Farmacologia da glândula tireóide

Farmacologia da glândula tireóide

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Farmacologia da Glândula Tireóide 26

Ehrin J. Armstrong, Armen H. Tashjian, Jr., e William W. Chin

Introdução Caso Fisiologia da Glândula Tireóide

Síntese e Secreção dos Hormônios da Tireóide Metabolismo dos Hormônios da Tireóide Efeitos dos Hormônios da Tireóide sobre os Tecidos-Alvo Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Tireóide

Fisiopatologia Classes e Agentes Farmacológicos

Tratamento do Hipotireoidismo Tratamento do Hipertireoidismo

Inibidores da Captação de Iodeto Inibidores da Organificação e da Liberação dos Hormônios da

Tireóide

Inibidores do Metabolismo Periférico dos Hormônios da Tireóide

Outros Fármacos que Afetam a Homeostasia dos Hormônios da

Tireóide Lítio Amiodarona Corticosteróides

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

A glândula tireóide exerce efeitos variados e importantes sobre muitos aspectos da homeostasia metabólica. A maior parte do tecido da tireóide é constituída por células foliculares da tireóide, que produzem e secretam os hormônios tireoidianos clássicos: a tiroxina (T4), a triiodotironina (T3) e a triiodotironina reversa (rT3). Os hormônios da tireóide regulam o crescimento, o metabolismo e o gasto de energia, desde o consumo de oxigênio até a contratilidade cardíaca. As células C parafoliculares da glândula tireóide secretam a calcitonina, um pequeno regulador da homeostasia do mineral ósseo. A calcitonina é discutida no Cap. 30.

As principais doenças da glândula tireóide envolvem o comprometimento do eixo hipotálamo-hipófise–tireóide normal (ver Cap. 25). A reposição do hormônio tireoidiano deficiente constitui uma terapia efetiva e estabelecida para o hipotireoidismo. O tratamento do hipertireoidismo é mais complexo, com opções que incluem desde fármacos antitireoidianos até excisão cirúrgica do tecido anormal. O conhecimento das vias e dos mecanismos de regulação por retroalimentação da síntese e ações dos hormônios da tireóide permite explicar o fundamento lógico do tratamento farmacológico efetivo das doenças da tireóide.

n Caso

Há alguns meses, Diana L, uma mulher de 45 anos de idade, vem percebendo várias mudanças desconcertantes no seu estado emocional e na sua aparência geral. Diana sente-se nervosa o tempo todo, e pequenos acontecimentos insignificantes a deixam irritada. Em casa, ela também mantém a temperatura do ambiente muito fria, a ponto de seu marido e seus filhos terem que reclamar. Por causa desses sintomas, e devido à sensação ocasional de que o seu coração está “batendo aos saltos”, a Sra.

Diana vai consultar o seu médico. Depois de algumas perguntas, ele examina o seu pescoço e constata um aumento difuso da glândula tireóide. Observa também que os olhos de Diana estão mais proeminentes do que o normal. Os exames para determinar os níveis de hormônio tireoidiano revelam níveis séricos elevados de triiodotironina livre (T3) e baixos níveis de tireotropina (TSH). Além disso, o teste para anticorpo anti-receptor de TSH é positivo. O diagnóstico é de doença de Graves, uma forma de hipertireoidismo cujo tratamento consiste no uso de tiamazol (metimazol). Embora inicialmente reconfortada com o fato de que o seu médico pode explicar os sintomas, logo se sente desanimada por não observar nenhuma melhora depois de algumas semanas. Entretanto, passado um mês, os sintomas começam a desaparecer. Novos exames confirmam a normalização dos níveis de hormônio tireoidiano. Entretanto, um ano após ter iniciado o tratamento com tiamazol, começa a apresentar novamente palpitações e a sentir-se ansiosa. O médico confirma que os níveis de hormônio tireoidiano estão novamente elevados, a despeito da terapia com tiamazol. Após conversar com o seu médico, a Sra. L decide submeter-se a um tratamento com iodeto radioativo. Esse tratamento é bem tolerado, e os testes realizados no decorrer dos próximos 3 anos revelam que ela apresenta níveis normais de hormônio tireoidiano. Entretanto, 4 anos após o tratamento com iodeto radioativo, começa a apresentar sintomas opostos aos problemas iniciais: fica cansada e sente frio o tempo todo; além disso, ganhou 13 kg no decorrer de 6 meses. O médico confirma que a Sra. L desenvolveu hipotireoidismo. Prescreve tiroxina (T4), que está tomando uma vez por dia, e, com isso, voltou a sentir-se bem.

Farmacologia da Glândula Tireóide | 449 n 1. Por que o nível sérico de tireotropina da Sra. L estava baixo, enquanto a concentração de triiodotironina estava alta? n 2. Qual o mecanismo de ação do tiamazol? Por que o tiamazol acabou não surtindo mais efeito? n 3. Que aspectos da glândula tireóide tornam o iodeto radioativo uma terapia geralmente segura e específica para o hipertireoidismo? n 4. Por que a Sra. L desenvolveu hipotireoidismo após o tratamento com o iodeto radioativo?

A tireóide é uma glândula endócrina localizada no pescoço, abaixo da laringe, na superfície ventral da traquéia. A principal função da glândula tireóide consiste na síntese dos hormônios tireoidianos, T3 e T4. Estruturalmente, os hormônios da tireóide são constituídos por um arcabouço de duas moléculas de tirosina que são iodadas e unidas por uma ligação éter (Fig. 26.1). Uma importante característica estrutural dos hormônios tireoi dianos consiste na posição dos iodos nesse arcabouço. A posição e a orientação relativa dos iodos fixados aos resíduos de tirosina determinam a forma específica do hormônio tireoidiano. A 3,5,3 ,5 -tetraiodotironina (tiroxina, T4), que possui quatro iodos fixados aos arcabouços de tirosina, constitui a principal forma do hormônio tireoidiano secretado pela glândula tireóide. A 3,5,3 -triiodotironina (T3) apresenta três iodos. A maior parte da T3 é produzida por 5 desiodação periférica de T4 (ver adiante). Uma forma biologicamente inativa do hormônio tireoidiano é a 3,3 ,5 -triiodotironina, também conhecida como triiodotironina reversa (rT3) pelo fato de o iodo isolado estar na tirosina oposta no arcabouço, em relação à T3. No indivíduo normal, o hormônio tireoidiano circulante consiste em cerca de 90% de T4, 9% de T3 e 1% de rT3, estando a maior parte do hormônio ligada às proteínas plasmáticas (tanto a proteínas de ligação específicas quanto à albumina).

O iodeto é um oligoelemento e componente crucial da estrutura do hormônio tireoidiano. As células foliculares da tireóide, que sintetizam e secretam os hormônios tireoidianos, concentram seletivamente o iodeto (I–) através de um simportador de Na+/I– localizado na membrana basolateral da célula (Fig. 26.2). Esse mecanismo de transporte ativo tem a capacidade de concentrar o iodeto em concentrações intracelulares de até 500 vezes a concentração do plasma; a maioria dos indivíduos apresenta uma relação entre iodeto da glândula tireóide e iodeto plasmático de cerca de 30.

Uma vez no interior das células foliculares da tireóide, o iodeto é transportado através da membrana apical da célula e oxidado concomitantemente pela enzima tireóide peroxidase (Fig. 26.2). Essa reação de oxidação produz um iodeto reativo intermediário, que se acopla a resíduos de tirosina específicos na tireoglobulina. A tireoglobulina é uma proteína sintetizada pelas células foliculares da tireóide e secretada pela superfície apical no espaço colóide. A tireóide peroxidase também está concentrada na superfície apical, e acredita-se que a geração de iodeto oxidado nessa superfície permite a reação do iodeto com resíduos de tirosina nas moléculas de tireoglobulina recém-secretadas. O processo de iodação da tireoglobulina é conhecido como organificação. A organificação resulta em moléculas de tireoglobulina que contêm resíduos de monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT); esses resíduos de tirosina possuem um ou dois iodos ligados de forma covalente, respectivamente.

Após a geração das MIT e das DIT no interior da tireoglobulina, a tireóide peroxidase também catalisa o acoplamento entre esses resíduos. A ligação de uma MIT com a DIT gera T3, enquanto a ligação de duas DIT dá origem à T4. Observe que a maior parte da T3 plasmática é produzida pelo metabolismo da T4 na circulação (ver “Metabolismo dos Hormônios da Tireóide”, adiante) e que a T3 e a T4 nascentes fazem parte da proteína tireoglobulina através de ligações covalentes. A seguir, essas moléculas de tireoglobulina são armazenadas na luz do folículo, sob a forma de colóide.

Quando o hormônio tireoestimulante (discutido adiante) estimula a secreção de hormônio tireoidiano pela glândula tireóide, ocorre endocitose do colóide pelas células foliculares. A tireoglobulina ingerida penetra em lisossomos, onde a tireoglobulina é digerida por proteases. A digestão proteolítica libera T3, T4, MIT e DIT livres. A T3 e a T4 são transportadas através da membrana basolateral da célula folicular e penetram no sangue. A MIT e a DIT livres sofrem rápida desiodação no interior da célula, permitindo a reciclagem do iodeto para a síntese de novo hormônio tireoidiano.

A maioria dos órgãos endócrinos sintetiza e libera novos hormônios quando ativados, em vez de armazenar grandes quan-

H2N O

Desiodação do anel externoDesiodação do anel interno

3,5,3'-Triiodotironina (T3) (biologicamente ativa) 3,3',5'-Triiodotironina (rT3) (biologicamente inativa)

Fig. 26.1 Estrutura e metabolismo periférico dos hormônios da tireóide. Os hormônios tireoidianos são sintetizados a partir de duas moléculas de tirosina que estão ligadas por uma ligação éter. O anel externo é hidroxilado, enquanto o anel interno está ligado de modo covalente à tireoglobulina durante a síntese dos hormônios tireoidianos. O iodo é ligado a três ou quatro posições do arcabouço de tirosina, criando vários padrões diferentes de substituição. A tiroxina (T4) possui quatro iodos fixados, dois em cada anel. A tiroxina é o hormônio tireoidiano predominante sintetizado pela glândula tireóide. A triiodotironina (T3) possui dois iodos fixados no anel interno, porém apenas um iodo ligado ao anel externo. Em contrapartida, a triiodotironina reversa (rT3) possui dois iodos no anel externo, porém apenas um iodo no anel interno. Durante o metabolismo periférico, a tiroxina sofre desiodação por 5 - desiodinases presentes nos tecidos-alvo e no fígado. O padrão de desiodação produz T3 ou rT3. Se o iodo for removido do anel externo, ocorre produção de T3 biologicamente ativa. Se o iodo for removido do anel interno, forma-se a rT3 biologicamente inativa.

450 | Capítulo Vinte e Seis tidades de hormônio precursor. A glândula tireóide é singular quando comparada com outras glândulas endócrinas, visto que armazena grandes quantidades de pró-hormônio tireoidiano na forma da tireoglobulina. Não se sabe por que a glândula tireóide mantém essa complexa via de síntese e liberação hormonais; entretanto, através desse processo, é possível manter os hormônios tireoidianos em um nível constante no plasma, a despeito das flutuações na disponibilidade de iodeto na dieta.

O hormônio tireoidiano circula, em sua maior parte, ligado a proteínas plasmáticas, notavelmente à globulina de ligação da tireóide (TBG) e à transtiretina. Embora a T4 seja o hormônio tireoidiano predominante encontrado no sangue, a T3 possui quatro vezes a atividade fisiológica da T4 nos tecidos-alvo. Par- te da T4 sérica é inativada por desaminação, descarboxilação ou conjugação e excreção pelo fígado. Entretanto, a maior parte da T4 sofre desiodação, produzindo a forma mais ativa de T3 em vários locais do corpo. Essa reação de desiodação é catalisada pela enzima iodotironina 5 -desiodinase (Fig. 26.1)

I, que é expressa no fígado e nos rins, é importante para conversão da T4 na maior parte da T3 sérica. A 5 -desiodinase tipo I é expressa primariamente na hipófise, no cérebro e na gordura marrom. Essa enzima de localização intracelular converte a T4 em T3 localmente. A 5-desiodinase tipo I é responsável, em grande parte, pela conversão da T4 na rT3, biologicamente inativa.

A presença de T4 no sangue proporciona um tampão ou reservatório para os efeitos dos hormônios tireoidianos. A maior parte da conversão de T4 em T3 ocorre no fígado, e muitos agentes farmacológicos que aumentam a atividade das enzimas hepáticas do citocromo P450 aumentam a conversão de T4 em T3. Além disso, a T4 possui meia-vida no plasma de cerca de 6 dias, enquanto a meia-vida da T3 plasmática é de apenas 1 dia. Como a T4 apresenta meia-vida plasmática longa, as alterações nas funções reguladas pelos hormônios tireoidianos, causadas por intervenção farmacológica, são geralmente observadas apenas depois de um período de 1 a 2 semanas, como no caso da Sra. L descrito na introdução.

Os hormônios da tireóide exercem efeitos em praticamente todas as células do organismo. Embora a maioria dos efeitos dos hormônios tireoidianos provavelmente ocorra em nível da transcrição gênica, há evidências crescentes de que esses hormônios também atuam na membrana plasmática. Ambas as formas de ação são mediadas pela ligação do hormônio a receptores de hormônio tireoidiano (TR). O hormônio livre penetra na célula por difusão passiva e por transporte ativo, sendo este último mediado por carreadores específicos e inespecíficos do hormônio, como ânion orgânico e transportadores monocarboxilados.

Os TR são proteínas que contêm domínios de ligação do hormônio tireoidiano, de ligação do DNA e de dimerização. Existem duas classes de receptores de hormônio tireoidiano, denominados TR e TR . Além disso, tanto o TR quanto o TR podem ser expressos como múltiplas isoformas. Monômeros de TR podem interagir em uma reação de dimerização, produzindo homodímeros, ou com outro fator de transcrição, o receptor de retinóide X (RXR), formando heterodímeros. Esses dímeros de TR ligam-se a regiões promotoras gênicas e são ativados através de ligação de hormônio tireoidiano. Em seu conjunto, as múltiplas combinações diferentes de TR e a variabilidade de sua distribuição tecidual criam uma especificidade tecidual para os efeitos dos hormônios tireoidianos.

Na ausência de hormônio, os dímeros de receptores de hormônio tireoidiano associam-se com moléculas co-repressoras e ligam-se de modo constitutivo a genes estimulados pelos hormônios tireoidianos (inativando-os). A ligação do hormônio tireoidiano a dímeros de TR:RXR ou TR:TR promove a dissociação dos co-repressores e o recrutamento de co-ativadores para o DNA. Por conseguinte, a ligação do hormônio tireoidiano a dímeros de TR atua como mecanismo de mudança molecular, de inibição para ativação da transcrição gênica (Fig. 26.3). O hormônio tireoidiano também atua através de infra-regulação da

Espaço extracelular

Célula folicular

Espaço colóide

T3,T4

T3 T4 Conversão periférica

T4 TG

Tireóide peroxidase (organificação)

Tireóide peroxidase (acoplamento)

Fig. 26.2 Síntese, armazenamento e liberação dos hormônios da tireóide. As células foliculares da glândula tireóide concentram iodeto (I) a partir do plasma, através de um simportador de Na/I na membrana basolateral. Em uma reação (denominada “organificação”) catalisada pela tireóide peroxidase, o iodeto intracelular reage de modo covalente com resíduos de tirosina nas moléculas de tireoglobulina (TG) que se encontram na membrana apical. A adição de um I à tirosina resulta na formação de tirosina monoiodada (MIT); a adição de dois I à tirosina determina a formação de tirosina diiodada (DIT). A MIT e a DIT associam-se de forma covalente na tireoglobulina, através de um mecanismo conhecido como “acoplamento”, que também é catalisado pela tireóide peroxidase. A tireoglobulina derivada é armazenada sob a forma de colóide no interior dos folículos da glândula tireóide. Ao serem estimuladas pelo TSH, as células foliculares da tireóide efetuam a endocitose do colóide em compartimentos lisossômicos, onde tireoglobulina é degradada, produzindo T4 livre, T3 livre e MIT e DIT desacopladas. A T3 e a T4 são secretadas no plasma, enquanto a MIT e a DIT sofrem desiodação intracelular, liberando iodeto livre para uso na nova síntese de hormônios tireoidianos (não ilustrada). A glândula tireóide secreta mais T4 do que T3, embora T4 seja convertida em T3 nos tecidos periféricos.

Farmacologia da Glândula Tireóide | 451 expressão gênica por um mecanismo que depende do TR e cuja natureza exata ainda não está totalmente elucidada. Por exemplo, o hormônio tireoidiano é capaz de infra-regular a expressão gênica do TSH, produzindo retroalimentação negativa do hormônio tireoidiano sobre o eixo hipotalâmico-hipofisário–tireóide (ver Cap. 25). Evidências crescentes sugerem que o hormônio tireoidiano também possui efeitos não-genômicos sobre o metabolismo mitocondrial e que ele interage com receptores de membrana plasmática, estimulando a transdução de sinais intracelulares.

O hormônio tireoidiano é importante na lactância para o crescimento e o desenvolvimento do sistema nervoso. A deficiência congênita de hormônio tireoidiano resulta em cretinismo, uma forma de retardo mental grave, porém passível de prevenção. No adulto, o hormônio tireoidiano regula o metabolismo corporal geral e o consumo de energia. As enzimas reguladas pelo hormônio tireoidiano incluem a Na+/K+ ATPase e muitas das enzimas do metabolismo intermediário, tanto anabólico quanto catabólico. Na presença de altos níveis de hormônio tireoidiano, esse efeito pode resultar em ciclo fútil e em conseqüente aumento da temperatura corporal — este é o motivo pelo qual a Sra. L começou a desligar o aquecedor em sua casa. Muitos dos efeitos do hormônio tireoidiano assemelham-se aos da estimulação neural simpática, incluindo aumento da contratilidade e da freqüência cardíacas, excitabilidade, nervosismo e diaforese (sudorese). Esses sintomas também são observados na Sra. L — sentia-se sempre irritada e reagia a pequenas provocações. Por outro lado, os baixos níveis de hormônio tireoidiano resultam em mixedema, um estado hipometabólico caracterizado por letargia, ressecamento da pele, voz grosseira e intolerância ao frio.

A secreção de hormônio tireoidiano segue um esquema regulador de retroalimentação negativa semelhante àquele observado nos outros eixos hipotalâmico-hipofisários–órgãos-alvo (Fig. 26.4). O hormônio de liberação da tireotropina (TRH) é um tripeptídio secretado pelo hipotálamo que é transportado até a adeno-hipófise pela circulação porta hipotalâmico-hipofisária (ver Cap. 25). O TRH liga-se a um receptor acoplado à proteína G, localizado sobre a membrana plasmática dos tireótrofos da adeno-hipófise ou células produtoras de TSH. Essa ligação estimula uma cascata de transdução de sinais que finalmente promove a síntese e a liberação do hormônio ti reoestimulante (TSH). O TSH é o mais importante regulador direto da função da glândula tireóide. O TSH estimula todos os aspectos conhecidos da síntese de hormônio tireoidiano, incluindo captação de iodeto, organificação, acoplamento, internalização da tireoglobulina e secreção dos hormônios tireoidianos. Além disso, o TSH promove um aumento da vascularização e crescimento da glândula tireóide. Em condições patológicas nas quais o TSH ou um simulador de TSH (ver adiante) é secretado em altos níveis, a glândula tireóide pode aumentar e atingir várias vezes o seu tamanho normal, resultando em hipertrofia difusa característica da glândula tireóide, conhecida como bócio, que foi percebido pelo médico da Sra. L quando palpou o seu pescoço.

Ocorre retroalimentação negativa do eixo hipotalâmicohipofisário –tireóide através das ações reguladoras do hormônio tireoidiano sobre o hipotálamo e a hipófise. O hormônio tireoidiano secretado difunde-se nos tireótrofos da adeno-hipófise, onde se liga a receptores de hormônio tireoidiano nucleares, ativando-os. Esses receptores ligados inibem a transcrição do gene do TSH e, portanto, a síntese de TSH. O hormônio tireoidiano também possui importantes efeitos reguladores sobre o hipotálamo; a ligação do hormônio tireoidiano a receptores nas células hipotalâmicas inibe a transcrição do gene que codifica a proteína precursora do TRH.

A fisiopatologia das doenças da tireóide pode ser compreendida como um distúrbio do eixo fisiológico hipotalâmico-hipofisário–tireóide. Por exemplo, uma diminuição fisiológica dos hormônios tireoidianos normalmente ativa a síntese e a liberação de TSH, resultando em liberação aumentada dos hormônios tireoidianos pela glândula tireóide e em normalização dos níveis de hormônios tireoidianos. A patologia da glândula tireóide também pode causar insuficiência de hormônio tireoidiano, que também diminui a retroalimentação negativa do hormônio tireoidiano sobre a liberação de TSH. Embora os níveis de TSH estejam conseqüentemente elevados, não há aumento na liberação de hormônios tireoidianos, uma vez que a glândula tireóide é incapaz de responder.

As doenças da tireóide são, em sua maioria, mais bem classificadas em afecções que resultam em aumento (hipertireoidismo) ou diminuição (hipotireoidismo) da secreção de hormônios tireoidianos. A doença de Graves e a tireoidite de Hashimoto (Fig. 26.4) são duas doenças comuns da tireóide. Acredita-se que ambas tenham uma origem auto-imune; entretanto, a doença de Graves provoca hipertireoidismo, enquanto a tireoidite de Hashimoto resulta finalmente em hipotireoidismo.

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