuelto de forma física, pero en su mayoría se une de forma química como HCOg y carbamato (A, abajo, flecha azul; diferencia arteriovenosa de CO2 en la tabla). La sangre cargada con CO2 llega al corazón derecho a través de los vasos y des- pués a los capilares pulmonares, en los que se libera de su unión (A, flecha roja) y difunde ha- cia los alvéolos, desde donde se espira (A y v. 106). La anhidrasa carbónica desempeña un papel fundamental en la reacción HCOi? + H+ ^ CO2 + H2O que se produce en los eritrocitos (A5,7), ya que esta enzima acelera de una forma importante su equilibrio, lo que mejora el intercambio CO2 ^ HCO? durante el corto período de contacto entre el eritrocito y los al- véolos o los tejidos (<1 s). El CO2 que difunde desde las células cor- porales (A, abajo; tejidos) aumenta Ia PcO2 de la sangre arterial (aprox. 5,33 kPa) con un va- lor medio en sangre venosa de 6,27 kPa, para lo cual aumenta también el CO2 disuelto física- mente en el plasma. La mayor parte del CO2 difunde hacia los eritrocitos, en los que tam- bién aumenta la concentración de CO2 disuelto y a los que se une de forma química. Se produ- ce HCO? (A5,2) y, mediante unión del car- bamato con ¡a hemoglobina (Hb), Hb-carba- mato (A3). Tres cuartas partes del HCO! de los eritrocitos sale de los mismos dado que su concentración es mayor que la del plasma, me- diante un sistema de antiporte HCOf/CÍ" (in- tercambio aniónico; desviación de Ham- burger; A4). Cuando se produce la unión química del CO2 en los eritrocitos circulantes se liberan hi- drogeniones: Síntesis de bicarbonato: CO2 + H2O ^ HCCL3 + H+ [5.4] Síntesis de Hb-carbamato: Hb-NH2 + CO2 ^ Hb-NH-COO- + H+ [5.5] La hemoglobina es un tampon importante para estos hidrogeniones (A6; v. tampon no bicarbonato, v. 140). El desplazamiento de los hidrogeniones en las reacciones 5.4 y 5.5 difi- culta su equilibrio rápido, de forma que se pue. dan unir grandes cantidades de CO2 en forma de HCO! o carbamato. Por eso, la hemoglobi- na no oxigenada (A, Hb) puede captar más hi- drogeniones que la oxigenada (A, oxi-Hb), por- que esta última es un ácido más fuerte. Esta ca- racterística le permite captar CO2 a los eritrocitos periféricos (efecto Haldane) al tiem- po que liberan O2, convirtiendo la oxi-Hb en Hb desoxigenada. En los capilares pulmonares todas estas reacciones suceden en sentido inverso (A, arri- ba, flechas roja y negra). Como en ellos la P032 es menor que en la sangre venosa, el CO2 difunde hacia los alvéolos, las reacciones 5.4 y 5.5 se producen hacia la izquierda y el CO2 se libera al unirse los hidrogeniones del HCO? y el carbamato (A7 y 8) y el intercambio HCOVCh se invierte (A9). La reoxigenación de la Hb a oxi-Hb en el pulmón revierte esta vía al aumentar la liberación de hidrogeniones (efecto Haldane). Distribución de CO2 en Ia sangre (mmol/l de sangre, 1 mmol = 22,26 mi de CO2) Disuelto HCCL3 Carbamato Global Arterial Plasma* 0,7 13,2 0,1 Eritrocitos" 0,5 6,5 1 , 1 Sangre 1,2 19,7 1,2 14,0 8,1 22,1 Venosa mixta Plasma* 0,8 14,3 aprox. 0,1 Eritrocitos** 0,6 7,2 1,4 Sangre 1,4 21,5 1,5 15.2 9,2 24,4 Diferencia 0,2 1,8 0,3 arteriovenosa de CO2 en Ia sangre (%dela (9%) (78%) (13%) diferencia arteriovenosa global) 2,3 (100%) *Aprox. 0,55 I de plasma/l de sangre. ** Aprox. 0,45 I de eritrocitos/l de sangre. Unión del CO2 en Ia sangre La concentración global de CO2 (= «CO2» unido químicamente + CO2 disuelto físicamen- te) es 24-25 mmol/1 en la sangre venosa mixta y 22-23 mmol/1 en la arterial. Un 90% de la misma corresponde a HCO! (A, derecha y ta- bla pág. 124). La concentración global de CO2 depende de la presión parcial de CO2 (Pco2)· A nivel gráfico esta relación se representa con la denominada curva de saturación del CO2 en la sangre. La concentración del CO2 disuelto física- mente en el plasma es lineal y depende de la PCo2 existente; se puede calcular como: [CO2] = O0O2 ' Pco2 (mmol/1 de plasma) o (ml/1 de plasma) [5.6] donde aCO2 representa el coeficiente de solu- bilidad para el CO2. Este valor para el plasma es a 37 0C: ac02 = 0,225 mi · H · IdV1 o calculado a partir del volumen de CO2 (mi = mmol · 22,26): acó, = 5 mi · I-1 · kPa'1 Por tanto, la curva de saturación del CO2 disuelto físicamente es una recta (A, línea verde). Por el contrario, el «CO2» unido de forma química no guarda una relación lineal con el aumento de POOZ> P°r 'a limitada capacidad tampón y la unión limitada de carbamino con la hemoglobina, que determinan que la curva de saturación del «C02» unido de forma química sea curvilínea. La curva de saturación de «C02» conjunto (A, líneas roja y violeta) se cal- cula como la suma del CO2 disuelto y unido de forma química. La forma de la curva de saturación de CO2 de la sangre depende de la saturación de O2 (S02) de la hemoglobina (Hb). Para un mismo valor de PCO2 una sangre completamente satu- rada de O2 puede unirse con menos CO2 que una sangre sin O2 (A, compare curvas roja y violeta). Por ejemplo, cuando la sangre venosa se carga de O2 en el pulmón, se reduce al mis- mo tiempo la capacidad tampón de la Hb y la unión química del CO2 (efecto Haldane; v. 124). La sangre venosa nunca llega a estar totalmente libre de O2, sino que (después de la extracción de O2 en los órganos correspon- dientes) sigue existiendo cierto grado de satura- ción: la sangre venosa mixta tiene una S02 de 0,75. Para este valor la curva (línea disconti- nua en A) se localiza entre las dos correspon- dientes a S02 = O y 1. En la sangre arterial la PCO2 es 5,33 kPa y S02 vale 0,97 (A, punto o) y en la venosa mixta PCO2 vale 6,27 kPa, conl una S02 de 0,75 (A, punto ü). Se denomina «curva de saturación fisiológica de CO2» a la línea que une los puntos α y ü. La relación entre la concentración de HCOI y el CO2 disuelto físicamente es distinta en el plasma y el eritrocito (de 20:1 y 12:1, respec- tivamente). Estos valores se corresponden tam-] bien con las diferencias en el pH del plasma (7,4) y los eritrocitos (aprox. 7,2) (v. 138 y ss.)l CO2 en el líquido cefalorraquídeo CO2 difunde con relativa facilidad a través de la barrera hematoencefálica (a diferencia de HCO? y H+) (Bl, v. 310), de forma que el valor de PCO2 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se ajusta con rapidez a las modificaciones agudas del CO2 en sangre. La alteración del pH relacionada con cambios en el CO2 (de- nominadas respiratorias) sólo se pueden tam-1 ponar mediante los lampones no bicarbonato (TNB) (v. 144). Como su concentración en el LCR es muy baja, al producirse un aumento agudo de PCO2 (acidosis respiratoria, v. 144) se observa un descenso importante del pH (Bl, pH ü). Este cambio es registrado por los quimiosensores centrales y se intenta compen- sar modificando la frecuencia respiratoria (v. 132). A diferencia del LCR, la sangre es rica en TNB (¡hemoglobina!), lo que permite tamponar de forma eficaz los hidrogeniones li- berados al aumentar el CO2. Por eso, la con- centración de HCO? alcanza en la sangre (v. 146) valores mayores que en el LCR, lo que permite que HCO? difunda de forma relativa- mente lenta hacia éste (B2). Esta entrada tiende a aumentar de nuevo el valor de pH (por aumento de [HCO?]/[C02]; v. 140) y reduce el estímulo respiratorio mediado por los quimio- sensores; este mecanismo se refuerza por la compensación renal (aumento del pH por re-' tención de HCO?; v. 144). Todos estos meca- nismos consiguen una especie de «habituación» a las desviaciones crónicas de la PCO2 res- pecto de la normalidad (v. 132). Saturación de O2 y transporte en Ia sangre La hemoglobina (Hb, 64.500 Da) de los eri- trocitos actúa como proteína de transporte de O2, aunque también transporta CO2 y actúa como importante tampón sanguíneo (v. 124 y 138 y ss.). La Hb consta de 4 subunidades (98%: 2α + 2β = HbA; 2%: 2a + 2 δ = HbA2) con un grupo hemo. El hemo es un complejo de porfirina y hierro (II). Cada Fe(II) se liga (junto con el resto de histidina de la Hb) de forma re- versible con una molécula de 0¿. oxigenación (no oxidación) de la Hb a oxi-Hb. Cuanto mayor sea la P02, más O2 se une: curva de saturación de O2 sanguíneo (A, curva roja). Esta curva tiene forma de S (sigmoidea), porque la unión del O2 determina cambios conformacionales en el tetrámero de Hb, aumentando la afinidad de la misma por el O2 (cooperación positiva). Cuando la saturación de O2 es completa se unen a 1 mol de tetrámeros de Hb 4 mol de O2 (64.500 g de Hb se unen a 4 χ 22,4 1 O2). Por tanto, en teoría 1 g de Hb puede trans- portar 1.39 mi de O2, en realidad 1,35 (nú- mero de Hüfner). La concentración media de Hb, [Hb]tota|, es 150 g/1 de sangre (v. 88). Esta [Hb]total se corresponde con la máxima con- centración de O2 en sangre de 9,1 mmol/1 de sangre (o una fracción máx. de O2 de 0,203 1 de O2/! de sangre): capacidad de O2. Este valor también depende de [Hb]1013, (A, curva amarilla y lila). La concentración de O2 en Ia sangre se puede equipa- rar prácticamente con el O2 unido a Ia Hb, porque (para una P02 de 13,3 kPa) sólo 1,4% del O2 de Ia san- gre está disuelto físicamente (A, curva naranja). El coeficiente de solubilidad αθ2 es 10 mmol · (I de plas- ma)~1 · kPa~1 unas 22 veces menor que O002 (v· 126). Se denomina saturación de O2 al porcentaje de oxi-Hb respecto de la [Hb/to(0/ o la relación entre la concentración real de O2 en la sangre y la capacidad de O2. Cuando la P02 en la sangre arterial es normal (Pa02 = 12.6 kPa) el valor de S02 es 0,97 (meseta de saturación), mientras que en la sangre mixta uenosa (Pv02 = 5,33 kPa) este valor es 0,73. El valor de S02 venosa varía entre los distintos órganos (v. 130). Si se representa (distino que en A) la relación entre P02 y S02 (B), la curva de saturación de O2 correspondiente no depende de la [Hb]total y re- sulta fácil interpretar ¡as alteraciones en Ia afi- nidad entre Hb y O2: desviación de la curva de saturación de la Hb. La desviación hacia la derecha (DD) (afinidad J-) o hada la izquierda (Dl) (afinidad T) aplana o aumenta la pendiente de la curva. Entre las causas de Dl destacar! la disminución de PQ>> de la temperatura yj de la concentración de 2,3-bifosfoglicerato (2,3-BPG) y el aumento de! pH (también inde-j pendiente de la I PCO2)· El 2,3-bifosfogliceratoj (normal 1 mol/mol de tetrámero de Hb) se proJ duce un paso paralelo de la glucólisis en el er» trocito y se sitúa entre las cadenas β de la des- oxi-Hb. La DD se produce cuando disminuye el pH y aumenta Ia PC02, Ia temperatura y el 2,3- BPG (B). La denominada presión de semi- saturación de O2 (P0,5, B, línea de puntos) es el valor de P02 para el que S02 = 0,5. P05 permite determinar la DD (P05 T) y la DI (P05 J,) y vale en condiciones normales 3,6 kPa. Una DD significa a nivel funcional que en laj periferia (valor de pH 4; PCO2 T) la sangre puede liberar más O2 (efecto Bohr), sin que se produzca una reducción de la P02, porque dis- minuye la fuerza tractora para su difusión (B, lí- nea de puntos). En los capilares pulmonares (valor de pH T; PCO2 1) se vuelve a producir una elevada afinidad por O2. Esta desviación se produce sobre todo cuando Ia Pa02 es baja (en la hipoxia de las alturas), porque en este caso la Sa02 se localiza a la izquierda de la me- seta de S02. Todavía no está claro si las modifi- caciones en la concentración de 2,3-BPG inter- vienen en la regulación de la afinidad del O2. La mioglobina (= depósito a corto plazo de O2 en el músculo) es un monómero y su cur- va de saturación de O2 es más pendiente para un bajo nivel de P02 que la de HbA (C, función, v. 72). La curva de la Hb fetal (2α + 2γ = HbF) es todavía más empinada, lo que permite que la sangre del cordón umbilical tenga una S02 del 45-70%, a pesar del bajo nivel de P02 (3- 4 kPa) (lo que sirve para mantener la [Hb]tota] fetal = 180 g/1). La curva de unión del mo-nóxido de carbono (CO) con la hemoglobina es muy empinada, lo que explica que el O2 se suelte de la Hb, incluso al respirar mezclas con muy escasa cantidad (intoxicación por CO) (C). Cuando el Fe(Il) se oxida a Fe(III) (de forma espontánea o por oxidantes exógenos), se produce Met-Hb (normal 1% de la Hb), que ya no puede ligarse al O2 (C). La Met-Hb re- ductasa permite reducir de nuevo el Fe(III) a Fe(II) (en los lactantes resulta insuficiente). Respiración en el buceo El buceo determina dos problemas respirato- rios fundamentales. Por un lado se impide la entrada normal de aire del exterior y, por otro, se produce un aumento en la presión ambien- tal bajo el agua, de forma que hay que sumar la presión de la columna de agua (98 kPa = 735 mm Hg = 1 at por 10 m de profundidad) a la presión barométrica en la superficie. Cuando se practica un buceo superficial se pueden prolongar las vías respiratorias con un esnorquel, lo que permite la entrada del aire exterior (A). La respiración se dificulta porque a) el espacio muerto (v. 114 y 120) aumenta y b) hay que vencer la presión de agua sobre el tórax para poder inspirar. La profundidad de Ia inmersión está limitada cuando se respira con esnorquel, porque 1) si se prolonga mucho el esnorquel aumenta el espacio muerto y si se elige un tubo más estrecho Io hace Ia resistencia y 2) Ia presión del agua es demasiado alta y sólo se puede vencer una presión de 11 kPa (112 cm H2O) en Ia inspiración (v. 116). Estos dos hechos impiden inspirara 112 cm de profundidad (anoxia hipoxémi- ca;A). Para poder sumergirse a mayor profundidad (hasta 70 m) se pueden emplear dispositivos respiradores que permitan respirar. Estos dispositivos adaptan la presión del aire inspira- do (procedente de botellas presurizadas) de for- ma automática en función de la presión am- biental, lo que permite al buceador respirar siempre de forma normal. El aumento de presión se acompaña de un aumento de Ia presión parcial de nitrógeno (PN2: B), de for- ma que se disuelve más N2 en Ia sangre que en Ia superficie (a 60 m de profundidad se disuelve 7 ve- ces más). Cuando el buceador asciende se produce un descenso de Ia presión y el exceso de N2 no si- gue disuelto. Cuando el ascenso es lento y escalo- nado este exceso difunde y se espira, pero cuando es rápido se producen vesículas de N2 en los tejidos (¡dolores!) y en Ia sangre, que pueden provocar em- bolias en vasos pequeños (embolia gaseosa) (enfer- medad del buceador o de Caisson; B). Cuando se bucea a gran profundidad, >40-60 m, se puede pro- ducir Ia borrachera de las profundidades (¿narcosis por N2?) y a 75 m una intoxicación por O2 (v. 136). Cuando una persona bucea sin dispositivos sos- teniendo el aire, la presión parcial de CO2 (PC02) en sangre aumenta, porque el CO2 pro- ducido por todo el organismo no se puede espi- rar. Cuando se produce una determinada PC02, los quimiosensores (v. 132) provocan la sensa- ción de falta de aire, una señal para ¡ascender! Para retrasar este momento se puede tratar de dis- minuir el valor de P002 de Ia sangre antes de sumer- girse (hipe/ventilación). Los buceadores experimen- tados consiguen permanecer así más de un minuto debajo del agua. En Ia figura C se muestran los cambios de Ia presión parcial en los alvéolos y Ia magnitud y Ia dirección del intercambio de gases al- veolar en este tipo de buceo (10 m de profundidad, 40 s de duración). La hiperventilación inicial dismi- nuye Ia P002 (C, linea discontinua verde) y aumenta algo Ia P02 (C, línea roja) en los alvéolos (y Ia san- gre). El buceo a 10 m de profundidad duplica Ia presión sobre el tórax y los alvéolos, de forma que Ia presión parcial de los gases (PC02, P02 y PN2) aumenta mucho. Se produce una salida de más cantidad de O2 y de CO2 desde los alvéolos hacia Ia sangre (C, abajo). Si Ia PC02 llega a subir Io suficiente, se produce una señal para ascender. Si no se asciende, se produce un descenso rápido de P02 en Ia sangre y los alvéolos (consumo de O2 y presión) y se interrumpe el intercambio alveolar de O2. A nivel de Ia superficie del agua se consigue un valor de P02 todavía tolerable. Sin embargo, cuando Ia hiper- ventilación excesiva antes de Ia inmersión hace que Ia señal para ascender se produzca demasiado tar- de, el valor de P02 llega a ser O antes de alcanzar Ia superficie (pérdida de conocimiento y muerte por ahogamiento; C, línea de puntos). Barotrauma. Cuando se bucea se produce una disminución del tamaño de las cavidades corporales llenas de gas (pulmones, oído me- dio, etc.) por el aumento de la presión (hasta la mitad cuando se bucea a 10 m, a 1/4 cuando se bucea a 30 m). Los dispositivos de buceo ajustan el volumen de aire deficitario de forma automática. La conexión del oído medio con Ia faringe a través de Ia trompa de Eus- taquio sólo se abre en ocasiones (cuando se boste- za) o no se abre en absoluto (en el enfriamiento). Durante el buceo no se consigue equilibrar el volu- men, por Io que Ia mayor presión de agua sobre el oído externo se transmite hacia el interior (¡dolor!) y puede hacer que estalle. Se produciría entrada de agua fría, que estimularía el órgano del equilibrio de ese lado y provocaría mareo, vértigo y alteraciones de Ia orientación. Este fenómeno se puede prevenir oponiéndose de forma activa a Ia entrada de aire del pulmón al oído medio (¡nariz cerrada, presionar!). Cuando se asciende, se vuelven a expandir las cavidades aéreas. Si se asciende demasiado de- prisa (>18 m/min), sin realizar paradas regula- res, se puede romper el pulmón con aparición de un neumotorax (v. 110) y con frecuencia una hemorragia y embolia pulmonar mortales. Respiración en Ia altura La presión barométrica media (Pbar) a nivel del mar es 101,3 kPa (760 mm Hg). Para este va- lor se puede calcular la fracción de O2 en el aire I=F102 = 0,209) y la presión parcial de O2 en el aire inspirado (P102) en 21,2 kPa (v. 106). Cuando aumenta la altura sobre el nivel del mar, se produce una reducción de la Pbar y, por tanto, de P102 (A, primera columna) y de la pre- sión parcial de O2 en los alvéolos (PA02), que mide unos 13,3 kPa a nivel del mar (A, colum- na 2). Cuando el valor de PA02, fundamental para el aporte de O2, disminuye por debajo de un valor crítico de 4,7 kPa (35 mm Hg) se pro- ducen alteraciones encefálicas por hipoxia (v. 130). Para una respiración normal este va- lor se alcanza a 4.000 m de altura (A, curva discontinua de la columna 2). Sin embargo, el descenso de P02 estimula el volumen minuto (VJ respiratorio a través de los quimiosensores (v. 132) (respiración por deficiencia de O2) (A, columna 4). De esta forma se espira más CO2 y disminuye PAco2 V> en consecuencia, PaC02. Según se muestra en Ia ecuación de los gases alveolares: (CR = cociente respiratorio, v. 120 y 228), el descenso de PAC02 determina una elevación de PA02, lo que permite que el valor crítico de PA02 no se alcance hasta los 7.000 m (denominado ganancia de altura; A). El aumento de ventilación máximo (3 veces la respiración en reposo) cuando existe una deficiencia de O2 es relativamente pequeño, si se compara con la capacidad de aumentarla hasta 10 veces cuando se realiza un trabajo in- tenso a una altura normal (v. 74, C3). La expli- cación de este fenómeno es que la PCo2 arterial (Pa002) en sangre disminuye (hiperventila- ción) con la consiguiente alcalosis respira- toria (v. 144), lo que reduce el estímulo respi- ratorio sobre los quimiorreceptores centrales (v. 132), efecto que se opone al aumento del estímulo respiratorio mediado por los quimio- sensores de O2. Con el tiempo Ia alcalosis res- piratoria se compensa mediante la excreción renal de HCO? (v. 144). De este modo el valor de pH de la sangre se normaliza, lo que permi- te actuar el estímulo respiratorio por deficien- cia de O2. El efecto de los quimiosensores de O2 en la altura afecta también a la frecuencia cardíaca, que aumenta para garantizar un ma- yor aporte de O2 a los tejidos mediante el aumento del gasto cardíaco. En la altura también se estimula la erifropo- yesis (v. 88 y ss.), de forma que tras un perío- do de residencia en zonas altas aumenta el hematócrito, hasta valores limitados por el au- mento secundario de viscosidad de la sangre (v. 92 y 188). Se pueden alcanzar alturas superiores de 7.000 m respirando O2 (de una bala). La P102 es casi tan grande como la presión baro- métrica Pbar (A, columna 3). En este caso, el valor crítico de PA02 se alcanzaría a los 12 km sin aumentar la ventilación y a los 14 km si se aumenta el VM. Los aviones modernos para re- corridos largos vuelan por debajo de esta altu- ra, lo que permitiría la supervivencia respiran- do oxígeno mediante mascarilla en caso de despresurización de la cabina. La supervivencia a alturas superiores a 14 km sólo es posible en cabinas de presión o con trajes con presión, aunque se respire O2 (viajes espaciales). Por encima de 20 km, si no se emplearan estos dispositivos empezarían a hervir los líquidos corporales (A), ya que la pre- sión barométrica es menor que la presión de vapor de agua a 37 0C. Intoxicación por O2 Cuando la presión parcial de O2 en el aire ins- pirado (P|02) es mayor de lo normal (>22 kPa o 165 mm Hg), algo que puede suceder por aumentar la fracción de O2 (oxigenoíerapiaj o por una mayor presión conjunta con una frac- ción normal (buceo, v. 134), se produce una hiperoxia. La toxicidad del O2 depende de P102 (crítico: >40 kPa o 300 mm Hg) y de la duración de la hipoxia. En presencia de altera- ciones pulmonares (disminución del surfactan- te; v. 118), aparece cuando la P102 es 70 kPa (0,7 at) durante varios días o de 200 kPa (2 at) durante 3-6 h. Los primeros síntomas inclu- yen tos y dolor al respirar. Cuando la P102 es > 220 kPa (2,2 at), como sucede al bucear a 100 m con aire presurizado, se producen ca- lambres y pérdida de conciencia. Los recién nacidos prematuros quedan cie- gos cuando se les mantiene mucho tiempo en una incubadora con P102 í> 40 kPa, porque se opacifica el vitreo. Equilibrio acidobásico Valor del pH, tampones, equilibrio acidobásico El valor del pH es una medida de la concen- tración «efectiva» de hidrogeniones (= actividad de los hidrogeniones = fH · [H+]; v. 378), ya que pH = -log (fH [H+]) |6.1] El valor del pH de la sangre es como media 7,4 (valores normales; v. 142), que correspon- de con una actividad de H+ de 40 nmol/1. El mantenimiento de un pH constante tiene una especial importancia para el organismo. Cuando se producen desviaciones importan- tes, se observan alteraciones del metabolis- mo, de la permeabilidad de las membranas, del reparto de electrólitos, etc. Los valores de pH inferiores a 7 y superiores a 7,8 son in- compatibles con la vida. Para mantener constante el pH se dispone de diversos tampones de pH (v. 379). Un tampón importante en la sangre y otros líqui- dos corporales es el sistema CO2 + H2O ^ HCO3- + H+. [6.2] Para un determinado valor de pH resulta fun- damental la relación entre la concentración de la base tampón (en este caso [HCO3I) respecto del ácido tampón (en este caso [CO2]) a través del valor de pKa (ecuación de Henderson- Hasselbalch; A). La mayor importancia del sistema tam- pón CO2/HCO3~ en la sangre radica en que no sólo puede tamponar los hidrogeniones, sino que la concentración de ambos elementos tampón se puede modificar independiente- mente uno del otro: [CO2] mediante la respira- ción y [HCO3I a través del hígado y los ríño- nes (A; v. 174), por lo que se le denomina sis- tema tampón abierto (v. 140). El más importante de los demás tampones sanguíneos (= tampón no bicarbonato) es la hemoglobina de los eritrocitos (320 g de Hb/1 de eritrocitos; CHCM, v. 89, C). HbH ^ Hb- + H+; [6.3] Oxi-HbH - Oxi-Hb- + H+. [6.4] La oxi-Hb~, un ácido relativo, une menos hi- drogeniones que la menos acida Hb" desoxi- genada (v. 124). Cuando la Hb se oxigena en el pulmón a oxi-Hb, se liberan hidrogenio- nes. La reacción 6.2 se dirige principalmente hacia la izquierda, permitiendo la liberación de los enlaces químicos del CO2 y su espi- ración. Otros tampones no bicarbonato de Ia sangre son las proteínas plasmáticas y los fosfatos inorgánicos (H2PO4" ^H* + HPO42") y orgánicos (en los eritroci- tos). También los tampones orgánicos e inorgánicos intracelulares de los distintos tejidos se usan para el tamponamiento. La capacidad de tamponamiento resulta decisiva para la capacidad tampón de una solu- ción (mol · H · [∆ρΗ]"1). Se trata de la cantidad de iones H+ o OH" por volumen que modifican el valor del pH en una unidad, de forma que la capacidad de tamponamiento se corresponde con la pendiente de la curva de titulación de este tampón (v. 380, B). La capacidad de tam- ponamiento depende de a) la concentración del tampón y b) del valor del pH. Cuanto más se aleje éste del valor de pKa del tampón, me- nor será su capacidad (v. 380). La capacidad de tamponamiento de la sangre para un pH de 7,4 y una PcO2 constante es de unos 75 mmol · H · (∆ρΗ)"1. Como dicha capaci- dad depende de la PCO2, se utiliza a nivel clíni- co como medida de la misma la concentra- ción de bases tampón de la sangre, que sue- le ser 48 mval/1 (v. 142 y 146). Corresponde a la suma de las concentraciones de todas las for- mas de tampón, que pueden unirse con hidro- geniones, como HCOs-, Hb", ox¡-Hb~, bifosfo- glicerater, los aniones de las proteínas del plas- ma, HPO42', etc. Las causas de las modificaciones del valor de pH sanguíneo incluyen (A y v. 142 V S.): * Los hidrogeniones se adquieren directa mente, con la dieta (vinagre) o por el metabo lismo o son obtenidos de la sangre (en el riñon; v. 1744; ss.). * Los iones OH" son ingeridos, por ejemplo a través de las sales básicas de los ácidos débi les en las dietas vegetarianas. » La concentración de CO2 se puede modificar mediante cambios en /a producción meta- bólica de CO2 o en su espiración. Si la [CO2] disminuye, el valor del pH aumenta y al con- trario (A; [CO2] está en el denominador de la ecuación). » El HCO3" se puede obtener directamente de la sangre (excreción renal o diarrea; v. 176 y 1 142), de forma que un aumento o descenso de [HCO3'] produce como consecuencia un des- censo o aumento del pH (A; [HCO3"] está en el numerador de la ecuación). El tamponamiento de estas alteraciones se realiza igual que en la acidosis metabólica (pero (HCO3-J85, aumenta, exceso de bases po- sitivo). Sin embargo, la posibilidad de com- pensación respiratoria queda muy limitada por la deficiencia de O2 resultante. Siempre que la alcalosis no sea de origen renal, se pue- de normalizar aumentando ¡a excreción de HCO3- en la orina. Alteraciones respiratorias Cuando se espira más CO2 que el resultante del metabolismo (hiperventilación), se produce un descenso de la PcO2 en el plasma (hipocap- nia) y la consiguiente atcalosis respiratoria. Si por el contrario se espira poco CO2 (hipoventi- lación), aumenta la PcO2 en el plasma (hiper- capnia), produciéndose una acidosis respirato- ria (B). En Ia acidosis no respiratoria (v. 142), el HCO3" y las bases tampon no bicarbonato (TNB") tamponan el descenso del pH de forma paralela, pero en la acidosis respiratoria ambos sistemas se comportan de una forma muy dis- tinta (Bl). El tampon HCO3YCO2 no resulta eficaz en este caso, porque las alteraciones res- piratorias con cambios en la PcO2 son la causa de la alteración y no su consecuencia (a dife- rencia de lo que sucede en las alteraciones no respiratorias). Acidosis respiratoria. Las causas son una reducción del tejido pulmonar funcionante (tuberculosis), la dificultad en el intercambio ga- seoso alveolar (edema de pulmón), la parálisis de la musculatura respiratoria (parálisis infan- til), un estímulo respiratorio insuficiente (intoxi- cación por somníferos), alteraciones de la mo- vilidad torácica (deformidad de la columna ver- tebral), etc. La hipercapnia conlleva al mismo tiempo un aumento de la concentración de CO2 en el plasma ([CO2] = α · PcO2) y el consi- guiente aumento en la producción de HCO3" y H+ (Bl, izquierda). Los hidrogeniones son tamponados por las bases TNB (TNB" + H+^ TNB-H; Bl, derecha), mientras que la [HC03"]raal aumenta. A diferencia de lo que su- cede en la acidosis no respiratoria, el valor de [HC03"]est (que está definido para una PcO2 normal; v. 146) y la [BT"] permanecen igual, porque [TNB"] disminuye para que aumente [HCO3-U. Como la [HCO3"]^ sube en por- centaje mucho menos que la [CO2], el cociente [HCO3-]/[C02] y el pH son menores de lo nor- mal (acidosis). Si persiste el aumento de PCO2, se produce una compensación renal (B2) de la altera- ción respiratoria. Tras 1-2 días de la alteración se excreta a nivel renal más iones NH4+ y tam- bién aumenta la excreción de H+ (como ácidos titulables). Por cada ion NH4+ excretado el hí- gado ahorra un ion HCO3" y por cada ion H+ excretado la célula tubular recupera un ion HCO3" hacia la sangre (v. 174 y ss.). Este meca- nismo se mantiene hasta que se normaliza el valor del pH, a pesar de la elevación de la PcO2. Una parte del HCOf se utiliza para tam- ponar hidrogeniones, que se vuelven a liberar para aumentar el pH en la reacción TNB-H -> TNB" + H+ (B2, derecha). Como la compensa- ción renal es relativamente lenta, el valor del pH se reduce mucho más en la acidosis respi- ratoria aguda que en la crónica. En esta última el valor de [HCO3-]rea| aumenta 1 mmol por cada 1,34 kPa de aumento de la PcO2. Alcalosis respiratoria. Las causas son hiperventilación por causas psíquicas o per- manencia en la altura (respiración con déficit de O2; v. 136), que determinan que el valor de PcO2 plasmática esté reducido. También dismi- nuye Ia [HCO3-L831, ya que parte se convierte en CO2 (H+ + HCO3" -» CO2 + H2O) y para esta reacción se liberan hidrogeniones del TNB (tamponamiento: TNB-H -»TNB" + H+). Por la misma razón, se produce un descenso de la [HC03"]rea| en la compensación respiratoria de una acidosis no respiratoria (v. 143 abajo y 146). Para normalizar el valor del pH (com- pensación), tiene que volver a disminuir la [HC03"]rea|. Este fenómeno se consigue porque el riñon excreta más HCO3" (reduciendo la se- creción de H+ en los túbuios) (compensación renal). El CO2 pasa al LCR desde la sangre con mucha más rapidez que HCO3" y H+ en la aci- dosis o alcalosis respiratorias agudas y produce desviaciones del pH más importantes por la menor concentración en el mismo de TNB (v. 126), por lo que representa un estímulo adecuado para los quimiosensores centrales (v. 132). Medida del equilibrio acidobásico La ecuación de Henderson-Hasselbalch para el sistema tampon HCO3VCO2 dice: pH = pKa + log ([HC03-]/[C02]). [6.5] Como [CO2] = α · PcO2 (v. 126) en esta ecua- ción intervienen dos constantes (valores para el plasma a 37 0C), el valor de pKa (= 6,1) y a (= 0,225 mmol · H · kPa'1; v. 126). Además intervienen tres variables, pH, [HCO3"] y PCO2, de forma que si se mantiene constante por ejemplo el valor de [HCO3"], las otras dos (pH y PcO2) dependen una de la otra. A nivel gráfico esta relación se representa con una recta, cuando se repre- senta el logaritmo de Ia PcO2 frente al valor de pH (A-C y v. 382). En una solución de HCO3- sin otro tampon Ia [HCO3-] permanece constante cuando se modifica Ia Pco2, mientras que el valor del pH se modifica (A, línea atravesada). Para otros valores se pueden re- presentar otras rectas (A y B, líneas discontinuas naranjas), que son paralelas entre sí. La unidad de medida de A-C se ha elegido de tal modo que estas rectas forman un ángulo de 45 grados con el eje de coordenadas. En el nomograma C (Siggaard- Andersen) no se muestran las rectas de [HCO3-], sino sólo los puntos de corte con Ia horizontal para un valor normal de PcO2 de 5,33 kPa. En la sangre el sistema HCO3VCO2 no es el único tampón, sino que también existe el tam- pon no bicarbonato (TNB) (v. 138). Por eso, un cambio en la Pco2 produce un cambio menos importante en el pH (v. 144) y las lí- neas del nomograma Pco2/pH tienen más de 45 grados de pendiente (B, líneas verde y roja). Esto implica que se produce un cambio en la [HCO3-] en la misma dirección del cambio de PcO2 (v. 144). Por eso, en una muestra de san- gre hay que distinguir la concentración real de bicarbonato ([HCO3-]rea|) de la con- centración estándar de bicarbonato ([HCO3-],,,.,), que se calcula por definición para una PcO2 normal de 5,33 kPa. La [HCO3-]^ permite medir la [HCO3-] independientemente de las modificaciones de la PCO2. Conocer la recta Pco2/pH de la sangre nos permite determinar la [HCO3-]esl y la [HCO3"]rea|. El valor de la primera corresponde por definición a la recta de [HCO3I (B, na- ranja) que se corta con la recta Pco2/pH de la sangre (B, C, verde o rojo) para una PcO2 nor- ma/ de 5,33 kPa (B, C puntos D o d). Por el contrario, la [HCO3-]rKj se lee como el punto de la recta de [HCO3I correspondiente que corta con la recta Pco2/pH en el valor real de PcO2. Como en condiciones normales estos dos valores son coincidentes: [HCO3"]real = [HCO31est, si el valor de PcO2 se desvía de la normalidad (B, C1 punto c) se tiene que buscar el valor de [HCO3-]real en la recta de [HCO3I (B, C, línea de 45 grados discontinua) para el valor real de PcO2 (B, C, punto c). Determinación de la recta Pco2/pH de la sangre. En el método de Ia equilibration (Astrup) se mide tres veces el valor del pH: 1) en la muestra de sangre no modificada; 2) des- pués de la equilibración con una PcO2 alta (p. ej., 10 kPa, C, puntos A o a); y 3) después de la equilibración con una PCO2 baja (p. ej., 2,7 kPa, C, puntos B o b). En las rectas A-B o α-fa se puede medir el valor de pH para el valor correspondiente de PcO2 de la muestra de sangre. En condiciones normales (C, mayúsculas) la [HCO31real = [HCO3I85, = 24 mmol/1 (C, punto, E y D). En el segundo ejemplo (C, minúsculas, rojo) se muestra una alteración del equilibrio acidobásico: el valor del pH es muy bajo (7,2) y la [HCO3I65, (C, punto d) se ha reducido hasta 13 mmol/1 (acidosis no respiratoria). Una compensación respiratoria parcial determina que también el valor de PcO2 sea menor (4 kPa) (v. 142), lo que reduce la [HCO31rea, a l l mmol/1 (C, punto e). El total de bases lampones (BT) y el ex- ceso de bases (EB) (v. 142) se pueden calcu- lar en C: las BT leídas (puntos G o g) menos las BT normales (punto G) corresponden al EB (directamente en los puntos F o /). El punto G de- pende del contenido de Hb en la sangre (C, re- lación inversa entre [Hb]/BT). Igual que la [HCO3I65,, una desviación de EB de la norma- lidad (O ± 2,5 mval/1) permite diagnosticar una alteración primaria no respiratoria. La recta Pco2/pH de una muestra de sangre se puede averiguar en C, cuando se conoce 1) Ia Pco2 (sin equilibración), 2) el valor del pH y 3) Ia con- centración de hemoglobina de Ia sangre. Con 1 y 2 se puede encontrar un punto en Ia recta busca- da (C, punto c), localizado de tal forma que las BT (punto g) - BTnorma, (depende del valor de Hb) = EB (punto f). Riñon Estructura y funciones del riñon Los principios funcionales del riñon con- sisten en: l.en el glomérulo se filtra una gran cantidad de volumen de líquido desde la sangre (fil- trado glomerular = TFG) hacia el túbulo (orina primaria), que contiene agua y pe- queñas moléculas del plasma y 2. en el túbuh y el conducto colector los ele- mentos principales de la orina primaria: - aparecen en cantidades distintas (glucosa S> urea)y - se puede modificar la cantidad de una sus tancia en función de las necesidades (regula ción) (p. ej., Na+ o H2O), volviendo a trans portarla desde la luz del túbulo a la sangre: reabsorción. El resto del filtrado se excreía con Ia orina (ex- creción). Algunas sustancias, que deben ser eli- minadas con rapidez del organismo (p. ej., las toxinas), no sólo se filtran, sino que también son transportadas hacia la luz del túbulo por las célu- las del mismo: secreción. Entre las funciones del riñon destaca controlar la reabsorción de sal y la excreción de agua y mantener constante el volumen y Ia osmolaridad del espacio extracelular. La adaptación de la excreción de H+ y HCO3" a la producción corporal de estos iones, impli- cados en la respiración y el metabolismo, hace que el riñon intervenga en la regulación del equilibrio acidobásico. También elimina productos finales del metabolismo y sustan- cias extrañas (urea, ácido úrico, medicamen- tos, toxinas), conservando elementos sanguí- neos importantes (glucosa, aminoácidos). Por último, en el riñon se producen hormonas (angiotensina II, eritropoyetina, trombopoyeti- na, calcitriol, prostaglandinas) y participa en el metabolismo corporal (degradación de pro- teínas y péptidos, gluconeogénesis, síntesis de arginina). Estructura de Ia nefrona » Los corpúsculos de Malpighi renales (diámetro medio 0,2 mm) se localizan en la corteza renal (= corteza, A) y están constitui- dos por la cápsula de Bowman y el gloméru- Io (B), localizado dentro de la primera que se organiza en una capa parietal y otra visceral. Entre ambas hojas se localiza en espacio cap- sular, al que se filtra la orina primaria (B). Una arteriola (vaso aferente) trae la sangre hacia el glomérulo y allí se divide en capilares, que se vuelven a reunir en un vaso de salida (vaso eferente), que da lugar a la red de capilares peritubulares (v. 150). El filtro glomerular (B) se localiza en la vertiente sanguínea del en- dotelio fenestrado de los capilares glomerula- res (poros de 50-100 nm de diámetro); en la vertiente urinaria se rodea de membrana ba- sal e incluyen la hoja visceral de la cápsula de Bowman, cuyas células (podocitos) presentan prolongaciones (pedicelos) unidos entre sí. El espacio en forma de hendidura que se produ- ce está cubierto por una membrana de filtra- ción, cuyos poros miden 5 nm de diámetro medio. Están constituidos por la proteína ne- frina, que se ancla en el citoesqueleto de los podocitos. » El túbulo proximal (A, verde oscuro) es la parte más larga de la nefrona (10 mm) y tiene una parte inicial arrollada (túbuío contorneado proximal, A3), siguiendo luego un trayecto recto (parte recta, A4). » El asa de Henle tiene una rama descendente gruesa (en la médula renal) (A4, parte recta), una rama delgada descendente (A5), una rama delgada ascendente (sólo para las asas largas) y una rama gruesa ascendente (A6). En esta estructura se localiza un grupo de células especializadas (mácula densa; v. 184), que se encuentran en íntima proximidad de los vasos glomerulares de la misma nefrona. Sólo un 20% de las asas (de las nefronas deno- minadas profundas o yuxtamedulares) son largas y llegan a la médula, mientras que las nefronas corticales tienen asas cortas (A y v. 150). * El túbulo distal (A, verde claro) empieza con una parte recta (= rama ascendente gruesa del asa de Henle; A6) y se sigue de un tramo tortuoso (A7). El túbulo distal desemboca a través de un tú- bulo conectar (A8) en el conducto colector (A9), que posee- una parte cortical y otra medular. Desembocan en las papilas renales de la pelvis renal. El resto de la vía urinaria está constituido por el uréter que conduce la orina hacia la vejiga urinaria (control; v. 78 y ss.) desde donde se excreta al exterior a tra- vés de la uretra. Vías de transporte en Ia nefrona Filtración de sustancias. En el filtrado glo- merular (v. 152) también se filtran sustancias de bajo peso molecular disueltas en el plasma (ultrafiltrado). El coeficiente de cribado Cc (= concentración en el filtrado/concentración en el agua plasmática) representa una medida de la permeabilidad del filtrado glomerular (v. 148). Este filtro permite el paso de sustan- cias con un radio molecular r < 1,8 nm (masa molecular <ÍO.OOO Dalton) (Cc = 1). Las sus- tancias cuyo radio sea >4,4 nm (masa molecu- lar >80.000 Dalton, como Ia globulina) no se suelen filtrar en condiciones normales (Cc = O). Las moléculas cuyo radio oscile entre 1,8 y 4 nm se filtran sólo de forma parcial (Cc entre O y 1), pero los fragmentos con carga ne- gativa lo hacen con más dificultad (albúmina, r = 3,4 nm; Cc = 0,0003) que los neutros para el mismo valor de r. La razón de este fenómeno es que la pared del filtro glomerular tiene cargas negativas, que rechazan los aniones. Cuando las sustancias de bajo peso molecular se unen a las proteínas plasmáticas en parte (unión a proteínas), la parte ligada práctica- mente no se puede filtrar (v. 24). La limpieza del filtro glomerular de las sustancias atrapadas en el mismo se produce posiblemente mediante fagocitosis (v. 94 y s.) por los macrófagos mesangiales y los podocitos del glomérulo. Epitelio tubular. Las células epiteliales del tú- bulo y del conducto colector son células pola- res, es decir, la membrana luminal que mira hacia la orina se diferencia a nivel funcional de la basolateral que mira hacia la sangre. Las cé- lulas del túbulo proximal aumentan la superfi- cie de la membrana luminal con microueí/osi- dades (sobre todo en la zona proximal inicial), mientras que en la zona basolateral sanguínea tienen unas profundas hendiduras (laberinto basolateral). Este último se encuentra en es- trecho contacto con las innumerables mitocon- drias (v. 9, B), que aportan el ATP para la ATPasa Na+/K+ localizada en la membrana ba- solateral (de todas las células epiteliales) (v. 26). Como la cantidad de sustancias que se tienen que reabsorber disminuye mucho en la porción distal del túbulo, las células tubulares posproxi- males ya no necesitan microveílosidades. Mientras que para el transporte transcelu- lar (reabsorción, secreción) resulta fundamen- tal la permeabilidad de ambas membranas, la permeabilidad del epitelio para el transporte paraceíular viene determinada por la densidad de uniones estrechas (v. 18). El túbulo proxi- mal permite un goteo relativo de agua e iones pequeños, lo que, junto con su importante su- perficie de membrana, lo hace especialmente indicado para el transporte en masa (D, co- lumna 2). La parte delgada del asa de Henle también es relativamente «permeable», mien- tras que la rama gruesa ascendente y todo el resto del túbulo y el conducto colector se consi- deran epitelios de «densidad media», en los que se pueden generar gradientes eléctricos y químicos transepiteliales con más facilidad que en los epitelios «permeables». Medición de la reabsorción/secreción y excreción de una sustancia. Determinar la concentración en la orina de una sustancia no sirve por sí misma para valorar si una sustancia glomerular filtrada es reabsorbida o secretada en el túbulo ni en qué medida, ya que este va- lor puede aumentar por la reabsorción de agua (v. 164). El cociente de concentracio- nes de la inulina (o Ia creatinina) en Ia orina y el plasma, U¡n/Pin, es una medida de la reabsorción de agua. Como estas sustancias indicadoras ni se reabsorben ni se secretan en el túbulo (v. 152), sus cambios de concentra- ción dependen de la reabsorción de H2O (A). Si el valor del cociente Uln/P,n = 200, el filtrado se concentra 200 veces hasta la orina final (lo que equivale a decir que la excreción frac- cionada de H2O [FH2cJ es 1/200 o 0,005 o 0,5% de la TFG). Si se mide la concentración en Ia misma orina y plasma en la que se midió Uin/Pln de una sustancia X (que se filtre libre- mente y se pueda secretar), se puede determi- nar UxTPx. La excreción fraccionada (EF) de X se puede calcular a partir de U,n/P]n (A y D, columna 5 en %): EFx = (lyPJ/ffVPJ [7.9] la ecuación 7.9 también se puede calcular a partir de CyC1n [v. 152], si se considera el Vu. La reabsorción fraccionada (RF) de X se calcula como: RFx=I-EFx [7.10] Reabsorción en las distintas partes del túbulo. Si se determina mediante micro- punción la concentración de X e inulina en distintas partes del túbulo (= CTx o CTin; A), se puede calcular de forma similar la fracción de sustancia filtrada no reabsorbida (FD) (CTx/Px)/(CTin/Pm) y el valor de la RF como 1 - FD (D, columnas 2 y 3 en %). El cociente CT/P en el túbulo proximal para distintas sus- tancias se muestra entre paréntesis en la co- lumna 2. Reabsorción y secreción de distintas sustancias (mecanismos de transporte, v. 16-30). La reabsorción tubular (Bl.2,3) incluye además de H2O muchas sustancias anorgánicas (Na+, Ch, K+, Ca2+, Mg2+, etc.) y orgánicas (HCO3", glucosa, aminoácidos, ácido úrico, lactato, vitamina C, péptidos, proteínas, etc.) (C, D y v. 158 y ss.). La secreción transtubular (B4) permite la entrada de pro- ductos del metabolismo corporal, como el áci- do úrico, el glucurónido, el hipurato, el sulfato, etc., y de sustancias extrañas (penicilina, diuré- ticos, PAH; v. 150) hacia la orina del túbulo (C). Determinadas sustancias (p. ej., el amoníaco [NH3] e hidrogeniones) se producen por el me- tabolismo de las células tubulares y entran al tú- bulo mediante secreción tubular. Mientras que el NH3 difunde de forma pasiva hacia Ia luz tubular (B5), los hidrogeniones se secretan de forma secundaria activa (B6 y v. 174 y ss.). El «motor» de la mayoría de los proce- sos de transporte es el transporte de Na+ y K+ mediante la ATPasa NaYK+ (v. 26) de la membrana basolateral del túbulo y del conducto colector. La bomba NaVK+ ATPasa bombea Na+ de forma primaria activa (con gasto directo de ATP) desde el interior de la célula (índice i) hacia la sangre (índice a) y K+ en Ia dirección contraria. Esta reacción produce dos fuerzas tractoras decisivas para el transporte de numerosas sustancias (incluidos el propio Na+ y el K+), el gradiente químico de Na+ ([Na+J3 > [Na+U V e' gradiente eléctrico (porque [K+], > [K+]J, es decir, un potencial interno de membrana negativo (v. 32f y 44). Cabe destacar que en el transporte transce- lular hay que superar dos membranas, en ge- neral mediante dos mecanismos distintos. Cuando una sustancia se tiene que transportar de forma activa (contra un gradiente electro- químico; v. 26 y s.) a través de la barrera epite- lial (como la glucosa o el PAH), al menos uno de los dos pasos del transporte seriado a tra- vés de la membrana debe ser activo. Interacción de los t ransportes . Las vías de transporte activas y pasivas suelen es- tar estrechamente unidas; por ejemplo, el H2O se reabsorbe de forma pasiva, cuando se produce un gradiente osmótico por la reab- sorción activa de alguna sustancia disuelta (como Na+ o glucosa) (v. 24). Dicha reabsor- ción de H2O puede provocar la disolución de sustancias (efecto disolvente; v. 24), pero en otros casos produce la concentración de al- gunas sustancias disueltas en el túbulo, que, posteriormente se pueden reabsorber hacia la sangre en función de su propio gradiente de concentración (como Ch, urea). En el caso de los iones o los transportes acoplados a los mismos interviene la influencia eléctrica del potencial de membrana, así como el posible potencial transepitelial producido por las fuerzas implicadas en el transporte paracelu- lar de iones. La forma no ionizada de los electrólitos dé- biles es más liposoluble y puede atravesar la membrana con más facilidad que la forma ionizada (difusión no iónica; B2). El ualor del pH de la orina tiene importancia de cara a la reabsorción pasiva. El tamaño molecu- lar también influye en la difusión, ya que cuanto menor sea la molécula, mejor difundi- rá (v. 20 v ss.). Reabsorción de sustancias orgánicas La cantidad filtrada/tiempo («carga») de una sustancia plasmática se calcula multiplicando la TFG por la concentración plasmática de la misma. Dado el elevado valor de la TFG (unos 180 1/dia), en la orina primaria existen enor- mes cantidades de sustancias, por ejemplo 160 g de D-glucosa. El sistema de reabsorción de la nefrona tiene la misión de evitar que se ex- creten sustancias importantes para el organismo. La excreción fraccionada (EF; v. 154) de la D- glucosa es muy pequeña (EF » 0,4%). Esta reabsorción prácticamente al 100% se produce mediante un transporte activo secundario (simparte Na*-glucosa) en la superficie lumi- nal de la membrana celular (B y v. 29, Bl), so- bre todo en el túbulo proximal (95%), Cuando la concentración de glucosa en el plasma (nor- mal 5 mmol/1) supera 10-15 mmol/1 (como en la diabetes mellitus), se produce un incremento en la concentración de glucosa en la orina: glucosuria (A). Este aumento puede saturar la capacidad de reabsorción de glucosa, controla- da por la cinética de Michaelis-Menten (v. 28). Además de esta glucosuria prerrenaí, existen formas renales de la misma por un defecto en el transportador de glucosa tubular. El responsable de Ia reabsorción de glucosa es un transportador de baja afinidad de Ia mefnbrana lumi- nal del tubo contorneado (transportador sodio-glucosa de tipo 2, TSGT2) y otro de alta afinidad en Ia parte recta (TSGT1). Ambos sistemas cotransportan glucosa y Na*, el primero en una proporción 1:1 y el segundo 1:2. La energía para esta entrada activa secundaria de glucosa se obtiene del gradiente electroquímico de Na* producido en Ia célula, que es doble en el caso del TSGT1 porque transporta el doble de Na*. La glucosa acumulada en Ia célula Ia abandona por el lado de Ia sangre de forma pasiva mediante un sistema un/porte (TGLU2 = transportador de glucosa de tipo 2), Io que se denomina difusión facilitada (v. 22). La galactosa emplea en ocasiones el transportador TSGT2, mientras que Ia fructosa sólo es captada por las células tubulares de forma pasiva (TGLU5). De los más de 25 aminoácidos (AA) del plas- ma se filtran unos 70 g/día. La mayoría de los L-AA se reabsorben de forma parecida a la D- glucosa, por un mecanismo secundario activo con entrada acoplada al Na+ en el túbulo proxi- mal (B y v. 29, B3). Los 7 transportadores de AA distintos en el túbulo proximal se distinguen en su especificidad. Cada transportador y AA muestra una Jméx y KM distintas (v. 28), lo que modifica su saturabilidad y la velocidad de reab- sorción. La EF de la mayoría de los AA es 1% (0,1% para la L-valina y 6% para la L-histidina). El aumento de excreción de AA (hiperaminoacidu- ria) puede ser de causa prerrenaí por aumento de Ia concentración plasmática (saturación de Ia reabsor- ción, igual que en Ia tabla A) o renal por un defecto en el transporte, que puede ser específico (cistinu- ría) o ¡nespecíflco (síndrome de Fanconi). Otras sustancias (lactato, sulfato, fosfato, dicar- boxilato) también se reabsorben en el túbulo proxi- mal de forma activa secundaria por simporte con Na*, mientras que Ia urea difunde de forma pasiva (v. 166). El ácido úrico y el oxalato se reabsorben y secretan al tiempo (v. 160), pero en el primer caso predomina Ia reabsorción (EF = 0,1) y en el segundo Ia secreción (EF > 1). Si aumentara su concen- tración en Ia orina, se produciría su precipitación por su baja solubilidad (riesgo de cálculos), igual que sucede con Ia cistina en Ia cistinuría. Los oligopéptidos (glutatión, angiotensina II) son degradados con tanta rapidez por las pep- tidasas luminales activas de las microvellosida- des (γ-glutamiltransferasa, aminopeptidasas, endopeptidasas), que se pueden reabsorber en forma de AA libres (Cl). Los dipéptidos, que no se pueden hidrolizar a nivel luminal (como la carnosina), se pueden reabsorber como mo- léculas intactas mediante un transportador sim- porte (PepT2), cuya fuerza procede del gra- diente de H+ dirigido hacia el interior de la cé- lula (v. 174) (simporte de H+ activo «terciario»; v. 29, B5). Estos dipéptidos se hidrolizan por primera vez en el interior de la célula (C2). Este transportador PepT2 también lo utilizan algunos medicamentos y toxinas. Proteínas. A pesar del bajo coeficiente de cribado de la albúmina (0,0003; v. 154), la elevada concentración plasmática de 45 g/1 determina que en la orina primaria haya unos 2.400 mg/d (180 1/d · 45 g/1 · 0,0003), que se reducen a 2-35 mg/d en la orina final (EF ~ 1%). La albúmina, la lisozima y la U1 y p2-mi- croglobulina se reabsorben en el túbulo proxi- mal mediante endocitosis mediada por recep- tor (v. 28) y «digeridas» por los lisosomas (D). Esta reabsorción está saturada en condiciones normales, de forma que un aumento de la concentración de proteínas plasmáticas o un aumento del coeficiente de cribado (como en el síndrome nefrótico) provoca proíeinuria. El 25-OH-colecalciferol unido en el plasma y el f ltrado glomerular a Ia DBP (proteína ligadora de vi- tamina D) también es reabsorbido con Ia proteína por endocitosis mediada por receptor (v. 292). Reabsorción de agua y concentración de orina En e\ glomérulo se filtran unos 180 1/día de agua plasmática (TFG; v. 152). El volumen urinario (Vu) normal es 0,5-2 1/d. Cuan- do estos valores se encuentran en el límite bajo de la normalidad se habla de antidiuresis y cuando están en el límite alto de diuresis (v. 172). Los valores por encima de lo normal se denominan poliuria y los valores por debajo de lo normal se llaman o/iguria (<0,5 1/d) o anuria (<0,1 1/d). La osmolalidad (v. 377) del plasma y del filtrado glomerular (Orina pri- maria) es 290 mOsm/kg H2O (= P08J, mien- tras que en la orina final puede oscilar entre 50 (orina hipotónica en la diuresis acuosa extrema) y 1.200 mOsmAg H2O (orina hi- pertónica cuando se concentra al máximo), ya que se recupera agua. La diuresis acuosa per- mite la excreción de cantidades de agua ma- yores, sin aumentar la excreción de NaCl ni otras sustancias. En este caso se habla de la excreción de «agua libre» (aclaramiento de agua libre = CH2O), que permite al riñon nor- malizar una osmolalidad plasmática disminuida (v. 170). El valor de C^0 corresponde al volumen de orina/tiempo que podría aumen- tar el volumen de orina hasta que la osmolali- dad de la orina fuera igual que la del plasma. Se calcula: CH2O = Vu · (1 - [Uosm/Posm]). [7.11] Sistema de contracorriente Un sistema de intercambio sencillo (A1) se com- pone de 2 conductos paralelos por los que fluye agua fría (O °C) y callente (100 0C). El Intercambio de temperatura entre ambos conductos permite que Ia temperatura en sus extremos sea 50 °C, Io que Indica que el gradiente inicial de 100 °C se ha reducido. En el sistema de intercambio contracorriente (A2) Ia dirección del flujo en ambos conductos es Ia contraria. Como se produce un gradiente de tempe- ratura en toda Ia longitud, se puede Intercambiar ca- lor en todo el tubo. En lugar de calor, también se puede Intercambiar sustancias, siempre que Ia pa- red sea permeable para las mismas y que exista un gradiente de concentración. Sl en un sistema de intercambio contracorrien- te se introduce un asa en forma de horquilla en contacto con el exterior, con una temperatura distin- ta de Ia del interior del tubo (hielo, A3), el líquido que sale del asa estará más frío que el que entra, ya que el calor se desplaza desde las zonas más cáli- das a las más frías. En la médula renal se produce un inter- cambio contracorriente de agua a nivel de los vasos rectos (A6 y v. 150). En este siste- ma influyen el aumento de la tensión en la mé- dula renal en dirección a la papila y la permea- bilidad para el agua de los vasos rectos. Unai parte del agua sale por osmosis desde la por- ción ascendente de los vasos rectos y fluye ha- cia la «médula renal» (A4). Al atraer al agua, se produce la concentración progresiva de deter- minados componentes sanguíneos en direc- ción a la papila. Por eso, si se compara la os- molalidad del plasma de los vasos rectos en di- rección a la papila se observa que ésta aumenta en relación con el intersticio circundante, igual que el hematócrito. Por el contrario, las sus- tancias que entran en Ia sangre a nivel medular difunden desde los vasos ascendentes a los descendentes (como la urea; C). El intercam- bio contracorriente en los vasos rectos permi- te la irrigación necesaria de la médula renal, sin alterar mucho la elevada osmolalidad en la misma ni la capacidad de concentración del riñon. En el denominado sistema de multiplica- ción contracorriente, como el que actúa en el asa de Henle, se genera un gradiente de concentración mantenido entre ambos con- ductos consumiendo energía (A5). El sistema de contracorriente permite que el gradiente conseguido en cada punto (paso indiuidual) se refuerce a lo largo del asa produciendo un gradiente mayor. Este gradiente será más im- portante cuanto más larga sea el asa y cuanto mayor sea el valor de cada paso individual, siendo inversamente proporcional (al cuadra- do) a la intensidad de Ia corriente en el asa. Reabsorción de H2O En el túbulo proximal se reabsorbe un 65% de la TFG (B y v. 157, D). Las «fuerzas tracto- ras» se producen a partir de la reabsorción de elementos con actividad osmótica y de Na+ y Cl~, que sucede en el mismo. Así se diluye la orina del túbulo, ya que el H2O sigue este pe- queño gradiente osmótico porque el túbulo proximal es permeable (v. 154). El H2O se puede reabsorber a este nivel por un mecanis- mo paracelular y también transcelular a través de cana/es de agua presentes en ambas mem- branas celulares (acuaporina de tipo 1 = AQPIj. La orina del túbulo es en este segmen- to ¡sotónica. Una fuerza adicional para la reab- sorción de H2O es la presión oncótica (v. 378) en los capilares peritubulares, ya que cuanto mayor sea, más cantidad de agua se filtrará en el glomérulo. Hay que conseguir un equilibrio entre la reabsorción de agua y la TFG: equili- brio glomerulotubular. La orina en la rama ascendente del asa de Henle alcanza un equilibrio osmótico respecto del intersticio progresivamente hipertónico en dirección a la papila por su permeabilidad para el agua (AQPl) (A5), de forma que la orina se va concentrando en la dirección de la corriente. En la rama delgada descenden- te, menos permeable para NaCl, este proce- so también le afecta. El agua atraída hacia el intersticio es transportada de nuevo en gran parte por los vasos rectos (B). Las ramas as- cendente delgada y gruesa del asa de Henle son impermeables al agua, pero el NaCl es reabsorbido de forma pasiva (segmento del- gado) o activa (segmento grueso) hacia el intersticio (B). Como el agua no puede seguir- lo, la orina que sale del asa de Henle es hipo- tónica. El transporte activo de NaCI en la rama as- cendente gruesa (v. 162) determina un gra- diente (unos 200 mOsmAg H2O; A5) entre la rama ascendente por un lado y la descendente y el intersticio medular por otro. Como la os- molalidad es mayor en el intersticio medular, lo que hace salir agua del conducto colector, el «motor» para el mecanismo de concentra- ción del riñon es el transporte activo de NaCl consumiendo ATP. Este mecanismo es regu- lado al alza mediante la activación mantenida de ADH. En el tubo contorneado distal y el túbulo de co- nexión (que poseen acuoporina y receptores V2), el líquido tubular recupera Ia ¡sotonlcldad (equilibrio osmótico con el intersticio isotónico de Ia corteza re- nal), en presencia de adiuretina (ADH) (v. 168), es decir, en Ia antidiuresis. Aquí también se reabsorbe Na* y Ch (v. 162), pero no se producen cambios en Ia osmolalidad, porque el H2O sale hacia &í intersticio por mecanismos osmóticos (5% de Ia TFG) y Ia urea aumenta Ia osmolalidad del líquido tubular. En el conducto colector se produce la regu- lación del resto del volumen urinario. Bajo la influencia de ADH (receptores V2 basolatera- les) se expresa acuaporina (AQP2) en la membrana luminal de la célula principal (im- permeable al agua), de forma que al pasar la orina por la médula progresivamente hipertó- nica se puede movilizar agua hasta conseguir que la Uosm sea 4 veces mayor que la Posm (Uosm/Posm = 4, antidiuresis máxima). En ausencia de ADH se produce una diuresis acuosa, de forma que el cociente Uosm/Posm < 0,3, siendo la osmolalidad de la orina incluso menor que en la parte proximal inicial del tú- bulo porque se sigue transportando NaCl en el tubo contorneado distal y el conducto colector (v. 162), pero el agua apenas puede acompa- ñarle. La urea también tiene una gran importan- cia para la concentración de la orina. Una ali- mentación rica en proteínas, en la que se pro- duce más urea, aumenta la capacidad de con- centración del riñon. Aproximadamente el 50% de la urea filtrada abandona el túbulo pro- ximal mediante difusión (C). La rama ascen- dente del asa de Henle, el túbulo contorneado distal y la parte inicial del conducto colector casi no resultan permeables para la urea, por lo que se produce un aumento progresivo de su concentración en estas porciones de la ne- frona siguiendo la dirección del flujo (C). La porción del conducto colector próxima a la pa- pila vuelve a ser permeable a la urea, porque existe un transportador de urea (TUl = trans- portador de urea tipo 1) ADH (mediante re- ceptores V2) en su membrana luminal. Este transportador permite la difusión de urea hacia el intersticio (donde la urea justifica la mitad de la osmolalidad) y vuelve a entrar en la rama as- cendente del asa de Henle a través del trans- portador TU2: recirculación de urea (C). La porción de urea no reabsorbida se excreta Efurea ~ 40%. En la diuresis acuosa aumenta la excreción de urea, mientras que Ia deficien- cia de agua la reduce por un mecanismo en el que parece implicada la regulación al alza del transportador TU2. Se producen alteraciones en Ia concentración de orina: a) cuando Ia circulación en Ia médula es demasiado intensa (lavado de NaCI y urea); b) en Ia diuresis osmótica, y c) cuando se administran diuré- ticos de asa (v. 172). Otra situación similar se pro- duciría en el déficit de ADH o cuando ésta no resul- ta eficaz (diabetes insípida central o periférica). Contenido corporal de agua La vida está asociada con el agua de forma ine- vitable. El agua es el producto de partida y final de innumerables reacciones bioquímicas, es el medio de transporte, el medio de solución, el tampón térmico y un sistema de enfriamien- to. El agua no sólo está contenida en las célu- las, sino que las rodea en el líquido extracelu- lar, que ofrece a las células del cuerpo un en- torno constante («medio interno»), similar al que tenían las primeras células individuales en el mar primitivo (v. 2). El objetivo del equilibrio del agua es man- tener un contenido corporal de agua constante (A). El aporte medio de agua (unos 2,5 1/d) se produce mediante: a) bebida, b) agua pro- cedente de los alimentos, y c) agua de oxi- dación generada durante el metabolismo (v. 229, C). Esta entrada se compensa con unas pérdidas de agua similares en forma de: a) orina, b) aire espirado, c) a través de la piel (v. 223, B3), y d) agua contenida en las heces (v. 265, C). El intercambio diario de agua en función del agua corporal representa en adul- tos 1/30 (2,5 1/70 kg) y en niños 1/10 (0,7 1/7 kg de peso), lo que hace a estos últi- mos más sensibles a las alteraciones del equi- librio acuoso. Se puede producir un aumento del inter- cambio de agua, que siempre se debe com- pensar hasta alcanzar el equilibrio (regulación, v. 170). Así, la hiperventilación producida al respirar en la altura aumenta la pérdida respi- ratoria de agua (v. 106 y 136), mientras que una marcha cuando hace calor o el trabajo en una fundición de hierro pueden aumentar mucho la pérdida de agua por sudoración (v. 222) (¡muchos litros por hora!), fenómenos que se compensan aumentando la ingesta de agua (y sal) en consonancia. Por el contrario, un aumento relativo de los líquidos se tiene que compensar aumentando la excreción de orina (v. 170). Una deficiencia de agua produce sed, un mecanismo controlado por el denominado centro de Ia sed de! hipotálamo. La sed se desencadena por un aumento de la osmolali- dad de los'líquidos corporales y un aumento de la concentración de angiotensina en el LCR (v. 170). Contenido corporal de agua. El peso de agua corporal varía en función de la edad y el sexo entre 0,46 (46%) y 0,75 (B). Durante la lactancia el contenido en agua es 0,75, que posteriormente disminuye hasta 0,64 en los varones jóvenes (0,53 en las mujeres) y 0,53 en los varones ancianos (0,46 en mujeres). Estas diferencias de sexo (y también individua- les) dependen fundamentalmente del porcen- taje de grasa en el peso corporal, ya que la mayoría de los tejidos contienen una media de 0,73 de agua (en adultos jóvenes), el contenido de agua en la grasa sólo es 0,2 (B). Espacios líquidos del organismo. Cuando un organismo contiene una media de agua de 0,6 unas 3/5 partes de la misma (0,35 del peso) se localizan en el espacio intra- celular (LIC) y las 2/5 partes restantes (0,25 del peso) en el espacio extracelular (LEC). Este último se compone del espacio intersticial (intersticio, 0,19), del plasma (0,45) y del lí- quido transcelular (LCR, luz intestinal, etc.; 0,015) (C). El plasma se distingue de los res- tantes LEC por su contenido en proteínas, mientras que el LIC se diferencia del LEC por una composición distinta de iones (v. 93, B). Como el Na+ corporal predomina en el LEC, su volumen nos informa sobre el contenido corporal de Na+ (v. 170). La determinación de los espacios líqui- dos del cuerpo se realiza siguiendo el princi- pio de dilución de indicadores. Si se conside- ra que la sustancia indicadora S (que se inyecta a la corriente sanguínea) sólo se distribuye por el espacio que se desea medir (C), se puede calcular: Espacio líquido (1) = cantidad de sustancia S inyectada (g)/Cs (g/1) [7.12] donde C5 = concentración de S tras el reparto por el espacio correspondiente (determinación en la sangre obtenida). La inulina sirve como indicador de la mayoría del LEC y la antipirina de todo el uolumen de agua del cuerpo. El LlC se puede calcular restando el espacio de inulina al de antipirina. Hay indicadores del uolumen plasmático, como el azul de Euans, que se une por completo a las proteínas plas- máticas. Se puede calcular el volumen de sangre como volumen de plasma/(l - hema- tócrito) (v. 88) y el uolumen intersticio/ como LEC - volumen plasmático. Riñon y equilibrio acidobásico La secreción renal de H+ (A) se relacione con: - reabsorción del bicarbonato filtrado (B), - excreción de hidrogeniones en forma de ácidos titulables (C) y - el transporte no iónico (NH3) de NH44 (Dl,2) Se produce en dos sitios (A): 1. En la luz del túbulo proximal (Al) se secretan grandes cantidades de hidrogenioneí mediante a) un sistema primario activo por la ATPasa H+ y b) de forma activa secundaria mediante un antiporte NaVH+ electroneutrc (transportador NHE3; v. 162). El valor del pH lum'mal disminuye desde 7,4 (filtrado) a 6,6. Por cada hidrogenión secretado en la célula queda un ion OH~, que reacciona con CO1 para formar HCO3' (facilitado por AC"). B HC03~ abandona la célula hacia la sangre, atrayendo un hidrogenión. Cada ion H+ secre tado se elimina del organismo. 2. En el túbulo conectar y el conducto colector (A2), las células distribuidoras de ti po A secretan hidrogeniones mediante una H+/K+ ATPasa y una H+ ATPaso, lo que hace disminuir el pH luminal hasta 4,5. Cuando se produce una situación metabólica de alcalosis las células distribuidoras de tipo B pueden secretar HCO3' (A3). La enzima anhidrasa carbónica (AC) re- sulta importante siempre que los hidrogenio- nes salgan por un lado de la célula y/o el HCO3- por el otro, tanto a nivel renal (AC" en el citosol, AC^ en la membrana luminal; A, B, D), como gástrico, intestinal, en la vía pancreá- tica, en los eritrocitos, etc. La AC cataliza la re- acción neta: H2O + CO2 ^H+ + HCO3- En general se produce ácido carbónico (H2CO3) como producto intermedio de esta reacción, aunque se une OH- (en lugar de H2O) a Ia enzima, por Io que Ia reacción neta es producto de dos H2O ^ OH'+ H+ y OH'+ CO2 ^ HCO3-. Reabsorción de bicarbonato (HCO3'; B). Cada día se filtran unas 40 veces más HCO3" que el contenido en la sangre, por lo que para mantener el equilibrio acidobásico (v. 138 y ss.) esta gran cantidad debe ser reabsorbida. Los hidrogeniones secretados hacia la luz del tubo contorneado proximal reaccionan en ella con un 90% del HCO3 filtrado, con producción de CO2 y H2O (B), reacción que se acelera mediante la ACIV anclada en la membrana. El CO2 difunde con facilidad hacia el interior ce- lular, empleando eventualmente canales de agua (AQPl, v. 166). A nivel intracelular se produce de nuevo H+ y HCO3", reacción faci- litada por la AC" citoplasmática (B). Los hidro- geniones se secretan de nuevo, mientras que el HCO3" abandona la célula por la zona baso- lateral a través de un transportador electróge- no (CBNh = cotransportador de bicarbonato- Na+ humano; B); éste cotransporta 1 Na+ con 3 HCO3- (y/o con 1 HCO3" + 1 CO32'?). A través de la membrana celular luminal también se transporta HCO3" en forma de CO2 (fuerza tractora APCOz), que abandona Ia célula en forma de HCO3" (fuerza tractora: potencial de membrana). La hipopotasemia aumenta el potencial de mem- brana (ecuación de Nernst, v. 32) y facilita el trans- porte de HCO3-, aumentando Ia secreción de H* y produciendo una alcalosis hipopotasémica. Excreción de ácidos en la orina. Con una ingesta de 70 g de proteínas/día (v. 226), el cuerpo produce unos 190 mmol de hidroge- niones. Las fuentes principales son HCl (de la arginina, la usina y la histidina), H2SO4 (de la metionina y la cistina), H3PO4 y ácido láctico (= ácidos «fijos», que a diferencia del CO2 no se pueden espirar). Se utilizan unos 130 mmol/d de H+ para la degradación de aniones orgánicos (glutamato", aspartato", lactato", etc.), de forma que la producción de H+ neta es 60 (40-80) mmol/d. Aunque estos hidrogeniones son tamponados en el mismo sitio de produc- ción, deben ser eliminados para poder regene- rar el tampón. El valor del pH urinario puede subir hasta 8 en casos extremos (cuando se excreta más HCO3"), pero también puede disminuir hasta 4,5, cuando se alcanza la concentración máxi- ma de hidrogeniones de 0,03 mmol/1. Para una producción diaria de 1,51 de orina se pue- de excretar como máximo <1% de hidrogenio- nes en forma libre. Los denominados ácidos titulables (80% fosfato; 20% ácido úrico, ácido cítrico, etc.) re- presentan una forma de excreción de hidroge- niones de menor importancia (10-30 mmol/d) (Cl). Se denominan titulables porque la titula- ción con NaOH de la orina hasta alcanzar el mismo valor de pH que el plasma (7,4 normal- mente) permite determinar la cantidad de hi- drogeniones eliminados por este mecanismo (C2). El fosfato (pKa = 6,8) se encuentra en la sangre (pH = 7,4) hasta en el 80% en forma de HPO42', pero en la orina aparece casi ex- clusivamente en forma de H2PO4" (v. 380), ya que los hidrogeniones secretados son tampo- nados con el HPO42" filtrado. El fosfato no reabsorbible (= 5-20% de la cantidad filtrada; v. 178) también se carga con hidrogeniones, la mitad en el túbulo proximal (pH => 7,4 a 6,6) y el resto en el conducto colector (pH => 6,6 a 4,5; Cl). Cuando se produce una acidosis, se moviliza y excreta más fosfato de los hue- sos. El aumento consiguiente en la excreción de hidrogeniones hace que en la acidosis aumente la producción de NH4+. La excreción de iones amonio (NH4+; D), que alcanza como media 25-50 mmol/d, re- presenta una medida indirecta de una forma importante de excreción de hidrogeniones, ya que NH4+ no es un ácido titulable. La reacción NH3 ^ NH4+ no actúa en el organismo como tampón, a diferencia de la reacción HPO42' ^ H2PO4", por su elevado valor de pKa de unos 9,2. De forma «indirecta» participa en la coo- peración entre el hígado y el riñon. Con una ingesta de proteínas media el metabolis- mo de los aminoácidos produce una cantidad equimolar de HCO3' y NH4+ (unos 700- 1.000 mmol/d). La inmensa mayoría de estos dos productos se emplea a nivel hepático para la síntesis de urea (Dl): 2 HCO3- + 2 NH4* ^ H2N-C-NH2 + CO2 + 3 H2O O [7.13] Por cada NH4+ que pasa del hígado al riñon y abandona el organismo a través de la orina se consume un HCO3' menos. Como este HCO3' ahorrado se puede emplear para tamponar un hidrogenión, se habla de una «excreción indi- recta de hidrogeniones» (Dl). La exportación de NH4+ desde el hígado hasta el riñon se rea- liza en su mayor parte unida a glutamina, siendo muy pequeña la fracción que circula en forma libre (NH3 ^ NH4+ es tóxica a concen- traciones altas). En el riñon la glutamina es captada me- diante el simporte de Na+ en las células del tú- bulo prosimal y la glutarm'nasa mitocondrial vuelve a separar el NH4+ del glutamato' (= GIu'). Este último es metabolizado de nuevo por la glutamato deshidrogenase a 2-oxoglu- tarato2' (= α-cetoglutarato2'), del que ss origina un segundo NH4+ (D2). El NH4+ así originado puede salir a la luz de dos formas: 1) se disocia en bajo grado dentro de la célula a NH3 y H+ y el primero difunde hacia la luz («no iónico»), donde se une con los hidrogeniones se- cretados; 2) se secreta en forma de ion a través del transportador NHE3' (en lugar del H+). En la rama gruesa ascendente del asa de Hen Ie (D4), el NH4+ se reabsorbe en forma de ion mediante el transportador TSB (en lugar del potasio), de forma que permanece en la mé- dula renal y se consigue una elevada concen- tración de NH4+ ^ NH3 + H+ en el asa de Henle en dirección hacia la papila (D3). Los hidrogeniones son bombeados de forma activa hacia la luz en el conducto colector (A2, D4), mientras que el NH3 se desplaza por difusión no iónica (D4). El gradiente de NH3 necesario se produce por el bajo valor de pH luminal, menor que en el intersticio. Alteraciones del equilibrio acidobásico (v 142 y ss.). En Ia acidosis no respiratoria crónica de causa no renal se produce un aumento de Ia ex- creción de NH4* en 1-2 días, que puede llegar a ser triple de Io normal. Este aumento se acompaña de un aumento paralelo en Ia síntesis hepática de glu- tamina (a expensas de sintetizar urea) y de su acti- vidad a nivel renal. En una alcalosis no respirato- ria se reduce sólo Ia síntesis renal de NH4+ y Ia se- creción de H*; al tiempo aumenta Ia cantidad de HCO3^ filtrada (¡aumento de Ia concentración plas- mática!; v. 144), Io que aumenta de forma impor- tante su excreción, fenómeno relacionado con una diuresis osmótica (v. 172). Para compensar las al- teraciones respiratorias (v. 144) resulta funda- mental que el aumento (o disminución) de Ia PC02 plasmática determine un aumento (o disminución) de Ia secreción de H+, con Ia consiguiente reabsor- ción de HCO3-. Por ultimo, las alteraciones primarias pueden ser de origen renal (acidosis renal), bien en el contexto de una insuficiencia renal, que produce una aci- dosis por reducción de Ia excreción de H*, o como un defecto aislado. Si se altera Ia secreción proxi- mal de H*, una gran parte de Ia cantidad de HCO3- filtrada evita ser reabsorbida (acidosis tubular renal proximal). Si se altera Ia secreción de hidrogeniones en el conducto colector, Ia orina no se puede acidifi- car más (aunque pH >6), Io que reduce Ia excreción de ácidos titulables y NH4* (acidosis tubular renal distal). Reabsorción y excreción de fosfato, Ca2+ y Mg2+ Fosfato. Cuando la concentración del plasma es normal (0,8-1,4 mmol/1) se filtran unos 150-250 mmol/d de fosfato inorgánico, P¡ (HPO42- ^ H2PO4-), la mayor parte del cual se reabsorbe. La excreción fraccionada de entre 5 y 20% (Al) permite el equilibrio de: 1) el propio P1; 2) los hidrogeniones, y 3) el Ca2+. El exceso de P1 (aumento del P¡ plasmático) aumenta la excreción renal, mientras que una deficiencia la reduce. La acidosis tiene una ac- ción fosfatúrica para aumentar la excreción de hidrogeniones (ácidos «titulables»; v. 174 y s.); este fenómeno también se produce cuando existe una fosfaturia de otra etiología. La h¡po- ca/cernía y la paratirina también aumentan la excreción de P1 (A3 y v. 290 y s.). El P1 se reabsorbe en el túbulo proximal (A2,3), a cuyo nivel se localiza un transporta- dor simparte Na+-P1 (de tipo NaP1-S) que acepta tanto HPO42- como H2PO4" y reabsorbe Na+ con P1 (¿en proporción 3:1?) de forma activa secundaria (v. 26 y s.). En respuesta a Ia def ciencia de P1, Ia alcalosis, Ia hi- percalcemia y los niveles bajos de PTH se produce una mayor síntesis de transportadores NaP1-S, mien- tras que el exceso de P1, Ia acidosis, Ia hipocalcemia y el aumento en Ia secreción de PTH determinan Ia internalización (regulación a Ia baja) y Ia destrucción lisosómica de dichos transportadores (A3). Calcio (v. 36). El contenido de Ca2+ se regula (a diferencia del Na+) a través de la absorción intestinal (v. 290 y s.), aunque también participa el riñon como órgano excretor. La concen- tración global en plasma (= calcio ligado + Ca2+ ionizado) es 2,5 mmol/1, de los que 1,3 mmol/1 corresponden al Ca2+ ionizado (= 2,6 mval/1), 0,2 mmol/1 forman complejos (con fos- fato, citrato, etc.) y el resto (1 mmol/1) se une a las proteínas plasmáticas y no se puede filtrar a nivel glomerular (v. 154). La excreción fraccio- nada de Ca2+ (EFCJ en la orina es 0,5-3% (Al). EI Ca2+ se reabsorbe a lo largo de toda la ne- frona (Al,2). Un 60% de la cantidad filtrada se reabsorbe en el túbulo proximal, otro 30% en la rama gruesa ascendente del asa de Henle por mecanismo paracelular y pasivo (A4 y v. 163, B5 y B7). La principal fuerza tractora implicada en este proceso es el potencial trans- epitelial luminal positivo (PTLP). Como dicho potencial depende de la reabsorción de NaCl en el asa de Henle, los diuréticos de asa in- hiben la reabsorción de Ca2+ a dicho nivel (v. 172). La PTH favorece Ia reabsorción de Ca2+ igual que en el tubo contorneado distal, donde se reabsorbe de forma activa transce- lular (A4b). La corriente de entrada en la cé- lula es pasiva a través de los canales de Ca2+, mientras que la de salida es activa mediante a) una ATPasa de Ca2+ (= transporte activo primario de Ca2+) y b) el transportador anti- porte 3 Na+/! Ca2+ (transporte activo secun- dario de Ca2+). La acidosis inhibe la reabsor- ción de Ca2+ por un mecanismo no bien en- tendido. Los cálculos renales más frecuentes se compo- nen de fosfato calcico u oxalato calcico. Cuando aumentan los niveles de Ca2+, P1 u oxalato, se su- pera su producto de solubilidad, pero los formado- res de complejos calcicos (como el citrato) y los in- hibidores de Ia cristalización permiten cierto grado de sobresaturación de Ia orina. Si se produce una deficiencia de estos factores o existe una concen- tración de Ca2*, P¡ u oxalato en Ia orina excesiva- mente elevada (¡en Ia antidiuresis intensa se pro- ducen las tres circunstancias!), se pueden formar cálculos. El magnesio plasmático (0,7-1,2 mmol/1) se encuentra unido en parte a proteínas, de for- ma que su concentración en el filtrado sólo re- presenta un 80% de la concentración plasmáti- ca. La excrección /raccionada de Mg2+, EFMg, representa un 3-8% (Al,2) y, a diferencia del Ca2+, sólo un 15% de la cantidad filtrada aban- dona el túbulo proximal. Un 70% del Mg2+ se reabsorbe de modo paracelular en la rama ascendente gruesa del asa de Hen Ie (A4a y v. 163, B5 y B7). Otro 10% del Mg2+ se reab- sorbe en el túbulo distal de forma transcelular (A4b), posiblemente por el mismo mecanismo que el Ca2+. La hipermagnesemia, Ia hipercalcemia, Ia hipovole- mia y los diuréticos de asa aumentan Ia excreción de Mg2*, mientras que Ia deficiencia de Mg2+, de Ca2* y de volumen y Ia PTH, entre otras hormonas que actúan a nivel de Ia rama gruesa ascendente del asa de Henle, Ia inhiben. El riñon posee sensores para los cationes diva- lentes como el Ca2* y el Mg2* (v. 36). Cuando se ac- tivan, se inhibe Ia reabsorción de NaCI en el asa de Henle, Io que reduce Ia fuerza tractora para Ia reab- sorción paracelular de cationes (igual que los diuré- ticos de asa) e inhibe Ia reabsorción de Mg2+ a dicho nivel.