Antiinflamatórios

Antiinflamatórios

“Leviticus”encontramos a citaçãode que as folhas e galhos de salgueiro que nasce nos riachos são medicinais.

3.0 anos aC: Deus aconselha

Moisés a usar as folhas de salgueiro

400 aC: Hipócrates recomenda folhas do salgueiro no parto e doenças dos olhos

Salix alba

Escreve u ma carta ao presidente da

“Royal Society”sobreo sucessodacascado salgueiro na cura da febre.

O ingredienteativoéo alcalóide salicinaisolado pela primeira vez porLeroux, em1829 e quepor hidrólise produz glicose + ácidosalicílico.

1875: salicilatode sódiofoiempregadocom sucessono tratamentodafebrereumática, e logo emseguida, veioa descobertade seu efeitouricosuréticoe suautilidadeno trata mento da gota.

ATENÇÃO: EMBORA ÚTIL NO TRATAMENTO DA FEBRE REUMÁTICA NÃO IMPEDE AS LESÕES SUBSEQUENTES (ex. Lesãocardíaca)

1897: Hoffman sintetiza o ác. Acetilsalicílico

1898: Bayer testa com sucesso a nova droga em 50 pacientes

1899: Bayer consegue a patente do AAS

1900: a aspirina écomercializada na forma de tabletes

1914–para fugir da patente da Bayero governo Inglês oferece 20.0 libras para que conseguisse uma via alternativa para síntese do ácido acetilsalicílico,

* Ác.salicílico*Salicilatode sódio * Salicilatode metila*Diflunisal

* Acetilsalicílico salicilatos

Butazonas * Dipironapirazolônicos

Fenacetina

Paraceta mol = Aceto minofen para minofenol

Indo metacina * SulindacoÁc. indolacético

Tolmetin * Diclofenaco

Cetorolaco

Ác. Heteroarilacético

Fenoprofeno+ cetoprofeno Ác.

NIMESULIDE

( inibidores seletivos da COX 2) ácido acetilsalicílico éconsideradaa droga protótipade todasas DAINES

Mecanis mo de ação das DAINES enzima que participa nasíntesedos eicosanóides

CIC LO OXIGE NASE COX-1 COX- 2

PAFPROSTANÓIDES LEUCOTRIENOS

São em maior número, mais importantes e de ação mais variada

Infla mação

1. Representaumareaçãodo tecidovivo vascularizadoa umaagressãolocal de origem:

Externa ExternaExterna Externa

•infecciosos, térmicos, mecânicos, químicos, radiações

Interna InternaInterna Interna

• doenças autoi munes(artritereu matóide), doenças do colágeno(lúpus erite matososistê mico)

2. objetivo: limitaroueliminara disseminaçãodo danoe reconstruir ostecidos afetados(cicatrização co mpleta)

CURTA DURAÇÃO
MAIOR DURAÇÃO

A A A A inflama infla mainfla ma infla maç ç ção ãoão ão representa representarepresenta representaum um um um processo processoprocesso processo multifatorial multifatorialmultifatorial multifatorial vasodilatação exsudação (extravasamento) mediadores químicos pressão sobre os nociceptores infiltração celular no tecido lesado lesão celular

PROCESSO INFLAMATÓRIO 1. RESPOSTA HUMORAL

histamina ++bradicinina +++prostaglandinas+++

* Vasodilatação

-histamina +++serotonina+
-bradicinina +leucotrieno+++

* Aumento permeabilidade

* Aumenta sensibilidadedos nociceptores

- prostaglandina hiperalgesia -bradicinina + serotonina+ subst. P + histamina

2. QUIMIOTAXIA

1.CLASSICAMENTE ÉDESCRITO O PAPEL DAS

PGLs–LEUCOTRIENOS B4 –FATOR COMPLEMENTO C5 –

PAF -CITOCINA (IL1 -TNF)

2ATUALMENTE

MOLÉCULA DE ADESÃO INTERCELULAR 1 ( ICAM) MOLÉCULA DE ADESÃO DAS CÉLS. VASCULARES 1 ( VCAM)

HETERO- ARIL- ACÉTICO - tolmetin

- diclofenaco

- cetorolaco ARILPROPIÔNICO - Ibuprofeno

- naproxeno éum inibidorfracodaCOX e só atuase osníveisde peróxidos estiver baixo

1.Éum dos grupos farmacológicos mais empregado

2.Nenhum deles éideal no manejo da inflamação e da dor.

3.Todos apresentam graus variáveis de reações adversas

Alguns fármacos atuam num determinado tipo de reação inflamatória e não atua em outro

Dificuldades no manejo:

São drogas multipotenciaiscom diferentes origens, propriedades e efeitos que dificultam seu emprego no dia-a-dia

As fases envolvidas no processo inflamatório são variadas e de todo não conhecidas

Na maioria das vezes revertem os sinais e sintomas mas a progressão das lesões não é impedida

Ação antiinfla matória

Inibe a enzima ciclooxigenase

As ainesapresentam variáveis seletividade para ( COX-1 e COX-2)

As AINES podem aumentar a produção de leucotrienosque agrava o processo inflamatório

Os glicocorticóidesinibem a fosfolipaseA2(são+ abrangentesinibema formaçãodo ác. Aracdônicoe portantocomprometea síntesde PGL e leucotrienos) os glicocorticóidesta mbém bloqueiaa COX2

RESULTAM EM SUA MAIORIA DA INIBIÇÃO ( COX 1)

(AS DAINES AUMENTAM 3x A INCIDÊNCIA DE EFEITOS GI GRAVES

1.DIARRÉIA -NÁUSEAS -VÔMITOS

2.GASTRITES / ÚLCERAS ( MAIS IMPORTANTE) 3.SANGRAMENTOS ( podecausaranemia)

OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 CAUSAM MENOS LESÕES ( PENSAR NO USO DE UM CITOPROTETOR)

1.AUMENTO DA VOLEMIA (porconta de u ma ação ànívelrenal)

2.ARRITMIAS, QUE LEVOU A RETIRADA DO MERCADO DO ROFECOXIB.

1.DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO inibema agregaçãoplaquetáriao que prolongao tempo de sangramento)

3.ANEMIA APLÁSTICA

2. Ane mia porsangra mento ( DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS)

Intolerânciaa aspirinae a maioriadas DAINES

A reaçãoinclui:

desde rinite vaso motora(co m profusa secreçãoaquosa), edema angioneurótico, edema glotee/oularige, até broncoespas mo e m especial e m pacientes alérgicos

Tais efeitos não parece mser devidos a u mareaçào típica de hipersensibilidade

AS PGLs(PGE2 / PGI2) PRODUZEM VD EM RESPOSTA AOS EFEITOS VC DA NOR E ANGIOT. I

1.As PGL promovemvd. renal, inibema reabsorçãode cloretos e causa m au mento da diurese além de diminuir a atividadedo HAD.

2.Com o usode daines-queinibema síntesede PGLs–vamos observar au mento da vole mia.

-as DAINES exercempoucosefeitossobrea funçãorenal nos indivíduos nor maisja que as PGLs exerce m u m efeito mínimo emindivíduoscom o sódionormal

- massão potencialmente perigosos e m pacientes co m ICC – cirrose – ascite – doençarenal - hipovolêmicos

1.Emborao usoprolongadode APENAS UMA DAINE rara mente esteja associada ao desenvolvimento de nefropatia

2.O abusode misturasde analgésicostem sidorelacionado a lesãorenal incluindonecrosepapilare nefrite intersticialcrônica

Primeiro antiinflatóriosintetizado e hoje u ma das drogas mais consu midas no mundo

Principais Indicações da aspirina

1. antiinfla matório

2.Analgesia (dorde levea moderada)

especial:

maistegumentardo quevisceral em - cefaléia – mialgias – artralgias

3. Antipirese

4. Antiagregante plaquetária(cirurgias devemser retardadas)

Outrasindicações

1.O usoregular e prolongadode aspirina reduzem50% a incidênciade câncerde colo e reto. ( osindibidoresdacox2 parecemser mais eficazes)

2.Parecereduzire/ouretardara doençade Alzheimer

3. Reduz a diarréiainduzida porradiações

1.A ASPIRINA ÉUM ÁCIDO FRACO QUE EM MAIOR PARTE ENCONTRA-SE NA FORMA LIVRE NO AMBIENTE ÁCIDO DO ESTÔMAGO O QUE FAVORECE SUA ABSORÇÃO

2.A MAIOR PARTE DA ASPIRINA ÉABSORVIDA NO ÍLEO DEVIDO A GRANDE ÁREA DE SUPERFÍCIE

3.A ASPIRINA ÉHIDROLIZADA NO PLASMA E FÍGADO LIBERANDO ÁC. SALICÍLICO

4.A EXCREÇÃO AONTECE PELA URINA, 25% NA FORMA DE METABÓ-LITOS OXIDADOS, 25% NA FORMA CONJUGADA E UMA PARTE LIVRE. A TAXA DE EXCREÇÃO ÉMAIOR NA URINA ALCALINA

Reações adversas e efeitostóxicos da aspirina

•SÍNDROME DE REYE (combinaçàode distúrbiohepático com encefalopatia–taxade mortalidadede 25%) QUE

(influenza )

1. Aumenta a glicemia e provoca glicosúria principalmente com altas concentrações e pode causar depleção do glicogênio hepático e muscular

2.Reduz a lipogêneseao bloquear a incorporação do acetato aos ác. graxos

3.Em doses tóxicas pode aumentar as perdas renais de nitrogênio

2. METABÓLICOS

Overdose ( Salicilismo) tinitus, perdadaaudição, vertigem

Severovômito devido a estimulação dazona do gatilho.

Estimulaçãorespiratória

-Alcalosedevidoa eliminaçãode CO2

Acidose e depressãorespiratória -Causadapormetabólitosdo AAS

- Diminuição dasreservas de bicarbonato

Ação mitocondrial

A aspirina desacoplaa cadeia transportadora de elétrons

Aumenta o consumo de O2

Aumenta a produção de CO2

Aumenta a produção de calor

CO2 + aspirina

Efeitos respiratórios Respondem pelas alterações do equilíbrio ácido-básico

Estimulam os quimiorreceptorescentrais e periféricos direta e indiretamete

1. Hiperventilação alcalose 2. Depressão respiratória acidose mista

Evolução da toxicidade com aspirina:

Intolerância gástrica hipersensibilidade alteraçàoda he mostasia > 0

Hiperventilação e alcaloseleve 50

Febre disidrataçãoe acidoseModerada 80

Colapso cardiovascular hiperprotro mbine mia

Insuficiência renal e respiratóriaLetal 160 sinaisgravidade Concentração mg/ml

Éu m metabólito ativo da fenacetina

Constituiu ma alternatica eficaz co mo analgésico e antipirético

APRECIÁVEL porqueéum inibidorfracodaCO na presença de peróxidos existentes e m concentrações elevadas no focoinfla matório

1.SOFRE ABSORÇÃO RÁPIDA E QUASE COMPLETA QUANDO ADMINISTRADO POR VIA ORAL

2.SE DISTRIBUI POR TODOS OS COMPARTIMENTOS

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