Farmacologia das infecções e infestações parasitárias, Notas de estudo de Enfermagem

Baixe Farmacologia das infecções e infestações parasitárias e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! 35 Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias Louise C. Ivers e Edward T. Ryan Introdução Plasmódios da Malária Casos1e2 Fisiologia dos Plasmódios da Malária Ciclo de Vida Metabolismo do Heme Cadeia de Transporte de Elétrons Farmacologia dos Agentes Antimaláricos Inibidores do Metabolismo do Heme Inibidores do Transporte de Elétrons Inibidores da Tradução Inibidores do Metabolismo do Folato Resistência a Agentes Antimaláricos Outros Protozoários Caso 3 Fisiologia dos Protozoários Intestinais Ciclo de Vida da Entamoeba histolytica Vias de Fermentação Farmacologia dos Agentes Antiprotozoários Metronidazol Tinidazol Nitazoxanida Outros Agentes Antiprotozoários Helmintos Caso 4 Fisiologia dos Helmintos Ciclo de Vida do Onchocerca volvulus Atividade Neuromuscular Farmacologia dos Agentes Anti-Helmínticos Agentes que Interrompem a Atividade Neuromuscular Outros Agentes Anti-Helmínticos Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Mais de um bilhão de pessoas no mundo inteiro são infectadas e infestadas por parasitas. Os parasitas de importância médica incluem os protozoários (como os microrganismos que causam malária, toxoplasmose, giardíase, amebíase, leishmaniose e tripanossomíase) e os helmintos (“vermes”). Os vermes que infestam os seres humanos incluem os cestódeos (“vermes cha- tos” ou “tênias”, como os helmintos causadores da tenfase), os nematódeos (“vermes cilíndricos” que causam filaríase, estron- giloid fase e ascaridíase) e os trematódeos (“fascíolas”, como o verme que causa a esquistossomose). Idealmente, os agentes antiparasitários devem ser dirigidos para alvos constituídos por estruturas ou vias bioquímicas pre- sentes ou acessíveis apenas nos parasitas. Entretanto, muitosdos fármacos antiparasitários atuam através de mecanismos desco- nhecidos ou ponco definidos. Este capítulo trata de vários dos fármacos mais bem definidos, incluindo aqueles ativos contra espécies de Plasmodium (que causam a malária), Entamoeba histolytica (que provoca amebíase) e Onchocerca volvulus (res- ponsável pela oncocercíase, uma infecção causada por filária, conhecida como “cegueira do rio”). Em cada um desses casos, os agentes antiparasitários interferem nas necessidades metabó- licas do parasita: a dependência dos plasmódios causadores da malária em relação ao metabolismo do heme, a dependência dos parasitas intestinais em relação a vias específicas de fermenta- ção e a dependência dos helmintos na atividade neuromuscular. Esses três exemplos não proporcionam uma abrangência dos antiparasitários, porém ressaltam a oportunidade de utilizar ou planejar agentes farmacológicos para interromper exigências metabólicas dos parasitas. PLASMÓDIOS DA MALÁRIA Acada ano, 300 a 500 milhões de indivíduos em mais de 90 países desenvolvem malária, e 1,3 a 2,7 milhões morrem dessa infecção. A malária representa a doença parasitária mais importante e uma das infecções mais importantes dos seres humanos. A malária humana é causada por quatro espécies de plasmódios parasitas: Plasmodium faleiparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale. O tipo mais grave de malária é provocado por P falciparum. Binata, uma menina de 3 anos de idade que vive no Senegal, goza de boa saúde quando, um belo dia, começa a sentir calor, tem sudorese e calafrios com tremores, pára de alimentar-se e toma-se intermitentemente apática e letárgica. Vários dias depois, esses sintomas alcançam o seu auge com uma convulsão e estado de coma. Os pais de Binata a levam imediatamente à clínica local, onde a cr inconsciente é ex da: o pescoço não apresenta rigidez, porém registra-se uma temperatura de 39,4%. Os pulmões são claros à ausculta, e não há exantema aparente. O esfregaço de sangue periférico revela trofozoitos em anel de P. falciparum em cerca de 10% dos eritrócitos. Binata recebe os únicos agentes antimaláricos disponíveis na clínica: cloroquina e pirimetamina-sul- fadoxina; todavia, se observa nenhuma melhora, e a criança falece em 24 horas. QUESTÕES Ea. E2. Por que Binata morreu? Por que Binata não melhorou após a agentes antimaláricos? Com que frequência uma criança morre de malária? O Sr G é um engenheiro de software de 36 anos de idade, casa- do, nascido e criado na Índia. Muda-se para os Estados Unidos e goza de boa saúde durante os primeiros seis meses. Começa então a apresentar episódios de febre, cefaléia e dores no corpo. Uma semana depois procura o seu médico, que, ao examinar um esfregaço de sangue do Sr. G, estabelece o diagnóstico de malái e prescreve cloroquina para o tratamento. A terapia com cloroq na produz resolução completa dos sintomas. Entretanto, o Sr. G observa uma recorrência da febre e dos outros sintomas três meses depois e retoma ao consultório do médico. administração dos Es. QUESTÕES E 1. Qual a provável explicação para a recorrência da febre do Sr. G? E 2. De que maneira o tratamento do Sr. G pode ser modificado para que não haja recidiva de sua doença? FISIOLOGIA DOS PLASMÓDIOS DA MALÁRIA Ciclo de Vida O ciclo de vida da malária envolve um parasita, um mosqui- to vetor e um hospedeiro humano (Fig. 35.1). Um mosquito Anopheles spp. pode ingerir as formas sexuadas dos parasitas da malária (gametócitos) ao alimentar-se do sangue de um ser humano infectado. Após fusão dos gametócitos masculino e feminino e maturação do zigoto no mosquito, os esporozoítos são liberados do oocisto. Os esporozoítos, que migram para as glândulas salivares do mosquito, podem ser inoculados na corrente sangiiínea de outro hospedeiro humano durante uma refeição subsegiientedo vetor. Nos seres humanos, os esporozoí- tos abandonam o sangue e multiplicam-se no fígado, formando esquizontes teciduais. Esse estágio hepático exo-eritrocitário é assintomático. Numa infecção típica por P. falciparun, as células hepáticas liberam parasitas na corrente sangiiínea, sob a forma de merozoítos, dentro de 1 a 12 semanas após a picada infecciosa do mosquito. Um único esporozoíto pode produzir mais de 30.000 merozoítos. Os merozoítos invadem os eritróci- tos, multiplicam-se de modo assexuado e formam esquizontes sangúíneos. Trata-se do estágio eritrocitário. Os eritrócitos 591 Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias 1 N Infecção SS Espono be ela Fígado o Circulação Merozoítos. Transmissão para o mosquito dá “o Gametócitos Fig. 35.1 Ciclo de vida da malária. Os plasmódios da malária possuem um complexo ciclo de vida, que depende do ser humano e do mosquito Anopheles spp. Os gametócitos presentes no ser humano infectado são transferidos para o mosquito durante uma picada. No estômago do mosquito, forma-se o Zigoto, que amadurece, transformando-se em oocisto na parede externa do estômago (não ilustrado). Os esporozoitos liberados do oocisto migram para as glândulas salivares. Durante a sua próxima refeição de sangue, o mosquito transfere os esporozoitos do Plasmodium spp. de sua saliva para outro ser humano. Os esporozoítos penetram na corrente sangúínea do hospedeiro e migram para o fígado. Os esporozoítos multiplicam-se no fígado e, a seguir, lisam os hepatócitos infectados, liberando merozoítos na circulação. Os merozoitos infectam os eritrócitos, sofrendo ciclos assexuados de infecção e lise eritrocitárias. Alguns merozoitos diferenciam-se em gametócitos, que podem ser então ingeridos por outro mosquito, continuando, assim, o ciclo de infecção. O P. vivax e o P. ovale também formam hipnozoítos dormentes, que podem permanecer nos hepatócitos infectos por meses a anos antes de sua liberação na circulação (não ilustrados). infectados acabam sofrendo ruptura, liberando outra geração de merozoítos, que continua, assim, o ciclo eritrocitário. Um pequeno número de merozoítos também sofre maturação, dife- renciando-se em gametócitos. A ingestão desses gametócitos circulantes por um mosquito apropriado completa o ciclo de vida. Os sintomas clínicos da malária, mais tipicamente febre, são causados pela lise intravascular dos eritrócitos e liberação subsegiiente dos merozoítos no sangue. A febre de Binata e a do Sr. G estavam associadas a esses episódios hemolíticos. Infelizmente, Binata desenvolveu malária cerebral por P. fal- ciparum. Os eritrócitos infectados pelo P. falciparum expressam “pro- tuberâncias” sobre a sua superfície, que são constituídas por proteínas do hospedeiro e do parasita. As proteínas do parasita incluem a PfEMP-1, uma família de proteínas constituída por aproximadamente 100 a 150 produtos gênicos, que medeiam a fixação dos eritrócitos infectados a receptores celulares — incluindo CD36, ICAM-1, ELAM-1 e sulfato de condroitina — sobre a superfície endotelial no hospedeiro humano. Essa ligação intravascular durante um episódio de malária só ocor- re na infecção causada pelo P falciparum e contribui para a “deposição” intravascular dos eritrócitos. A fixação ao endo- télio diminui o tempo durante o qual os eritrócitos infectados 594 | Capítulo Trinta e Cinco podendo exacerbar também a psoríase e a porfiria. Entretanto, quando administrada em doses supraterapênticas, a cloroquina pode causar vômitos, retinopatia, hipotensão, confusão e mor- te. Com efeito, a cloroquina é utilizada no mundo inteiro em suicidas a cada ano (em grande parte por ser de baixo custo, disponível e tóxica em altas doses), e a ingestão acidental por crianças pode ser fatal. Quando inicialmente introduzida, a cloroquina passou a constituir um fármaco de primeira linha contra todos os tipos de malária; todavia, hoje em dia é ineficaz contra a maioria das cepas de P falciparum na África, na Ásia e na América do Sul (Fig. 35.4). As hipóteses formuladas a respeito dos mecanismos responsáveis pela resistência à cloroquina baseiam-se no acha- do de que os plasmódios resistentes à cloroquina acumulam uma menor quantidade do fármaco no interior dos vacúolos alimentares do que os plasmódios sensíveis à cloroquina. No vacíolo alimentar, o parasita produz aminoácidos protona- dos à medida que degrada a hemoglobina. Esses aminoácidos protonados abandonam o lisossomo através de uma proteína transmembrana, denominada PFCRT, codificada por pfert no cromossomo 7 do P. falciparum. Várias mutações da PICRT foram associadas à resistência à cloroquina; por exemplo, uma substituição da lisina por treonina na posição 76 (K76T) está altamente correlacionada com o aparecimento de resistência à cloroquina. Essa PFCRT mutante provavelmente bombeia a cloroquina protonada para fora do vacíolo alimentar. Essa ação alterada da bomba também pode ser prejudicial para o parasita, talvez devido a uma exportação alterada de aminoácidos e/ou alterações do pH do vacúolo. Muitas cepas de P. falciparum com mutações do pfert apresentam uma segunda mutação no gene pfindr1 que codifica Pgh1, uma proteína de membrana do vacúolo alimentar envolvida na regulação do pH. Foi sugerido que essa segunda mutação proporciona uma ação “corretiva”, permitindo que prossiga o crescimento do P. falciparum resis- tente à cloroquina na presença de uma mutação do pfert. Na atualidade, cepas de P vivax com sensibilidade dimi- nuída à cloroquina estão sendo identificadas com freqiiência crescente em áreas da Papua-Nova Guiné, Indonésia e ontras áreas focais da Oceania e América do Sul, embora ainda não Resistência à sulfadoxina/ imetamina sulfado; [ Resistência à cloroquina Resistência à / pirimetamina se tenha estabelecido o mecanismo exato dessa diminuição de sensibilidade à cloroquina nessas cepas. A despeito da preocu- pação relativa a uma resistência crescente, a cloroquina conti- nua sendo o fármaco de escolha para o tratamento da maioria dos indivíduos com malária causada por P ovale, P malariae e por cepas de P falciparwm sensíveis à cloroquina. Além disso, pode ser utilizada de modo profilático para prevenir a malária causada por cepas sensíveis de plasmódios. Quinina e Quinidina A quinina é um alcalóide constituído por um anel quinoli- na ligado a um anel de quinuclidina através de um carbinol secundário. O seu isômero óptico, a quinidina, possui ações farmacológicas idênticas. Devido à semelhança estrutural da quinina com outras quinolinas antimaláricas, acredita-se que a quinina ataca os plasmódios pelo mecanismo anteriormente descrito. Foi também constatado que a quinina intercala-se no DNA através de uma ligação de hidro gênio, com conseqiiente inibição da separação das fitas, transcrição e tradução do DNA. O efeito global consiste em diminuição no crescimento e na replicação dos plasmódios da fase eritrocitária. A quinina e a quinidina são utilizadas no tratamento de indivíduos com malária no estágio eritrocitário agudo, porém não são usadas de modo profilático. A administração de quinina pode causar cin- chonismo, uma síndrome caracterizada por zumbido, surdez, cefaléias, náusea, vômitos e distúrbios visuais. A quinina e a quinidina também podem prolongar o intervalo QT cardíaco (ver Cap. 18). Mefloquina A mefloquina é um composto de quinolina estruturalmente relacionado com outros agentes antimaláricos. Ao contrário da quinina, a mefloquina não se liga ao DNA. O mecanismo exato de ação da mefloquina não é conhecido, embora pareça interromper a polimerização da hemozoína nos parasitas da malária intra-eritrocitários. A mefloquina possui diversos efei- tos adversos, que não são fregiientes o suficiente para anular o Pee crovpde » Pesistênciaa Pesistênciaa 2 4 sulfadoxina” sulfadoxina/ pirimetamina pirimetamina, mefloquina e halofantrina Fig. 354 Distribuição geográfica do Plasmodium falciparum resistente a fármacos. Historicamente, a cloroquina tem sido o fármaco de escolha para profilaxia e tratamento de indivíduos com malária por P. falciparum. Infelizmente, hoje em dia, o P. falciparum tornou-se resistente à cloroquina na maioria das áreas do mundo (na cor azul). Em muitas áreas, o P. falaparum também é resistente a outros agentes antimaláricos, incluindo sulfadoxina-pirimetamina, mefloquina e halofantrina. (A halofantrina está associada a cardiotoxicidade potencialmente letal e, portanto, é raramente utilizada) seu uso benéfico. Esses efeitos adversos consistem em náusea, anormalidades da condução cardíaca (incluindo bradicardi prolongamento do intervalo QT e arritmias) e efeitos neu- ropsiquiátricos, incluindo sonhos vívidos/pesadelos, insônia, ansiedade, depressão, alucinações, convulsões e, raramente, psicose, Os mecanismos responsáveis por esses efeitos adver- sos não são conhecidos. A mefloquina pode ser utilizada tanto terapêutica quanto profilaticamente. Foram relatadas cepas de P falciparun resistentes tanto à cloroquina quanto à meflo- quina em áreas do sudeste da Ásia. Artemisinina A artemisinina tem sido utilizada na China (onde é conhecida como ginghao) durante séculos para o tratamento de indivíduos com febre. Trata-se de um endoperóxido cíclico que, quando ativado pelo ferro livre ou ligado ao heme, forma um composto de radical livre com carbono no centro (Fig. 35.5). Esse radical livre tem a capacidade de alquilar muitas proteínas, bem como o heme. O mecanismo de especificidade do fármaco para os eritrócitos infectados por plasmódios permanece desconhecido — duas fontes potenciais de especificidade incluem a neces- sidade de heme da artemisinina para formação de radical livre e o acúmulo preferencial do fármaco nos plasmódios. A adminis- tração da artemisinina e seus derivados (artesunato, artemeter, artemotil, diidroartemisinina) está associada a uma rápida diminuição dos níveis de parasitas da malária no saugue dos indivíduo infectados, com rápida resolução dos sintomas em pacientes com malária no estágio eritrocitário. A artemisinina não é tão efetiva como agente profilático contra malária. Devido à resistência disseminada dos parasitas a outros agentes antimaláricos, a terapia de primeira linha para a malá- ria não-complicada e complicada na África subsaariana envol- ve uma combinação de artemisinina com um segundo agente antimalárico. Embora haja evidências de resistência in vitro à Ativação Artemisinina Fo (livre ou ligado ao heme) Artemisinina” (radical livre ou intermediário eletrofílico) Fig. 35.5 Mecanismo proposto de ação da artemi Esse radical livre tem capacidade de alquilar macromoléculas, como o heme e de artemisinina-proteína, que são tóxicos para os plasmódios. Alquilação 595 Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias artemisinina em cepas isoladas de P. falciparum em campo, não foram relatados casos clínicos de infecção resistente, Devido a uma preocupação relativa ao desenvolvimento de resistência e à meia-vida curta dos derivados da artemisinina (de 1 a 11 horas), recomenda-se que os compostos de artemisinina sejam co-administrados com um segundo agente com mecanismo de ação diferente e meia-vida mais longa. Espera-se que a adi- ção do segundo agente possa retardar o desenvolvimento de resistência à artemisinina e prolongar o efeito terapêutico da combinação (ver seção sobre resistência aos fármacos antima- láricos, adiante). Em geral, a artemisinina e seus derivados são bem tolerados, mas podem ter efeitos adversos nenrotóxicos e cardiotóxicos. Em animais de laboratório, foi constatado que a artemisinina provoca nenropatia do tronco encefálico; embora esse efeito potencialmente letal não tenha sido observado em seres huma- nos, evidências cumulativas sugerem que as artemisininas podem, de fato, estar associadas a comprometimento auditivo e a outros efeitos neurotóxicos. A hipoglicemia ocorre menos freqiientemente do que com a terapia à base de quinina. Não se dispõe de dados de segurança durante a gravidez. Inibidores do Transporte de Elétrons Apesar de a cadeia de transporte de elétrons constituir uma característica ubíqua das células encarióticas, foram desen- volvidos dois agentes que parecem interromper a cadeia de transporte de elétrons dos plasmódios. Essa seletividade deve- sea estruturas moleculares diferentes do mesmo alvo bioquími- co, mais do que à presença de uma via enzimática singular nos plasmódios (ver Cap. 31). Primaquina A primaquina foi aprovada em 1952 para o tratamento de indivíduos com malária. Como a primaquina ataca as formas Complexo fármaco-heme Complexo fármaco-proteína Proteína na. À artemisinina é um endoperóxido cíclico que forma um radical live após ativação pelo ferro (Fe). proteínas, resultando na formação de complexos artemisinina-heme e complexos 596 | Capítulo Trinta e Cinco hepáticas da malária causada por P vivax e P ovale, é uti- lizada para impedir a recrudescência dessas infecções e no momento atual constitui o único fármaco padrão disponível para esse uso. A primaquina interrompe acentuadamente os processos metabólicos das mitocôndrias dos plasmódios. A atividade antimalárica é provavelmente atribuível à quinona, um metabólito da primaquina que interfere na função da ubi quinona como transportador de elétrons na cadeia respiratória. Outro mecanismo potencial de ação envolve a capacidade de certos metabólitos da primaquina de provocar lesão oxidativa inespecífica das mitocôndrias dos plasmódios. A primaquina é utilizada predominantemente para eliminar os hipnozoítos hepáticos de indivíduos com malária causada por P vivax ou P ovale. As cepas de P. vivax exibem varia- bilidade intrínseca em sua sensibilidade à primaquina. Por exemplo, a cepa Chesson isolada pela primeira vez de um soldado norte-americano em Papua-Nova Guiné, na década de 1940, é menos sensível à primaquina do que outras cepas. Em virtude dessa variabilidade, recomenda-se, hoje em dia, uma dose aumentada de primaquina (em comparação com a dose mais comum tipicamente administrada) como tratamento padrão. A primaquina também pode ser utilizada como agente profilático. Os indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desi- drogenase (G6PD) possuem uma capacidade limitada de pro teger seus eritrócitos da lesão oxidativa. A G6PD é necessária para reduzir o NADP* a NADPH, que converte a glutationa oxidada em glutationa reduzida. A glutationa reduzida protege os eritrócitos ao catalisar a degradação de compostos oxidan- tes tóxicos. A administração de primaquina provoca estresse oxidativo significativo, devido à formação de numerosos com- postos oxidados. Em consegiiência, a primaquina pode induzir hemólise maciça e potencialmente fatal em indivíduos com deficiência de G6PD. Por conseguinte, a primaquina nunca deve ser administrada a um indivíduo sem antes confirmar a presença de atividade adequada da GóPD em seus eritrócitos. 4 primaquina nunca deve ser administrada a mulheres grávidas, visto que o fármaco atravessa a placenta e pode induzir hemó- lise fatal nos eritrócitos fetais, independentemente do estado da GóPD materna. A primaquina também pode cansar distúrbios gastrintestinais, metemo globinemia, neutropenia, hipertensão, arritmias e sintomas neurológicos. Atovaquona A atovaquona é um análogo estrutural da ubiquinona, a pro- teína móvel na cadeia de transporte de elétrons. Em condições fisiológicas, a transferência de dois elétrons da ubiquinona reduzida para o complexo do citocromo bc, oxida a ubiquinona (Fig. 35.3). A atovaquona inibe a interação entre a ibiquinona reduzida e o complexo do citocromo bc, e, portanto, interrompe o transporte de elétrons. Como os plasmódios dependem da cadeia de transporte de elétrons para a regeneração da diidro- orotato redutase oxidada, o tratamento com atovaquona inter rompe a síntese de pirimidinas e, portanto, impede a replicação do DNA dos plasmódios. É provável que a inibição da cadeia de transporte de elétrons também comprometa outras etapas no metabolismo intermediário que dependem do ciclo de oxida- ção/redução de proteínas. O complexo do citocromo bc, é uma característica ubíqua dos organismos encarióticos. A seletividade da atovaquona para os plasmódios baseia-se, provavelmente, em diferenças das seqiiências de aminoácidos entre regiões de ligação da ubi- quinona-citocromo bc, dos seres humanos e dos plasmódios. A atovaquona inibe a atividade do citocromo bc, dos plasmó- dios com seletividade aproximadamente 100 vezes maior em comparação com a forma humana da proteína. Todavia, essa seletividade é facilmente perdida; uma única mutação pontu- al no complexo do citocromo bc, pode tornar os plasmódios resistentes à atovaquona. Por esse motivo, a atovaquona não é utilizada como única medicação. A atovaquona pode ser co-administrada com doxiciclina, um inibidor da síntese pro- téica ou como combinação fixa com proguanil, um inibidor da diidrofolato redutase (ver discussão adiante). O proguanil e a atovaquona são sinérgicos na sua atividade antimalárica. É interessante assinalar que esse sinergismo pode não estar relacionado com a ação do proguanil como antifolato, visto que outros inibidores da diidrofolato redutase não apresentam efeitos sinérgicos com a atovaquona. Na verdade, quando admi- nistrado com atovaquona, o proguanil pode atuar como agente de desacoplamento nas membranas mitocondriais, aumentando, assim, a despolarização mitocondrial mediada pela atovaquona. Em geral, a atovaquona é bem tolerada; seu uso está associa- do a uma baixa incidência de efeitos adversos gastrintestinais e ocoriência ocasional de exantema. Em associação com um segundo agente antimalárico, a atovaquona pode ser utilizada terapêutica e profilaticamente. Inibidores da Tradução Doxiciclina, Tetraciclina e Clindamicina Os agentes que interrompem a síntese de proteínas dos parasi- tas incluem a doxiciclina, a tetraciclina e a clindamicina. A doxiciclina é um isômero estrutural da tetraciclina e é produzida de modo semi-sintético a partir da oxitetraciclina ou metaci- clina. A doxiciclina inibe a síntese de proteínas do parasita através de sua ligação à subunidade ribossomal 308, bloque- ando, assim, a ligação do amino-acil RNA ao mRNA (ver Cap. 32). Em virtude de sua elevada lipofilicidade, a doxiciclina penetra bem nos tecidos corporais, apresenta um grande volume de distribuição e sofre reabsorção dos túbulos renais e trato gastrintestinal, resultando em meia-vida longa. Em virtude de sua biodisponibilidade oral e meia-vida longa, a doxiciclina é um fármaco útil (em combinação com a quinina) para o trata- mento de indivíduos infectados por P. falciparum resistente à cloroquina. A doxiciclina não deve ser utilizada como agente antimalárico isolado. Os efeitos adversos consistem em fotos- sensibilidade cutânea, pigmentação dos dentes em crianças e candidíase vaginal. Os efeitos gastrintestinais (incluindo náu- sea, diarréia e dispepsia) são tipicamente leves, embora rara- mente possa ocorrer ulceração esofágica. A tetraciclina e a doxiciclina possuem perfis farmacológi- cos semelhantes; todavia, a tetraciclina pode ser tomada quatro vezes ao dia. A tetraciclina pode ser utilizada em associação com a quinina para o tratamento de indivíduos com malária resistente à cloroquina; entretanto, seu nso não é recomendado como quimioprofilático da malária. A clindamicina inibe a síntese de proteínas através de sua ligação à subunidade ribossomal 50S. A clindamicina é utiliza- da em combinação com a quinina no tratamento de indivíduos com malária, quando o nso de tetraciclina ou de doxiciclina está contra-indicado (p. ex., em mulheres grávidas ou em crianças com menos de 8 anos de idade). Em geral, a clindamicina é bem tolerada, particularmente em crianças; seu principal efeito adverso consiste em risco aumentado de diarréia associada a antibióticos e colite causada por Clostridium difficile. A clinda- micina não é utilizada como quimioprofilático da malária. próprio nome indica, a E. histolytica provoca lise e destruição do tecido humano. Tipicamente, os trofozoítos multiplicam-se superficialmente à muscular da mucosa do intestino e sofrem disseminação lateral. Além disso, podem penetrar mais profun- damente, perfurando, em certas ocasiões, a parede intestinal, com disseminação local. A disseminação para o fígado também é comum. No caso do Sr. S, a TC revelou comprometimento do fígado, com formação de abscesso. AE histolytica é encontrada em duas formas: o cisto inati- vo, porém infeccioso, e o trofozoíto ativo. Os cistos são ingeri- dos na água ou nos alimentos contaminados. O desencistamento ocorre no intestino delgado, onde os trofozoítos amadurecem. O trofozoíto é capaz de invadir os tecidos do hospedeiro. No corpo humano, os trofozoítos movem-se com o uso de pseudó- podes e ingerem bactérias, outros protozoários e eritrócitos do hospedeiro. O trofozoíto pode transformar-se em uma forma de cisto binucleado, que amadurece, produzindo um cisto tetranu- cleado que migra pelo cólon, mas que não tem capacidade de invadir a mucosa (Fig. 35.6). Os sintomas produzidos pela amebíase variam desde diarréia ecólica abdominal até disenteria fulminante e formação de abs- cesso hepático. Menos de 40% dos indivíduos com disenteria amebiana desenvolvem febre e, tipicamente, o exame micros- cópico das fezes revela poucos neutrófilos. O aparecimento dos sintomas pode variar desde poucos dias até 1 ano após a exposição, ou pode nunca haver sintomas. Os sintomas do Sr. S só apareceram dentro de pelo menos um mês após a exposição, razão pela qual não atribuiu esses sintomas à sua viagem. Vias de Fermentação AE. histolytica e outros parasitas intestinais constituem um gru- po distinto de encariotas, com novas adaptações para seu nicho anaeróbico. Por exemplo, a E. histolytica carece de enzimas de fermentação (lactato desidro genase e piruvato descarboxilase) que são encontradas nas leveduras e em outros encariotas. As amebas também carecem de enzimas da fosforilação oxidativa, ciclo de Krebs e pirvato desidrogenase. Com efeito, as amebas (e muitos microrganismos anaeróbicos) utilizam novas enzimas para proporcionar uma fonte para a transferência de elétrons que impulsionam o metabolismo. Ativação dependente da PFOR Piruvato . Ferredoxina PFOR Ferredoxina À reduzida Acetil CoA ADHE Etanol Acetato 599 Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias 1 As amebas são fermentadores obrigatórios da glicose em etanol (Fig. 35.7). Muitas dessas enzimas de fermentação, que estão ausentes nos seres humanos, nas leveduras e na maioria das enbactérias, contêm um conjunto de complexos de ferro- enxofre, denominadas ferredoxinas, que transferem elétrons em condições acentuadamente redutoras (anaeróbicas). Essa situa - ção contrasta com o heme e com os citocromos, que utilizam centros de ferro para a transferência de elétrons em condições oxidantes (aeróbicas). A piruvato-ferredoxina oxidorredutase (PFOR), que contém um único domínio de ferredoxina, cata- lisa descarboxilação do piruvato a acetil CoA, com produção de CO, A atividade da PFOR também produz ferredoxina redu- zida, que pode reduzir prótons para formar gás hidrogênio, ou reduzir o NADP' a NADPH. A acetil CoA é reduzida a etanol através da álcool desidro genase E (ADHE), com recuperação de dois co-fatores de NAD”. As bactérias anaeróbicas (p. ex., Helicobacter spp. e Clostridium spp.) expressam PFOR, ferre- doxinas e ADHE semelhantes àquelas dos protozoários intes- tinais. Com efeito, a análise filo genética sugere que a maioria dos genes que codificam enzimas de fermentação dos parasitas e muitos dos genes que codificam enzimas de parasitas envolvi- das no metabolismo energético foram lateralmente transferidos a partir das bactérias anaeróbicas. Embora a transferência lateral de genes seja extraordinariamente freqiiente entre as bactérias, ela é extremamente rara entre bactérias e eucariotas superiores, que mantêm seus gametas em um ambiente estéril. FARMACOLOGIA DOS AGENTES ANTIPROTOZOÁRIOS Metronidazol Ometronidazol é inativo até ser reduzido no hospedeiro ou nas células microbianas que possuem um grande potencial redox negativo; esses potenciais redox são encontrados em muitos parasitas intestinais anaeróbicos ou microaerofílicos. Pode ocorrer ativação através de interação com ferredoxina reduzida ou com nitrorredutases específicas (Fig. 35.7). O metronidazol ativado forma compostos citotóxicos reduzidos, que se ligam a proteínas, membranas e DNA nas células-alvo, causando lesão grave. Ativação dependente da nitrorredutase Metronidazol reduzido NADP* (ativo) . Nitrorredutase Metronidazol NADPH (inativo) Fig. 35.7 Enzimas de fermentação nos microrganismos anaeróbicos e mecanismos de ativação do metronidazol. Os microrganismos anaeróbicos metabolizam o piruvato a acetil CoA; essa conversão é catalisada pela enzima piruvato-ferredoxina oxidorredutase (PFOR). A seguir, a acetil CoA é hidrolisada a acetato ou oxidada a etanol pela álcool desidrogenase E (ADHE). O metronidazol é um pró-fármaco; contém um grupo nitro que deve ser reduzido para que o fármaco se torne ativo. O metronidazol reduzido mostra-se altamente efetivo contra microrganismos anaeróbicos, provavelmente devido à formação de intermediários citotóxicos, que provocam lesão do DNA, das proteínas e das membranas. Dois aspectos do metabolismo anaeróbico proporcionam uma oportunidade para a redução seletiva do grupo nitro. Em primeiro lugar, a reação catalisada PFOR resulta em redução da ferredoxina; a seguir, a ferredoxina reduzida pode transferir seus elétrons ao metronidazol, resultando em metronidazol reduzido (ativo) e ferredoxina reoxidada. Em segundo lugar, muitos microrganismos anaeróbicos expressam enzimas nitrorredutases, que reduzem seletivamente o metronidazo! e, nesse processo, oxidam o NADPH a NADP-. 600 | Capítulo Trinta e Cinco A sensibilidade ao metronidazol está diretamente relaciona- da com a presença de atividade da PFOR. A maioria dos euca- riotas e as eubactérias carecem de PFOR e, por conseguinte, são incapazes de ativar o metronidazol. Todavia, nos tecidos ponco oxigenados, como os abscessos, o metronidazol pode ser ativado. Como a PFOR é expressa nos protozoários, porém não tem nenhum equivalente no sistema de mamíferos, o fármaco é seletivamente tóxico para as amebas e os microrganismos anaeróbicos. O uso disseminado de metronidazol levou ao desenvolvi- mento de resistência do Helicobacter pylori, uma causa bac- teriana comum de gastrite e úlceras pépticas (ver Cap. 45). Essa resistência deve-se a uma mutação nula no gene rdxA, que codifica uma NADPH redutase insensível ao oxigênio. Foi também observada uma resistência de baixo nível ao metroni- dazol em vários protozoários anaeróbicos, incluindo tricomo- nas (em decorrência da expressão diminuída de ferrodoxina), giárdias (causada por uma diminuição da atividade da PFOR e da permeabilidade ao fármaco) e amebas (devido à expressão aumentada da superóxido dismutase). Entretanto, a resistên- cia ao metronidazol entre os parasitas intestinais ainda não se tornou clinicamente importante. Existem três explicações para o desenvolvimento lento de resistência ao metronidazol entre os parasitas entéricos. Em primeiro Iugar, os parasitas luminais são, em geral, diplóides, de modo que a ocorrência de uma única mutação tipicamente não confere resistência. Isso contrasta com o caso das bactérias haplóides e de certos estágios haplóides do P. falciparum nos quais a resistência desenvolve-se mais rapidamente. Em segun- do, os parasitas intestinais têm poucas alternativas metabólicas para a atividade da PFOR. Em terceiro lugar, o metronidazol é hidrofílico, de modo que a hiperexpressão ou a modificação da glicoproteína P, que confere resistência a fármacos hidrofó- bicos, não aumenta o efluxo do metronidazol. Os efeitos adversos do metronidazol consistem em des- conforto gastrintestinal, cefaléias, neuropatia ocasional, gosto metálico e náusea. O metronidazol também provoca náusea e rubor quando tomado concomitantemente com álcool (pro- duzindo um denominado efeito semelhante ao dissulfiram, causado pela inibição do metabolismo do etanol). O metro- nidazol mostra-se ativo contra os trofozoítos da E. histolytica nos tecidos, porém exibe muito menos atividade contra ame- bas intraluminais (provavelmente, em grande parte, devido à extensa absorção do fármaco no trato gastrintestinal superior, resultando em sua baixa concentração na luz do cólon, onde residem as amebas). Por conseguinte, os indivíduos com ame- biase invasiva são tipicamente tratados em primeiro lugar com metronidazol (para erradicar os trofozoítos que estão invadindo ativamente os tecidos do hospedeiro) e, a seguir, com um segun- do fármaco apresentando maior atividade intraluminal, como iodoquinol ou paromomicina. Esses últimos dois fármacos matam as amebas através de mecanismos desconhecidos; toda- via, são ponco absorvidos pelo trato gastrintestinal e, portanto, alcançam altas concentrações na luz do cólon. Tinidazol O tinidazol, um nitroimidazo! de segunda geração relacionado com o metronidazol, foi recentemente aprovado para uso nos Estados Unidos, embora esteja disponível há muitos anos em outros países. Mostra-se efetivo contra diversos protozoários e é licenciado para o tratamento da giardíase, amebiase e trico- moníase vaginal. Seu mecanismo de ação não está bem esclare- cido, porém acredita-se que seja semelhante ao do metronidazol e relacionado com a geração de radicais livres citotóxicos. Um benefício particular do timidazol é que a duração de um ciclo terapêutico do fármaco é mais curta do que a do metronidazol. O tinidazol também é mais bem tolerado do que o metronida- zol, porém é também ineficaz como agente luminicida para o tratamento de infecções por amebas. Os efeitos adversos são raros e discretos e consistem em desconforto gastrintestinal e desenvolvimento ocasional de gosto metálico na boca. O tinidazol não é recomendado durante o primeiro trimestre de gravidez, durante o aleitamento e para crianças com menos de 3 anos de idade. Nitazoxanida A nitazoxanida é um derivado nitrotiazolil-salicilamida estru- turalmente relacionado com o metronidazol. A nitazoxanida possui amplo espectro de ação, incluindo atividade contra protozoários, bactérias anaeróbicas e helmintos. Nos Estados Unidos, foi aprovada para uso em crianças com giardíase e em adultos e crianças com criptosporidiose. Como análogo estru- tural do pirofosfato de tiamina, a nitazoxanida inibe a PFOR, que converte o pirnvato em acetil CoA nos protozoários e nas bactérias anaeróbicas. Seu mecanismo de ação contra os hel- mintos não está bem esclarecido. Após administração oral, a nitazoxanida é rapidamente hidrolisada ao metabólito ativo, a tizoxanida. O metabólito ativo é excretado na urina, na bile e nas fezes. Em geral, a nitazoxanida é bem tolerada, com poucos efeitos adversos relatados. Outros Agentes Antiprotozoários A pentamidina pode ser utilizada no tratamento de indivíduos com tripanossomiase africana (doença do sono africana) de estágio inicial, causada por Trypanosoma brucei gambiense e por certas cepas de T. b. rhodesiense. A tripanossomíase de estágio inicial é definida como uma doença que não acomete o sistema nervoso central (SNC). A pentamidina inibe a síntese de DNA, RNA, proteína e fosfolipídios. O fármaco possui alta afinidade pelo DNA nos cinetoplastos (uma organela que con- tém DNA em certos protozoários) e suprime a replicação e a função dos cinetoplastos. Os protozoários que possuem cineto- plastos incluem Trypanosoma e Leishmania spp. A pentamidina também pode inibir a diidrofolato redutase. Algumas cepas de Trypanosoma apresentam um sistema de captação de alta afinidade para o fármaco, contribuindo para sua seletividade. A pentamidina pode provocar fadiga, tonteira, hipotensão, pancre- atite e lesão renal. Na atualidade, a pentamidina é utilizada mais comumente como tratamento de segunda linha de indivíduos com pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii) (PPC), uma infecção comum que acomete pacientes com AIDS. A suramina é ontro firmaco utilizado no tratamento de indi- víduos com tripanosso míase africana de estágio inicial. A sura- mina interage com muitas macromoléculas e inibe numerosas enzimas, incluindo aquelas envolvidas no metabolismo ener- gético (p. ex., glicerol fosfato desidrogenase). Inibe também a RNA polimerase e, por conseguinte, interfere na replicação dos parasitas. A suramina pode causar prurido, parestesias, vômitos e náusea. A base bioquímica da seletividade relativa da surami- na para a tripanossomíase africana não está bem elucidada. O melarsoprol é utilizado como fármaco de primeira linha no tratamento de indivíduos com tripanossomiíase africana de estágio avançado (i. é, doença que compromete o SNC). O melarsoprol foi desenvolvido pela conjugação do quelante de metais pesados, dimercaptopropanol, com arsênio trivalente do óxido de melarseno. O fármaco é insolúvel em água e deve ser dissolvido em propilenoglicol. Os tripanossomos sangií- neos carecem de um ciclo funcional do ácido tricarboxílico e dependem totalmente da glicólise para a produção de ATP O melarsoprol inibe a piruvato cinase dos tripanossomos, com conseqiiente inibição da glicólise e diminuição da produção de ATP. Os tripanossomos afetados perdem rapidamente a sua motilidade e sofrem lise. O melarsoprol também inibe a cap- tação de adenina e adenosina por transportadores dos tripanos- somos. As células dos mamíferos são menos permeáveis ao fármaco do que os tripanossomos, e parte da seletividade do melarsoprol baseia-se nessa menor permeabilidade. Infelizmen- te, o melarsoprol é muito tóxico para os seres humanos (taxa de mortalidade de 4a 6%). O melarsoprol é administrado por via intravenosa e pode causar flebite grave. É também corrosivo para plásticos, o que limita o seu armazenamento e as opções de administração. Além disso, 5 a 10% dos pacientes com tri- panossomíase africana de estágio avançado desenvolvem infla- mação intensa do cérebro após administração de melarsoprol (“encefalopatia reativa”). Essa complicação está associada a uma taxa de mortalidade de mais de 50%. A administração concomitante de corticosteróides diminui a probabilidade de encefalopatia reativa. A polineuropatia após a administração de melarsoprol também é comum (10%) e pode ser reduzida pela administração concomitante de tiamina. A eflornitina (a-difluorometilornitina) constitui uma alter- nativa muito menos tóxica ao melarsoprol no tratamento de pacientes com tripanossomíase africana causada por Tb. gam- biense (doença do sono da África ocidental). A eflornitina mos- tra-se altamente efetiva contra o estágio tanto inicial quanto avançado da doença do sono africana ocidental, mas não contra a tripanossomíase africana oriental (causada por T b. rhode- siense). A eflornitina é um inibidor seletivo e irreversível da ornitina descarboxilase e, portanto, da síntese de poliaminas. A ornitina descarboxilase converte a ornitina em putrescina; trata-se de uma etapa limitante de velocidade na síntese de putrescinas e poliaminas, espermina e espermidina. As polia- minas estão envolvidas na síntese de ácidos nucléicos e na regulação da síntese de proteínas. O T b. gambiense mostra-se sensível à ornitina, possivelmente devido à renovação lenta da ornitina descarboxilase nesses parasitas; por outro lado, o T b. rhodesiense apresenta uma maior taxa de renovação (como as células humanas) e é menos sensível. O nifurtimox é utilizado no tratamento de indivíduos com tripanossomíase do Novo Mundo (doença de Chagas) causa- da pelo Trypanosoma cruzi. O fármaco sofre redução e gera radicais de oxigênio tóxicos intracelulares no parasita. For- ma inicialmente intermediários reduzidos, como radicais nitro aril. Esses radicais podem ser então oxidados para gerar ânions superóxido que reagem com água para produzir peróxido de hidro gênio citotóxico. Alguns parasitas, como os tripanossomos, carecem de catalase e ontras enzimas capazes de degradar o peróxido de hidrogênio. Por conseguinte, esses parasitas são sen- síveis à toxicidade dos fármacos nitro aromáticos. As células dos mamíferos são protegidas, devido a seu complemento de enzimas antioxidantes, como catalase, glutationa peroxidase e superóxido dismutase, O nifurtimox pode provocar anorexia, vômitos, perda da memória, transtornos do sono e convulsões. Estibogliconato de sódio e antimoniato de me glumina são utilizados no tratamento de indivíduos com leishmaniose, que é causada por parasitas do gênero Leishmania. Esses fármacos contêm antimônio pentavalente e atuam através de um meca- nismo desconhecido. Acredita-se que esses agentes inibem a via glicolítica e a oxidação de ácidos graxos, dois processos 601 Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias | que são cruciais para o metabolismo intermediário. O antimô- nio pentavalente também pode ter muitos efeitos inespecíficos, como modificação de grupos sulfidrila. Esses fármacos podem causar supressão da medula óssea, prolongamento do intervalo QT, pancreatite e exantema cutâneo. A resistência das leishmânias aos agentes antimoniais está sendo reconhecida com freqiiência crescente, particularmente no sul da Ásia. Os agentes alternativos incluem a anfotericina e a miltefosina. O mecanismo de ação da miltefosina não é conhecido. Trata-se de um análogo sintético de éter fosfoli- pídio que é quimicamente semelhante aos fosfolipídios natu- ais existentes nas membranas celulares. Foi constatado que a miltefosina possui atividade antincoplásica, imunomoduladora e antiprotozoária. Acredita-se que os efeitos citostáticos e cito- tóxicos da miltefosina sejam produzidos pela inibição de siste- mas enzimáticos associados às membranas plasmáticas (como a proteinocinase C) e inibição da biossíntese de fosfatidilco- lina. A miltefosina também pode inibir as respostas induzidas pelo fator de ativação das plaquetas e a formação de fosfato de inositol. Os efeitos imunomoduladores da miltefosina incluem ativação das células T, produção de interferon-gama nas células mononncleares periféricas e aumento da expressão do receptor de interleucina-2 e HLA-DR. O fármaco pode ser administrado por via oral e utilizado no tratamento de pacientes com leish- maniose visceral. HELMINTOS Os helmintossão vermes multicelularescom sistemas digestório, excretor, nervoso e reprodutor. Os helmintos parasitas podem infestar o fígado, o sangue, o intestino e outros tecidos do hos- pedeiro humano. Os helmintos clinicamente importantes podem ser divididos, do ponto de vista filogenético, em três classes: nematódeos (vermes cilíndricos), trematódeos (fascíolas) e cestódeos (tênias). A presença de um sistema nervoso rudimen- tar proporciona diversos alvos possíveis para os agentes anti- helmínticos. A fisiologia do Onchocerca volvulus, que provoca a oncocercíase (“cegueira do rio”), fornece um exemplo de alvos potenciais para os fármacos anti-helmínticos. Embora a maior parte da discussão que se segue trate da fisiologia e da farmacologia da oncocercíase, são também apresentados vários outros agentes anti-helmínticos. Thumbi é um rn , na Re ino que gosta de pescar no rio próximo à sua pública De tocrática do Congo. É Aos 13 anos de idade, Xal ma macular e papular, com escori ações nos braços e nas alguns nódulos subcui do sangue ostra a presença de eosinofilia de alto grau. Efetua-se um nódulo, que do por um patologista, co gnóstico. Thumbi c a O tratamento com retorna no dia seguinte em estado febril e a do que antes. QUESTÕES E 1. O que o patologista observou no nódulo subcutâneo? 604 | Capítulo Trinta e Cinco parte devido à melhor tolerabilidade da ivermectina e facilidade de sua administração). Todavia, ao contrário da ivermectina, a DEC mata as filárias adultas e, portanto, é um agente curativo. O mecanismo de ação da DEC não é conhecido, e as hipóteses atuais incluem a estimulação dos mecanismos imunes inatos, a inibição da polimerização dos microtúbulos e a inibição do metabolismo do ácido ataquidônico. A DEC é razoavelmente bem tolerada em baixas doses. Os principais efeitos adversos incluem anorexia, cefaléia e náusea. Entretanto, a administra- ção de DEC pode precipitar reações de Mazzotti em indivíduos com carga maciça de microfilárias, e essas reações podem ser fatais. A administração de doses gradualmente menores de DEC minimiza essa possibilidade. A DEC é excretada pelos rins e pode ser necessário efetuar um ajuste de sua dose em indivíduos com diminuição da função renal. Os agentes antibacterianos também podem desempenhar um papel no tratamento de indivíduos com certas infestações hel- mínticas. Por exemplo, foi constatado que O. volvulus contém um simbionte obrigatório (endobactéria Wolbachia) importante na fertilidade do helminto, e o nso de doxiciclina no tratamento de pacientes com oncocercíase leva a uma redução da fertilida- de, embrio gênese e viabilidade de O. volvulus. EH Conclusão e Perspectivas Futuras O desenvolvimento de novos agentes antiparasitários irá depender da contínua investigação de diferenças moleculares e metabólicas entre parasitas e hospedeiros. Os recentes avan- ços na aplicação de técnicas genéticas e biológicas moleculares ao estudo dos parasitas eucariotas e o conhecimento detalhado dos genomas, transcriptomas e proteomas dos parasitas, vetores e hospedeiros deverão facilitar o desenvolvimento de agentes mais seletivos e efetivos contra numerosas infestações parasi- tárias. O desenvolvimento de resistência a agentes antiparasi- tários representa uma preocupação crescente, mais notável entre parasitas causadores da malária e leishmaniose, exigindo o uso criterioso dos fármacos atualmente disponíveis e o desenvolvi mento de novos agentes, incluindo vacinas antiparasitárias. Apesar dos esforços permanentes visando ao desenvolvimen- to de tratamentos efetivos para indivíduos com malária, a doença continua sendo uma importante causa global de morbidade e de mortalidade. O desenvolvimento de uma vacina efetiva contra malária deverá ter grande impacto nessa praga global. Todavia, o desenvolvimento desse tipo de vacina tem sido dificultado por sérios desafios científicos, incluindo a diversidade de espécies e cepas de parasitas, a diversidade de formas de vida dos parasitas, a sua localização intracelular e a capacidade do P falciparum de sofrer variação antigênica. A situação tem sido agravada pela fal- ta de incentivos econômicos para o desenvolvimento de vacinas. Infelizmente, a complexidade dos parasitas e a sua íntima relação com os hospedeiros infestados sugerem que haverá dificuldades no desenvolvimento de vacinas antiparasitárias efetivas (particu- larmente contra malária). E Leituras Sugeridas Baird JK. Effectiveness of antimalarial drugs. N Eng! J Med 2005; 352:1565-1577. (Revisão dos agentes antimaláricos atuais.) Fox LM, Saravolatz LD. Nitazoxanide: a new thiazolide antiparasitic agent. Clin Infect Dis 2005;40:1173-1180. (Revisão de um agente antiparasitário aprovado recentemente pela FDA) Hoeranf A, Mand S, Volkmann L, et al. 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Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias (omuguo)) sopran soprsg son stoamodstp oen ojnompemy empotorxop no uendord ros ovsentquos wo epezinn, asorsaqua toq Omar svonvdoy semizno sep ovóeasjo ssowseldoxoy, op oxeduoo o 9 vprznpos enomnbrqu anus ovóeiaar e oquuy enonbeaore v opepiqisuasody uojeoo Teansauseã ouojnossag umundop/ q euonbesoyy oumoonua oririso ou ojueab oprêty ou or vuvpem vp syisered so we osoreuajuo sady-y vmvjem op sosopesneo sorpowsud aproyeumos ouyy so sopo) ennos mvund erxetgard omoo epezgna sazoa semnãpe vasso vnpom vp ossardas :ajpao “q 9 XDMtA ] OP SOnOZONdN SOp OrStorpero em vpezgnç) — uvoosord onb sojmetmosnos soosvorpary vorgiaodsout Zope reunsamunseã ouojnossag vAneprxo oesaj 9 enounbrqn ep orstquar op sanene atomjosencid (a99) aseusdorprsap Diogo Somos apno q 'sorpowsejd sop seupugoomu sep otsioqueu o aduanaay orejsoj-9-asoonã ap erongiajad “uno doono| “Domjoutoy puuouy xoaa d eumbemeig SoIpowspd Sop SuouD]o 9p 2)40dStD4 DP DIOpDo DP SOJUUSIp JoUGDannuSo SoaDjnoojom sosjp uoqug — omstuoojy SNOUIZ13 30 31H0dSNVAL OQ SIHOCISINI :SODYTVINLINY SILN3OV smoureoneItjosd sopezina ors oeN rugas nua) seo apr visy em erononbos 109 “o vou)y momoy eu oouppuunae ojuode opunãos wn wo ovóvidosse wo “eprodwos anomoy & vpronduwoo-oru euvjem v ered equi enomud op videiag, sopeauop stmouogod sooxpyomou sopa/> sotogdso oreunsanry amou o uregmbye onb 'onoqreo ap onna9 mos sarnj srvorper memo snes o emmIsmmon? v opeprrqisuasiadH “mpavorpoag vomonau miucuy se sepoy “rue eupursmuo psy viajo) Pennsajuinsed orqumsid (muugua TO oppaspu op soosmanoo — ojumnSuojosd mpavorpvag) vomipao emaijozmbs] — opinpuoo np sapopipusoup (asooisd eimouonepyoid o vonnadeio) epezynn ssonsg “so05pimonpp “opssoadop “mino su ourmoonus-enm oripiso ou euvem ep seistrrd sop Ppezieionod opepoisne op omojsmer] Sopiata somuos) soxupnbisdomou emnbosojo 40HG)N! 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