Farmacologia da homeostasia do mineral ósseo

Farmacologia da homeostasia do mineral ósseo

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Farmacologia da Homeostasia do Mineral Ósseo 30

Allen S. Liu, Ariel Weissmann, Ehrin J. Armstrong e Armen H. Tashjian, Jr.

Introdução Caso Fisiologia da Homeostasia Mineral Óssea

Estrutura do Osso Equilíbrio do Mineral Regulação da Remodelagem Óssea Controle Hormonal do Cálcio e do Fosfato

Paratormônio Vitamina D Calcitonina Glicocorticóides, Hormônio da Tireóide e Esteróides Gonadais

Fisiopatologia

Osteoporose Doença Renal Crônica

Classes e Agentes Farmacológicos Agentes Anti-Reabsortivos

Terapia de Reposição Hormonal (TRH) Moduladores Seletivos dos Receptores de Estrógeno Bifosfonatos Calcitonina

Agentes Anabólicos Ósseos

Fluoreto Paratormônio

Tratamento do Hiperparatireoidismo Secundário

Fixadores de Fosfato Orais Vitamina D e Análogos Calcimiméticos

Cálcio Oral Vitamina D

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Os 206 ossos do esqueleto humano estão longe de ser as estruturas sem vida que costumamos imaginar. Os ossos estão sendo remodelados continuamente e participam de numerosas funções além do suporte estrutural e da proteção conferidos aos órgãos internos, incluindo a hematopoese e o armazenamento dos minerais. Este capítulo enfoca o papel crítico do osso na homeostasia mineral, o processo e a regulação da remodelagem óssea, as doenças que podem surgir em decorrência da perturbação dos delicados equilíbrios da homeostasia mineral e da remodelagem óssea e as terapias farmacológicas utilizadas no tratamento dessas afecções. Um conceito-chave relativo aos agentes farmacológicos discutidos neste capítulo consiste em diferenciar os agentes anti-reabsortivos ósseos, que retardam a perda óssea, dos agentes anabólicos ósseos, que têm o potencial de aumentar a massa óssea global.

n Caso

MS é uma mulher caucasiana, de 60 anos de idade, que procura o seu médico devido ao aparecimento recente de dor lombar, que começou quando pisou acidentalmente em um buraco na rua. É saudável nos demais aspectos.

As menstruações cessaram quando tinha 54 anos. Teve poucos sintomas pós-menopáusicos e nunca tomou terapia de reposição hormonal. A menarca ocorreu aos 1 anos de idade. Teve um filho, que nasceu quando ela tinha 38 anos. A mãe faleceu aos 5 anos com câncer de mama, e, recentemente, foi estabelecido o diagnóstico de câncer de mama em sua irmã, de 58 anos. A paciente tem um estilo de vida moderadamente ativo e joga tênis durante 1 hora, aproximadamente uma vez por semana. O pai e a tia materna morreram de coronariopatia na sétima década de vida.

Ao exame físico, MS apresenta hipersensibilidade focal sobre a vértebra lombar L1. Pesa 61 kg e tem 1,62 m, porém acredita que tenha perdido alguma altura no decorrer do último ano. Todos os exames laboratoriais encontram-se dentro dos limites normais. A radiografia lateral da coluna revela uma fratura por compressão de L1 e osteopenia generalizada. A medida da densidade mineral óssea (DMO) na coluna e no quadril fornecem valores que estão 2,6 desvios-padrão abaixo do valor máximo normal para mulheres.

O médico diagnostica osteoporose pós-menopáusica e fratura recente de L1 por compressão. MS pede a seu médico que discuta as opções terapêuticas disponíveis e demonstra interesse particular nos riscos e benefícios potenciais de cada opção.

n 1. Por que MS corre risco particularmente alto de osteoporose? n 2. Essa paciente corre risco de câncer de mama e/ou de doença cardiovascular? Como isso altera a escolha dos agentes farmacológicos que podem ser prescritos? n 3. Quais as opções terapêuticas disponíveis para MS? Quais as vantagens e desvantagens de cada opção?

O esqueleto humano está sendo continuamente remodelado por células especializadas, denominadas osteoblastos e osteoclastos, em resposta a forças mecânicas e a fatores humorais. Vários desses fatores humorais — paratormônio, vitamina D e calcitonina — controlam a remodelagem do osso com a finalidade de manter a homeostasia do cálcio. Outros hormônios, como os glicocorticóides, o hormônio da tireóide e os esteróides gonadais, também exercem efeitos importantes sobre a integridade do osso. Esta seção procede a uma revisão dos mecanismos celulares e moleculares que medeiam a formação e a reabsorção ósseas, bem como dos mecanismos pelos quais os hormônios (especialmente o paratormônio e a vitamina D) mantêm os níveis plasmáticos de cálcio dentro de uma estreita faixa de concentração.

A Fig. 30.1 ilustra a estrutura de um osso longo. Observe que o osso cortical forma uma camada externa espessa ou “córtex” ao redor de uma medula, que consiste em osso trabecular e medula óssea. Nos ossos como os corpos vertebrais, bem como no colo e na cabeça do fêmur, o osso cortical forma uma camada mais delgada que circunda um cerne maior de osso trabecular. São encontrados osteoblastos e osteoclastos tanto na superfície externa (abaixo do periósteo) quanto em todas as superfícies internas do osso, incluindo o endósteo que reveste os canais centrais no osso cortical e todas as numerosas superfícies do osso trabecular.

O osso é constituído por 25% de componentes orgânicos e 75% de componentes inorgânicos. O componente orgânico inclui as células (osteoblastos, osteoclastos, osteócitos e células de revestimento ósseas), o osteóide (uma matriz constituída primariamente de fibras de colágeno do tipo I) e várias outras proteínas em pequenas quantidades. O componente inorgânico consiste em sais cristalinos de fosfato de cálcio, primariamente hidroxiapatita. A fórmula química da hidroxiapatita é

(Ca)5(PO4)3OH. Noventa e nove por cento do cálcio no corpo são armazenados no esqueleto, em sua maior parte na forma de hidroxiapatita.

O cálcio é absorvido no intestino delgado por dois mecanismos: transporte facilitado, que ocorre através do intestino delgado, e transporte ativo dependente da vitamina D, que ocorre principalmente no duodeno. Em condições normais, cerca de 300 mg, ou menos de um terço da ingestão diária média de 1.0 mg de cálcio da dieta, são absorvidos pelo intestino; uma quantidade correspondente é excretada nas fezes (Fig. 30.2). A absorção de cálcio pode aumentar até 600 mg por dia na presença de calcitriol (a forma ativa da vitamina D), conforme discutido adiante. Para manter a homeostasia do cálcio, a sua absorção pelo intestino é equilibrada por perdas diárias de cálcio através de excreção renal (cerca de 200 mg por dia) e secreções (primariamente saliva e bile) que são eliminadas nas fezes (cerca de 100 mg por dia; Fig. 30.2). Em comparação com a homeostasia do cálcio, a do fosfato não é tão rigorosamente regulada.

A homeostasia óssea pode ser considerada como um equilíbrio dinâmico entre processos anabólicos (formação óssea) e catabólicos (reabsorção óssea). Os osteoblastos são as células principalmente responsáveis pela atividade anabólica, enquanto os osteoclastos são responsáveis pela atividade catabólica. A regulação desses dois tipos de células por hormônios, fatores mecânicos e citocinas determina o equilíbrio entre a formação e a reabsorção ósseas (ver adiante).

Epífise proximal

Cartilagem articular

Osso trabecular esponjoso Osso cortical compacto Cavidade medular

Osteoblastos Osteoclastos

Osteócito

Lacuna de reabsorção

Diáfise

Epífise distal

Ósteon (sistema de Havers)Lamelas

PeriósteoOsso trabecular Osso cortical

Canal central (de Havers)

Placa epifisial A

Fig. 30.1 Estrutura do osso. A. O painel superior mostra a estrutura de um osso longo (exemplificado pelo úmero). Observe que a diáfise possui uma camada espessa de osso cortical compacto, enquanto a epífise é constituída predominantemente de osso trabecular. O painel inferior mostra a estrutura detalhada do osso. B. A remodelagem óssea é um equilíbrio dinâmico entre a atividade catabólica dos osteoclastos e a atividade anabólica dos osteoblastos. A remodelagem óssea ocorre, em sua maior parte, no osso trabecular. Por conseguinte, qualquer condição capaz de perturbar o processo de mineralização e/ou a renovação óssea irá afetar preferencialmente os locais do esqueleto e as regiões do osso que apresentam grandes áreas trabeculares. Por esse motivo, as fraturas osteoporóticas ocorrem comumente nos corpos vertebrais e no colo do fêmur.

512 | Capítulo Trinta

Para manter a sua força com o decorrer do tempo e responder de modo adaptativo aos estresses físicos, o osso humano é continuamente reabsorvido e reformado. Esse processo é conhecido como remodelagem. Devido, em parte, à sua grande área de superfície em que pode ocorrer a remodelagem, 25% do osso trabecular são remodelados a cada ano no adulto. Em contrapartida, apenas 3% do osso cortical sofrem remodelagem anualmente. Essa diferença é importante, visto que as condições patológicas que comprometem a remodelagem óssea afetam preferencialmente os ossos com elevado conteúdo de osso trabecular, como o colo do fêmur e os corpos vertebrais.

A remodelagem é efetuada pela atividade coordenada de milhões de unidades celulares — as unidades multicelulares básicas (UMB) — que consistem em osteoblastos e osteoclastos. O processo de reabsorção começa quando sinais físicos ou químicos (discutidos adiante) recrutam os osteoclastos, que começam a escavar pequenas cavidades sobre a superfície do osso (Fig. 30.3). Os osteoclastos emitem projeções semelhantes a vilosidades sobre a superfície óssea. Essas vilosidades secretam enzimas proteolíticas, como a colagenase, que digerem a matriz orgânica. Após a sua fixação firme à superfície óssea, os osteoclastos estabelecem um microambiente ácido através da produção de vários ácidos orgânicos, incluindo ácido láctico, ácido carbônico e ácido cítrico, e uso de uma H+- ATPase nas vilosidades para bombear prótons na superfície óssea. A dissolução da hidroxiapatita pode ser expressa da seguinte maneira:

A secreção de ácidos orgânicos e de prótons pelos osteoclastos consome hidróxido na superfície óssea; de acordo com o princípio de Le Châtelier, o consumo de OH– impulsiona a reação para a direita e resulta em aumento da dissolução da hidroxiapatita. Trata-se de um mecanismo importante explorado pelos osteoclastos para reabsorver o componente mineral do osso.

Depois de um período de cerca de 3 semanas de reabsorção óssea, as citocinas e outros fatores liberados da matriz começam a estimular a proliferação, a diferenciação e a ativação dos osteoblastos. Esses osteoblastos substituem os osteoclastos na cavidade de reabsorção (lacuna) e começam a preencher novamente a cavidade com camadas concêntricas ou lamelas de matriz orgânica não-mineralizada (osteóide) (Fig. 30.3). À medida que os osteoblastos continuam depositando a matriz, eles ficam totalmente circundados por essa matriz e passam a ser denominados osteócitos (Fig. 30.1). Os osteócitos maduros podem atuar como mecanossensores no osso. À medida que a cavidade é preenchida com novo osteóide, diversos fatores essenciais ao processo de mineralização são secretados pelos

Ingestão de cálcio

(Absorção)

(Secreção)

Intestino delgado Osso

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