PIGMENTAÇÕES: Patologia

PIGMENTAÇÕES: Patologia

ÁLVARO LUIZ VIEIRA | MEDICINA UFPB 2007.2 1

Dá-se o nome de PIGMENTAÇÃO ao processo de formação e / ou acúmulo, normal ou patológico, de pigmentos certos locais do organismo. Pigmento é toda substância de origem, composição química e significado biológico diverso que apresenta coloração própria. Quando o pigmento origina-se de substâncias sintetizadas pelo próprio organismo são denominados PIGMENTOS ENDÓGENOS, quando são formados no exterior e penetram pelo organismos pela via respiratória, digestiva ou parenteral e depositam-se nos tecidos são chamados de PIGMENTOS EXÓGENOS.

O principal pigmento biliar é a BILIRRUBINA (Bb) que representa o produto final da degradação da fração heme da hemoglobina. Distúrbios associados ao aumento da produção de Bb ou com o defeito hepático na remoção do pigmento da circulação resultam na elevação de seu nível no sangue (HIPERBILIRRUBINEMIA) e em um sinal clínico muito importante denominado ICTERÍCIA. Além destes achados clínicos, o aumento da excreção da Bb nas doenças hemolíticas crônicas, leva a formação de cálculos pigmentares constituídos principalmente por bilirrubinato de cálcio.

O processo de formação e excreção da bilirrubina pode ser subsdividido em cinco etapas: 1) Formação da Bilirrubina, 80 a 85% deste pigmento provém da hemoglobina livre resultante da destruição de hemácias senescentes por macrófagos do baço, fígado e medula óssea. No entanto, a bilirrubina também pode se originar da degradação de outras hemoproteínas. Para sua formação se faz necessário que a fração heme seja separada da parte protéica (globina). A fração heme sofre cisão oxidativa liberando um pigmento verde livre de ferro denominado BILIVERDINA, este por sua vez é reduzido pela biliverdina redutase a Bb; 2) Transporte no Sangue, a Bb é então lançada na circulação sanguínea numa forma insolúvel denominada de Bb NÃO CONJUGADA. Esta é transportada no plasma ligada a albumina, no entanto uma pequena fração fica livre. Esta pequena fração situações de hemólise grave em recém-nascidos prematuros pode atravessar a barreira hematoencefálica ainda não completamente desenvolvida e causar lesão cerebral irreversível., macroscopicamente nota-se áreas de cor amarelo-ovo em diversos núcleos cerebrais, cerebelares e do tronco encefálico, fenômeno denominado KERNICTERUS ou icterícia nuclear; 3) Captação pelo Hepatócito, a captação e o transporte da bilirrubina pelo hepatócito se faz por processos dependentes de proteínas e por difusão direta. Ao chegar ao citosol do hepatócito a Bb liga-se a duas proteínas a ligandina (Proteína Y) e a Proteína Z e então é transferido para o REL; 4) Biotransformação, como a Bb não conjugada é insolúvel, não pode ser eliminada diretamente, se faz necessário sua biotransformação em hepatócitos através de processo de conjugação com o ácido glicourônico formando um composto agora solúvel, a Bb CONJUGADA; 5) Excreção nos Canalículos Biliares, quando é lançada nos canalículos a Bb conjugada flui, através dos ductos biliares intra e extra-hepáticos até o duodeno. No intestino essa Bb é transformada por ação da flora bacteriana em UROBILINOGÊNIO, que é em parte reabsorvido e excretado pelo fígado e rins.

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Ainda no TGI, o urobilinogênio sofre diversas transformações até torna-se ESTERCOBILINA, pigmento responsável pela coloração das fezes.

A Icterícia representa um sinal clínico causado pela elevação da taxa de Bb (circulante) e pela deposição desta na pele, mucosas e em outros órgãos como no fígado e nos rins onde produz coloração do amarelo ao negro passando por várias colorações de verde. Os níveis séricos de bilirrubina num adulto normal variam de 0,3 a 1,2 mg/dl, a icterícia se instala quando esse valor eleva-se mais do que 2,0 a 2,5 mg/dl. A icterícia ocorre quando o equilíbrio entre produçã e remoção de bilirrubina é abalado por alguns mecanismos como: produção excessiva de Bb, captação reduzida pelos hepatócitos, conjugação comprometida, excreção hepatocelular reduzida e fluxo biliar comprometido (intra e extra hepático). A Hiperbilirrubinemia pode apresentar cunho genético como nas Doenças deCrigler – Najr tipo 1 e 2, a Síndrome de Gilbert e a Síndrome de Dubin-Johnson.

No MO, a Bb é vista como grânulos ou glóbulos amorfos castanhos-esverdeados a negros, evidentes especialmente no citoplasma dos hepatócitos e das células de Kupffer e na luz dos canalículos biliares, onde formam os chamados “cilindros biliares”.

Colestase é o nome dado a REDUÇÃO DO FLUXO

BILIAR, esse distúrbio resulta tanto de disfunção hepatocelular quanto obstrução biliar intra ou extra hepática e um de seus achados clínicos principais é a Icterícia. Observase também Xantomas Cutâneos, por acúmulos focais de colesterol em decorrência da hiperlipidemia e excreção prejudicada do colesterol. Um achado laboratorial importante é um aumento da concentração sanguínea da FOSFATASE ALCALINA presente no epitélio dos ductos biliares e na membrana canicular dos hepatócitos. Um dos sintomas mias “interessantes” e angustiantes da colestase é o PRURIDO que manifesta-se inicialmente na palma das mãos e espalha-se por todo o corpo. Seu incômodo, em situações graves, leva o paciente a ter idéias suicidas.

É um pigmento muito semelhante a Bb que se forma em focos hemorrágicos, aparece sob a forma de pequenos grânulo de cor vermelho-alaranjada ou de pequenas placas romboidais ou cristais dispostos radialmente, é considerada um isômero da Bb por alguns ou uma mistura de pigmentos relacionados a Bb. É formado pela ação digestiva do macrófagos sobre as hemácias extravasadas.

FIGURA 19 – ASPECTO NA MO DA COLESTASE EM FÍGADO – NOTAR OS CILINDROS BILIARES.

FIGURA 19 – ASPECTO NA MO DA HEMATOIDINA NA CAPSULA FIBROSA DO BAÇO – NOTAR A FORMA DE “CRISTAIS” EU ASSUME O PIGMENTO.

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Também é resultante da degradação da hemoglobina, no entanto contém o Fe diferentemente dos dois anteriores. Em concentrações elevados o Fe é capaz de peroxidar lipídios, proteínas, DNA e outros componentes celulares. Para evitar esse efeito lesivo, o ferro em excesso é armazenado sob a forma de ferritina (associação da apoferritina com o Fe). A ferritina é distribuída amplamente pelo citoplasma sob a forma micelial. A quantidade de ferritina nas hemácias reflete o balança entre a oferta de ferro para a medula óssea e a necessidade de síntese de hemoglobina. Quando há oferta excessiva de ferro, as micelas de ferritina formam a hemossiderina pois alguns lisossomos (chamados de SIDEROSSOMOS) incorporam as micelas de ferritina, suas membranas são degradadas no entanto os agregados maciços e insolúveis do ferro persistem, formando o pigmento hemossiderina. Ao MO, a hemossiderina aprece como grânulos intracitoplasmáticos castanho-escuros ou amarelo-dourados.

A deposição excessiva de hemossiderina pode ter caráter local quando encontrada em hemorragias no interior de macrófagos 24 – 48 horas após o sangramento (Hemossiderose Localizada). Em contusões cutâneas notamos a alteração progressiva da pigmentação da pele: logo após um traumatismo, a hemorragia é vista como uma área vermelho-azulada ou negro-azulada devido a presença de hemoglobina desoxigenada, com início da degradação da hemoglobina e formação de biliverdina e Bb, a pele adquire a coloração verde azulada a amarelada e finalmente com a formação de hemossiderina, cor ferruginosa ou amarelo-dourada.

A deposição sistêmica de hemossiderina ocorre especialmente nas anemias hemolíticas a após transfusões sanguíneas repetidas. Inicialmente o pigmento acumula-se nos macrófagos de diversos órgãos (fígado, pâncreas, baço, medula óssea, linfonodos), posteriormente ele se estende para o parênquima destes. Nesse casos ainda não há lesão celular considerável, o acúmulo do pigmento só é prejudicial nos casos de HEMOCROMATOSE no qual o acúmulo exacerbado do pigmento produz hipertrofia e fibrose do parênquima. Esta pode evoluir para cirrose hepática, hipertrofia do pâncreas exócrino e endócrino que acaba por resultar em diabetes (conhecida com Diabetes Bronzeada, devido a coloração da pelo dos pacientes). A Hemocromatose é uma doença rara com cunho genético (autossômica recessiva) que relaciona-se com o aumento da absorção intestinal do ferro e sua deposição progressiva nos tecidos, sob a forma de hemossiderina.

É um derivado do grupo heme contendo o ferro. Resultante da cão de um ácido muito forte sobre a hemoglobina. É encontrada ao redor de vasos ou áreas hemorrágicas, sendo originada de hemólise. Aparece como grânulos e cor negra ou negro-azulada, no interstício ou dentro de macrófagos. Após

FIGURA 20 – ACÚMULO DE HEMOSSIDERINA.

ÁLVARO LUIZ VIEIRA | MEDICINA UFPB 2007.2 4 hemólise excessiva ou transfusões maciças, a hematina pode ser encontrada no lúmen dos túbulos renais.

É produzido a partir da degradação da hemoglobina pelos parasitas da malária durante sua evolução no interior das hemácias. O processo ocorre nos vacúolos digestivos por meio de hidrolases digestivas específicas, e os aminoácidos gerados pela proteólise são utilizados para o crescimento e maturação do parasita. O subproduto heme liberado durante esse processo (ferroprotoporfirina), potencialmente tóxico é seqüestrado sob a forma de matriz cristalina, a hemozoína, após sofrer polimerização de sua subunidades.

Com a formação dos merozoítas, rompem-se as hemácias e os parasitas são liberados, enquanto o pigmento, sob a forma de grânulos castanho-escuros, acumula-se nos macrófagos do fígado, baço, medula óssea, linfonodos e de outros locais, aí permanecendo por muitos anos. O pigmento malárico é inerte e não tóxico, mas sua retenção maciça em grande número de macrófagos pode contribuir para a redução da resposta imunitária observada em muitos pacientes portadores dessa parasitose.

É originado no tubo digestivo do Schistosoma a partir do sangue do hospedeiro, o qual é ingerido pelo verme adulto. O verme possui uma hemoglobinase que degrada a hemoglobina ingerida e o produto resultante é regurgitado pelo verme, intermitentemente, na circulação sanguínea do hospedeiro. Este é o pigmento esquistossomótico, que se acumula como grânulos castanho-escuros ou negros nas células de Kupffer, macrófagos do baço e no conjuntivo hepático.

Representa um pigmento de coloração que varia do castanho ao negro. Tem a função de proteção contra a luz ultravioleta e absorção do calor, além de prover a pele de uma coloração específica. São descritos dois tipos de melanina: EUMELANINA, de cor castanho-negra e responsável pela pigmentação cutânea e ação fotoprotetora, além da FEOMELANINA, de cor amarelo-vermelho que confere uma proteção celular especial através de seus precursores (cisteína e glutation). A melanina é sintetizada nos melanócitosm principalmente na pele, globo ocular e leptomeninge. Além disso, os neurônios de algumas regiões cerebrais também sintetizam o pigmento.

Na pele os melanócitos se situam na camada basal da epiderme e na matriz do folículo piloso. A

Melanina apresenta como precursor primário a TIROSINA. O RER sintetiza a enzima tirosinase que é empacotada pelo Complexo Golgiense e lançada no citosol sobre a forma de uma vesícula, esta quando

FIGURA 21 – PIGMENTO ESQUISTOSSOMÓTICO EM CÉLULAS DE KUPFFER.

ÁLVARO LUIZ VIEIRA | MEDICINA UFPB 2007.2 5 se funde com proteínas estruturais formam um complexo denominado MELANOSSOMO. No interior do melanossomo a tirosina sofre ação da tirosinase e é transformada em DOPA, esta por sua vez se oxida transformando-se em DOPAQUINONA (precursor comum de EU e FEOMELANINA). A dopaquinona passa por uma série de reações no interior do melanossomo e no final torna-se melanina.

Na epiderme, os melanócitos distribuem melanina para os ceratinócitos, os quais fagocitam melanossomos que separa-se dos melanócitos por seu prolongamentos dendríticos. A medida que os ceratinócitso se diferenciam e vão atingindo as camadas mais superficiais da pele os melanossomos são digeridos pelos lisossomos liberando a melanina que é eliminada junto com as células descamadas. Em indivíduos brancos, encontramos melanossomos quase que exclusivamente nas camadas basais ou um pouco superiores a esta, em indivíduos negros os melanossomos são observados em toda a extensão da epiderme. o Hiper e Hipopigmentação Melânicas – Representam distúrbios freqüentes em muitas doenças e que desencadeados pela disfunção de uma ou mais etapas da melanogênese. A hiperpigmentação pode ser produzida: aumento do número de melanócitos normais e / ou neoplásicos, incremento da melanogênese ou defeitos da eliminação da melanina através da epiderme. Já as hipopigmentações derivam: migração e diferenciação anormal dos melanoblastos, redução da atividade da tirosinase, estrutura anormal dos melanossomos e sua deficiência na transferência para os queratinócitos ou o aumento da degradação dos melanócitos pelas células envolvidas. Como exemplos de distúrbios da pigmentação melânica temos: 1) Sardas, representam manchas em pele clara após a exposição aos raios solares, em que o excesso de pigmento produzido fica em parte retido, especialmente em células epiteliais e macrófagos. 2) Lentigo Simples, ocorre hiperplasia de melanócitos, produzindo uma camada linear basal hiperpigmentada. 3) Vetiligo, ocorre destruição dos melanócitos com formação de áreas despigmentadas ao lado de outras hiperpigmentadas, onde são observados melanócitos hipertróficos e aparentemente hiperativos. 4) Albinismo, os melanócitos estão presentes, porém há falta ou defeito na produção de tirosina. 5) Neoplasias, podem ser benignas (NEVOS PIGMENTARES) e ou malignas (MELANOMAS). Os nevos pigmentares aparecem geralmente como pequenas tumorações cutâneas e é interessante observar nestas formações a estreita associação de células pigmentadas com estruturas nervosas. Os melanossomas estão entre a as neoplasias mais malignas e suas células formam, por vezes, quantidades excessivas de pigmento, o qual pode aparecer na urina (melanúria) ou impregnar difusamente a pele (melanodermia).

FIGURA 2 – NEVOS PIGMENTAR COM ACÚMULO INTRADÉRMICO DE MELANANINA.

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É um pigmento de cor castanho-avermelhada variável até o negro, que se forma em pacientes com

OCRONOSE, uma rara doença oriunda da deficiência genética que afeta o metabolismo intermediário da tirosina. Nas condições normais a degradação da tirosina forma o Ácido Homogentísico, a deficiência da ACIDO HOMOGENTÍSICO OXIDASE impede a degradação subseqüente desse composto resultando em seu acúmulo em cartilagens, pele e tecido conjuntivo. Devido a posição subcutânea das cartilagens da orelha e do nariz e à sua semitransparência, a cor ocre (amarelo pardacenta) torna-se bem evidente. Um dos sinais precoces da doençae a coloração escura da urina (alcaptonúria), podendo mais tarde desenvolver-se artropatia degenerativa.

É conhecido também como LIPOCROMO, PIGMENTO DO

DESGASTE ou PIGMENTO DO ENVELHECIMENTO. Aparece como grânulos intracitoplasmáticos, pardo amarelados, fluorescentes e PAS-positivos. Coram-se com corantes para lipídios (Sudan e Azul-Nilo) e reduzem os sais de prata. A lipofuscina contém polímeros lipídicos e / ou fosfolipídicos derivados da peroxidação de ácidos graxos acoplados a proteínas e carboidratos. A deficiência de antioxidantes como a Vitamina E, favorece o aumento da quantidade da lipofuscina em alguns tecidos como no epitélio pigmentar da retina.

Outra situação bastante evidente de acúmulo de corpos residuais contendo lipofuscina se dá no processo de autofagocitose quando a capacidade de eliminar os produtos da autodigestão estão comprometidos. Com o avançar da idade, a lipofuscina deposita-se especialmente em células perenes como os neurônios e a as células musculares cardíacas. Os órgãos afetados sofre redução volumétrica e ponderal e adquirem coloração parda (hipertrofia parda). O pigmento acumula-se também no miocárdio e fígado de pacientes desnutrido, principalmente aqueles com caquexia.

Representa pigmentos diversos que penetram no organismo juntamente com o ar inspirado e com alimentos deglutidos, ou são introduzidos por via parenteral, como ocorre com as injeções e as tatuagens. As partículas depositam-se em geral nos pontos do primeiro contato com as mucosas ou a pele; aí podem ficar retidas, ser eliminadas ou transportadas para outros locais pela circulação linfática ou sanguínea, ou pelos macrófagos. o PARTÍCULAS DE CARVÃO – representa o pigmento inalado mais comum. É o causador da ANTRACOSE, encontrada em fumantes e e praticamente todo indivíduo adulto ou idoso morador das grandes e médias cidades. Um vez inalada a partícula de carvão

FIGURA 23 – MÉTODO AFIP PARA LIPOFUSCINA. OS GRÂNULOS EM VERMELHO REPRESENTAM O PIGMENTO EM CÉLULAS DO FÍGADO.

FIGURA 24 – PARTÍCULAS DE CARVÃO ACUMULADAS EM FINFONODO DO HILO PULMONAR.

ÁLVARO LUIZ VIEIRA | MEDICINA UFPB 2007.2 7 é fagocitada por macrófagos alveolares e transportada pelos linfáticos aos linfonodos regionais. O acúmulo progressivo do pigmento produz uma coloração negra das partes afetadas, sob forma de manchas irregulares no parênquima dos pulmões, na superfície pleural e nos linfonodos do hilo pulmonar. o SAIS DE PRATA – ocorre principalmente em relação ao Sulfeto de Prata e condiciona a patologia denominada de ARGIRIA. A causa mais comum de argiria é a impregnação mecânica da pele por minúsculas partículas de prata em indivíduos que trabalham com esse metal, ocorre também em tratamentos odontológicos que utilizam amálgama, o uso prolongado de medicamentos tópicos que utilizam nitrato de prata e na implantação cutânea de agulhas de acupuntura. As partículas de prata depositam-se como grânulos negros e são encontrados nas glândulas sudoríparas, sebáceas, folículos pilosos, junções dermoepidérmicas, vasos sanguíneos e macrófagos da pele. A argiria sistêmica é provocada pela ingestão de compostos contendo nitrato de prata e estes se depositam como grânulos nos macrófagos dos linfonodos, nas células de Kupffer, na membrana basal dos glomérulos renais e no globo ocular. O tecido pigmentado adquire a coloração cinza azulada nas áreas expostas ao sol. o SAIS DE OURO – a pigmentação recebe o nome de CRISÍASE, é uma condição rara que ocorre por uso terapêutico parenteral de sais de ouro nos tecidos (como na Artrite Reumatóide) e após implantação de agulhas de acupuntura. As partículas de ouro, sob a forma de fragmentos densos e irregulares, maiores do que os grânulos de prata e em forma de pequenos bastonetes, são observadas nos fagolisossomos dos macrófagos. o PARTÍCULAS FERRUGINOSAS – Nos mineiros que trabalham em minas de minério de ferro, pequenas partículas ferruginosas podem ser inaladas do ar atmosférico e provocar a patologia conhecida como SIDEROSE PULMONAR em que os pulmõs toma uma tonalidade ferruginosa. Desde que não haja sílica presente (um fator fibriogênico para os pulmões), a siderose, assim como a antracose, não provoca maiores transtornos. o CHUMBO – Também na intoxicação pela chumbo pode ser formar uma linha azul característica ao redor das gengivas, devido a deposição de albumianato de chumbo e sua posterior reação com produtos sulfurados derivados dos alimentos. TATUAGEM – É uma forma de pigmentação exógena limitada a pele que resulta da introdução de pigmentos insolúveis na derme. O pigmento inoculado na pele é fagocitado pelos macrófagos da derme, e, em menor escala, pelas células endoteliais e por fibroblastos, e é encontrado também n interstício; a reação cutânea à lesão mecânica produzida pelas agulhas, aos grânulos do pigmento e ao solvente é discreta e passageira.

REFERÊNCIAS COTRAN, R. S. et al. Robbins, Patologia Estrutural e Funcional. 6ª Edição. Guanabara Koogan: Rio de Janeiro, 2000.

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FILHO, G. B. Bogliolo: Patologia Geral. 3ª Edição. Guanabara Koogan: Rio de Janeiro, 2004. FRANCO, M. MONTENEGRO, M. R. Patologia Processos Gerais. 4ª Edição. Arheneu: São Paulo, 1999.

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