Farmacologia das infecções e infestações parasitárias

Farmacologia das infecções e infestações parasitárias

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Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias

Louise C. Ivers e Edward T. Ryan

Introdução Plasmódios da Malária Casos 1 e 2

Fisiologia dos Plasmódios da Malária

Ciclo de Vida Metabolismo do Heme Cadeia de Transporte de Elétrons

Farmacologia dos Agentes Antimaláricos

Inibidores do Metabolismo do Heme Inibidores do Transporte de Elétrons Inibidores da Tradução Inibidores do Metabolismo do Folato

Resistência a Agentes Antimaláricos

Outros Protozoários Caso 3

Fisiologia dos Protozoários Intestinais Ciclo de Vida da Entamoeba histolytica

Vias de Fermentação

Farmacologia dos Agentes Antiprotozoários

Metronidazol Tinidazol Nitazoxanida Outros Agentes Antiprotozoários

Helmintos Caso 4

Fisiologia dos Helmintos

Ciclo de Vida do Onchocerca volvulus Atividade Neuromuscular

Farmacologia dos Agentes Anti-Helmínticos

Agentes que Interrompem a Atividade Neuromuscular Outros Agentes Anti-Helmínticos

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Mais de um bilhão de pessoas no mundo inteiro são infectadas e infestadas por parasitas. Os parasitas de importância médica incluem os protozoários (como os microrganismos que causam malária, toxoplasmose, giardíase, amebíase, leishmaniose e tripanossomíase) e os helmintos (“vermes”). Os vermes que infestam os seres humanos incluem os cestódeos (“vermes chatos” ou “tênias”, como os helmintos causadores da teníase), os nematódeos (“vermes cilíndricos” que causam filaríase, estrongiloidíase e ascaridíase) e os trematódeos (“fascíolas”, como o verme que causa a esquistossomose).

Idealmente, os agentes antiparasitários devem ser dirigidos para alvos constituídos por estruturas ou vias bioquímicas presentes ou acessíveis apenas nos parasitas. Entretanto, muitos dos fármacos antiparasitários atuam através de mecanismos desconhecidos ou pouco definidos. Este capítulo trata de vários dos fármacos mais bem definidos, incluindo aqueles ativos contra espécies de Plasmodium (que causam a malária), Entamoeba histolytica (que provoca amebíase) e Onchocerca volvulus (responsável pela oncocercíase, uma infecção causada por filária, conhecida como “cegueira do rio”). Em cada um desses casos, os agentes antiparasitários interferem nas necessidades metabólicas do parasita: a dependência dos plasmódios causadores da malária em relação ao metabolismo do heme, a dependência dos parasitas intestinais em relação a vias específicas de fermentação e a dependência dos helmintos na atividade neuromuscular. Esses três exemplos não proporcionam uma abrangência dos antiparasitários, porém ressaltam a oportunidade de utilizar ou planejar agentes farmacológicos para interromper exigências metabólicas dos parasitas.

A cada ano, 300 a 500 milhões de indivíduos em mais de 90 países desenvolvem a malária, e 1,3 a 2,7 milhões morrem dessa infecção. A malária representa a doença parasitária mais importante e uma das infecções mais importantes dos seres humanos. A malária humana é causada por quatro espécies de plasmódios parasitas: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale. O tipo mais grave de malária é provocado por P. falciparum.

n Caso 1

Binata, uma menina de 3 anos de idade que vive no Senegal, goza de boa saúde quando, um belo dia, começa a sentir calor,

Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias | 591 tem sudorese e calafrios com tremores, pára de alimentar-se e torna-se intermitentemente apática e letárgica. Vários dias depois, esses sintomas alcançam o seu auge com uma convulsão e estado de coma. Os pais de Binata a levam imediatamente à clínica local, onde a criança inconsciente é examinada: o pescoço não apresenta rigidez, porém registra-se uma temperatura de 39,4ºC. Os pulmões são claros à ausculta, e não há exantema aparente. O esfregaço de sangue periférico revela trofozoítos em anel de P. falciparum em cerca de 10% dos eritrócitos. Binata recebe os únicos agentes antimaláricos disponíveis na clínica: cloroquina e pirimetamina–sulfadoxina; todavia, não se observa nenhuma melhora, e a criança falece em 24 horas.

n 1. Por que Binata morreu? n 2. Por que Binata não melhorou após a administração dos agentes antimaláricos? n 3. Com que freqüência uma criança morre de malária? n Caso 2

O Sr. G é um engenheiro de software de 36 anos de idade, casado, nascido e criado na Índia. Muda-se para os Estados Unidos e goza de boa saúde durante os primeiros seis meses. Começa então a apresentar episódios de febre, cefaléia e dores no corpo. Uma semana depois procura o seu médico, que, ao examinar um esfregaço de sangue do Sr. G, estabelece o diagnóstico de malária e prescreve cloroquina para o tratamento. A terapia com cloroquina produz resolução completa dos sintomas. Entretanto, o Sr. G observa uma recorrência da febre e dos outros sintomas três meses depois e retorna ao consultório do médico.

n 1. Qual a provável explicação para a recorrência da febre do

Sr. G? n 2. De que maneira o tratamento do Sr. G pode ser modificado para que não haja recidiva de sua doença?

Ciclo de Vida

O ciclo de vida da malária envolve um parasita, um mosquito vetor e um hospedeiro humano (Fig. 35.1). Um mosquito Anopheles spp. pode ingerir as formas sexuadas dos parasitas da malária (gametócitos) ao alimentar-se do sangue de um ser humano infectado. Após fusão dos gametócitos masculino e feminino e maturação do zigoto no mosquito, os esporozoítos são liberados do oocisto. Os esporozoítos, que migram para as glândulas salivares do mosquito, podem ser inoculados na corrente sangüínea de outro hospedeiro humano durante uma refeição subseqüente do vetor. Nos seres humanos, os esporozoítos abandonam o sangue e multiplicam-se no fígado, formando esquizontes teciduais. Esse estágio hepático exo-eritrocitário é assintomático. Numa infecção típica por P. falciparum, as células hepáticas liberam parasitas na corrente sangüínea, sob a forma de merozoítos, dentro de 1 a 12 semanas após a picada infecciosa do mosquito. Um único esporozoíto pode produzir mais de 30.0 merozoítos. Os merozoítos invadem os eritrócitos, multiplicam-se de modo assexuado e formam esquizontes sangüíneos. Trata-se do estágio eritrocitário. Os eritrócitos infectados acabam sofrendo ruptura, liberando outra geração de merozoítos, que continua, assim, o ciclo eritrocitário. Um pequeno número de merozoítos também sofre maturação, diferenciando-se em gametócitos. A ingestão desses gametócitos circulantes por um mosquito apropriado completa o ciclo de vida. Os sintomas clínicos da malária, mais tipicamente febre, são causados pela lise intravascular dos eritrócitos e liberação subseqüente dos merozoítos no sangue. A febre de Binata e a do Sr. G estavam associadas a esses episódios hemolíticos. Infelizmente, Binata desenvolveu malária cerebral por P. falciparum.

Os eritrócitos infectados pelo P. falciparum expressam “protuberâncias” sobre a sua superfície, que são constituídas por proteínas do hospedeiro e do parasita. As proteínas do parasita incluem a PfEMP-1, uma família de proteínas constituída por aproximadamente 100 a 150 produtos gênicos, que medeiam a fixação dos eritrócitos infectados a receptores celulares — incluindo CD36, ICAM-1, ELAM-1 e sulfato de condroitina — sobre a superfície endotelial no hospedeiro humano. Essa ligação intravascular durante um episódio de malária só ocorre na infecção causada pelo P. falciparum e contribui para a “deposição” intravascular dos eritrócitos. A fixação ao endotélio diminui o tempo durante o qual os eritrócitos infectados

Fígado

Esporozoítos Infecção

Merozoítos Circulação

Gametócitos

Transmissão para o mosquito

Ciclo assexuado

Fig. 35.1 Ciclo de vida da malária. Os plasmódios da malária possuem um complexo ciclo de vida, que depende do ser humano e do mosquito Anopheles spp. Os gametócitos presentes no ser humano infectado são transferidos para o mosquito durante uma picada. No estômago do mosquito, forma-se o zigoto, que amadurece, transformando-se em oocisto na parede externa do estômago (não ilustrado). Os esporozoítos liberados do oocisto migram para as glândulas salivares. Durante a sua próxima refeição de sangue, o mosquito transfere os esporozoítos do Plasmodium spp. de sua saliva para outro ser humano. Os esporozoítos penetram na corrente sangüínea do hospedeiro e migram para o fígado. Os esporozoítos multiplicam-se no fígado e, a seguir, lisam os hepatócitos infectados, liberando merozoítos na circulação. Os merozoítos infectam os eritrócitos, sofrendo ciclos assexuados de infecção e lise eritrocitárias. Alguns merozoítos diferenciam-se em gametócitos, que podem ser então ingeridos por outro mosquito, continuando, assim, o ciclo de infecção. O P. vivax e o P. ovale também formam hipnozoítos dormentes, que podem permanecer nos hepatócitos infectos por meses a anos antes de sua liberação na circulação (não ilustrados).

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circulam sistemicamente, reduzindo, assim, a probabilidade de depuração dessas células infectadas por seqüestro esplênico. Essa “deposição” também é responsável, em grande parte, pela fisiologia da malária causada por P. falciparum. A deposição pode afetar qualquer órgão, incluindo o cérebro, os pulmões e os rins; a lesão desses órgãos resulta em hipóxia tecidual, necrose focal e hemorragia. No caso de Binata, houve acometimento do cérebro (a denominada malária cerebral).

A malária cerebral, quando não tratada, é quase sempre fatal, e mesmo com tratamento ótimo a taxa de mortalidade da malária cerebral ultrapassa 20%. Binata foi tratada com dois fármacos que, historicamente, foram muito importantes no tratamento de pacientes com malária mas que, infelizmente, não são mais efetivos no momento atual em muitas regiões do mundo, devido à presença disseminada de P. falciparum resistente a fármacos. Esses fármacos (cloroquina e uma associação fixa de pirimetamina e sulfadoxina), devido em grande parte a seu baixo custo e disponibilidade, têm sido amplamente utilizados em muitas áreas em desenvolvimento do mundo para tratamento de crianças de mais idade e adultos com imunidade parcial à malária. Todavia, esses fármacos têm pouca utilidade clínica no tratamento de indivíduos não-imunes, como Binata. Devido à crescente ineficiência desses fármacos mais antigos, recomenda-se, na atualidade, que os indivíduos na África subsaariana sejam tratados com um derivado da artemisinina, em associação com um segundo fármaco (ver adiante).

Infelizmente, a história de Binata é muito comum. No mundo inteiro, uma criança, em média, morre de malária a cada 20 segundos; dessas mortes, mais de 90% ocorrem na África subsaariana, mais de 90% acometem crianças com menos de 5 anos de idade e mais de 95% são causados pelo P. falciparum. Ainda não foi desenvolvido nenhum agente farmacológico capaz de interferir no papel recentemente elucidado da PfEMP- 1 no processo de fixação dos eritrócitos infectados por parasitas da malária ao endotélio.

No caso do Sr. G, o esfregaço de sangue periférico revelou a presença de parasitas P. vivax no interior dos eritrócitos. Como as infecções causadas por P. falciparum e P. malariae envolvem apenas um ciclo de invasão das células hepáticas, os fármacos que eliminam essas espécies dos eritrócitos são habitualmente suficientes para vencer a infecção. Infelizmente, P. vivax e P. ovale também possuem formas hepáticas latentes (hipnozoítos) que liberam merozoítos durante meses até 1 ou 2 anos. Por conseguinte, os indivíduos infectados por P. vivax ou P. ovale devem ser tratados com agentes efetivos não apenas contra os plasmódios do estágio eritrocitário, mas também contra os parasitas do estágio hepático (ver adiante). Como a cloroquina não elimina as formas hepáticas de P. vivax e P. ovale, houve recidiva da infecção do Sr. G.

Metabolismo do Heme

Os plasmódios possuem capacidade limitada de síntese de aminoácidos de novo; por conseguinte, dependem dos aminoácidos liberados das moléculas de hemoglobina do hospedeiro ingeridas. Dentro dos eritrócitos, os plasmódios degradam a hemoglobina no interior de um vacúolo digestivo, que consiste em um lisossomo especializado com pH ácido (Fig. 35.2). A hemoglobina sofre degradação seqüencial em seus aminoácidos componentes por proteases aspárticas do plasmódio (plasmepsinas), cisteína protease (falcipaína) e metaloproteases (falcilisina). A degradação da hemoglobina libera aminoácidos básicos protonados e um metabólito do heme tóxico, a ferriprotoporfirina IX. A ferriprotoporfirina IX é destoxificada através de polimerização a hemozoína cristalina. Se não sofrer polimerização, a ferriprotoporfirina IX provoca lesão da membrana lisossomal e toxicidade para o parasita da malária. Acredita-se que os antimaláricos da quinolina (ver adiante) atuam através da inibição da polimerização do heme, criando, dessa maneira, um ambiente tóxico para os plasmódios intra-eritrocitários.

Cadeia de Transporte de Elétrons

Os plasmódios da malária também possuem mitocôndrias com um minúsculo genoma (de aproximadamente 6 kb) que codifica apenas três citocromos (grandes complexos de pro-

Vacúolo alimentar do plasmódio

Hemoglobina

Próton

ATPase Enzimas proteolíticas Plasmepsinas

Falcipaína Falcilisina

Cloroquina

Cloroquina protonada

Aminoácidos

Ferriprotoporfirina IX (heme)

Hemozoína (heme polimerizado)

PfCRT

Fig. 35.2 Mecanismos propostos de metabolismo do heme no vacúolo alimentar do plasmódio. Os plasmódios causadores de malária possuem um vacúolo alimentar especializado, que mantém um ambiente intravacuolar ácido pela ação de uma próton ATPase na membrana vacuolar. No interior do vacúolo, a hemoglobina humana é utilizada como fonte de alimento. A hemoglobina sofre proteólise a aminoácidos através da ação de várias enzimas proteolíticas derivadas do plasmódio, incluindo plasmepsinas, falcipaína e falcilisina. A seguir, os aminoácidos protonados são removidos do vacúolo alimentar através do transportador PfCRT. A degradação da hemoglobina também libera heme (ferriprotoporfirina IX). A ferriprotoporfirina IX livre pode reagir com oxigênio, produzindo superóxido (O); as enzimas de defesa oxidantes, que podem incluir a superóxido dismutase e a catalase derivadas do plasmódio, convertem o superóxido potencialmente citotóxico em HO (não indicado). Os plasmódios polimerizam a ferriprotoporfirina IX no derivado atóxico, hemozoína; as evidências sugerem que a polimerização exige a atividade de proteínas ricas em histidina de carga positiva (não indicadas). O ferro da ferriprotoporfirina IX também pode ser oxidado do estado ferroso (Fe) ao estado férrico (Fe), com produção concomitante de peróxido de hidrogênio (HO). Acredita-se que muitos agentes antimaláricos interrompem o processo do metabolismo do heme da malária; os mecanismos propostos de ação desses fármacos incluem inibição da polimerização do heme, aumento na produção de oxidantes e reação com o heme, formando metabólitos citotóxicos. A figura mostra a inibição da polimerização da ferriprotoporfirina IX pela cloroquina protonada.

Farmacologia das Infecções e Infestações Parasitárias | 593 teína envolvidos no transporte de elétrons e na fosforilação oxidativa). Esses citocromos, juntamente com diversas proteínas mitocondriais específicas derivadas do genoma nuclear do plasmódio, formam uma cadeia de transporte de elétrons rudimentar, cuja organização assemelha-se àquela encontrada nos mamíferos (Fig. 35.3). Nessa cadeia de transporte de elétrons, as proteínas integrais da membrana interna mitocondrial são reduzidas e, em seguida, oxidadas durante o transporte de elétrons de uma proteína intermediária para outra. A energia liberada pelo transporte de elétrons é utilizada para impulsionar uma bomba de prótons através da membrana mitocondrial, e a energia armazenada no gradiente de prótons impulsiona a síntese de ATP. Nessa cadeia de transporte de elétrons, o oxigênio constitui o aceptor final de elétrons, resultando em redução do oxigênio a água.

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