Farmacologia cardiovascular integrativa: hipertensão, cardiopatia isquêmica e insuficiência cardíaca

Farmacologia cardiovascular integrativa: hipertensão, cardiopatia isquêmica e...

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Farmacologia Cardiovascular

Integrativa: Hipertensão, Cardiopatia Isquêmica e Insuficiência Cardíaca

April W. Armstrong, Ehrin J. Armstrong e Thomas P. Rocco

Introdução Caso, Parte I: Hipertensão Fisiopatologia da Hipertensão

Função Cardíaca Função Vascular Função Renal Função Neuroendócrina

Manejo Clínico da Hipertensão

Redução do Volume Intravascular

Diuréticos

Infra-Regulação do Tônus Simpático

Antagonistas dos Receptores -Adrenérgicos Antagonistas dos Receptores -Adrenérgicos Simpaticolíticos Centrais

Modulação do Tônus do Músculo Liso Vascular

Bloqueadores dos Canais de Ca Ativadores dos Canais de K

Modulação do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina

Antagonistas AT (Bloqueadores do Receptor de Angiotensina)

Monoterapia e Cuidados por Etapas Possíveis Fatores Demográficos Crise Hipertensiva

Caso, Parte I: Cardiopatia Isquêmica Fisiopatologia da Cardiopatia Isquêmica

Coronariopatia Crônica

Redução do Fluxo Coronariano Disfunção Endotelial

Síndromes Coronarianas Agudas

Manejo Clínico da Cardiopatia Isquêmica

Coronariopatia Crônica

Antagonistas dos Receptores -Adrenérgicos Bloqueadores dos Canais de Ca Nitratos Aspirina

Agentes Hipolipêmicos

Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem Elevação do

Segmento ST Agentes Antianginosos Heparina e Aspirina Antagonistas da Glicoproteína IIb-IIIa Antagonistas do Receptor de ADP das Plaquetas

Infarto do Miocárdio com Elevação do Segmento ST

Trombolíticos Intervenção Percutânea Primária

Manejo Pós-Infarto do Miocárdio

Caso, Parte I: Insuficiência Cardíaca Fisiopatologia da Insuficiência Cardíaca

Etiologias da Disfunção Contrátil Compensação Cardíaca

Mecanismo de Frank-Starling Remodelagem e Hipertrofia Cardíacas Ativação Neuro-Humoral

Manejo Clínico da Insuficiência Cardíaca

Redução da Pré-Carga

Diuréticos Antagonistas dos Receptores de Aldosterona Venodilatadores

Redução da Pós-Carga

Inibidores da ECA Antagonistas dos Receptores -Adrenérgicos Vasodilatadores

Agentes Inotrópicos

Glicosídios Cardíacos Aminas Simpaticomiméticas Inibidores da Fosfodiesterase

Terapia de Combinação

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

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Nos Caps. 18-23, a farmacologia do sistema cardiovascular é considerada dentro do contexto de cada sistema fisiológico. Assim, por exemplo, os diuréticos são discutidos no contexto da regulação de volume, enquanto os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) são discutidos no contexto do tônus vascular. A manifestação clínica das doenças cardiovasculares freqüentemente envolve interações entre esses sistemas individuais. Em conseqüência, o manejo farmacológico muitas vezes precisa recorrer ao uso de agentes de diversas classes farmacológicas. Este capítulo trata de três estados comuns de doenças cardiovasculares — hipertensão, cardiopatia isquêmica e insuficiência cardíaca — no contexto de um único caso clínico longitudinal. Para cada uma dessas doenças, o conhecimento da fisiopatologia da doença fornece a base para o fundamento racional de cada intervenção farmacológica e também pode ressaltar o potencial de efeitos colaterais, como interações medicamentosas graves. Este capítulo visa integrar a fisiopatologia com a farmacologia para proporcionar uma compreensão abrangente e mecanista do manejo atual das doenças cardiovasculares comuns.

n Caso, Parte I: Hipertensão

Thomas N, 45 anos de idade, gerente de uma empresa de telecomunicações, procura a clínica de cardiologia para avaliação de dispnéia aos esforços. O Sr. N sempre teve o cuidado de manter seu condicionamento aeróbico; entretanto, aproximadamente 6 meses antes de sua visita à clínica de cardiologia, começou a notar uma intensa falta de ar à medida que se aproximava o término de sua corrida diária, finalizada com uma inclinação suave, porém longa, na esteira. No transcorrer desses 6 meses, o paciente relata uma progressão dos sintomas de tal maneira que, agora, ele raramente consegue completar a primeira metade de sua corrida diária sem descansar. Nega qualquer desconforto torácico em repouso ou com atividade física. Sua história familiar é notável pela ocorrência de hipertensão e aterosclerose prematura. O Sr. N nunca utilizou produtos à base de tabaco.

Ao exame, o paciente apresenta-se hipertenso (pressão arterial de 160/102 m Hg), e pode-se ouvir uma quarta bulha pré-sistólica proeminente no ápice ventricular esquerdo. O exame é inespecífico sob os demais aspectos. A radiografia de tórax é considerada normal. O eletrocardiograma (ECG) revela um ritmo sinusal normal com critérios de voltagem para hipertrofia ventricular esquerda. O Sr. N é encaminhado para avaliação cardíaca não-invasiva, incluindo uma prova de esforço e um ecocardiograma transtorácico. A freqüência cardíaca máxima atinge 170 batimentos/min durante o exercício, e o Sr. N precisa interromper o teste, devido ao aparecimento de dispnéia intensa numa carga de 7 METS. (METS são equivalentes metabólicos, uma medida do consumo de energia; um valor de 7 METS está abaixo do normal para a idade deste paciente.) Não há evidências de isquemia do miocárdio com base nos critérios ECG. O ecocardiograma bidimensional revela hipertrofia ventricular esquerda de padrão concêntrico, aumento do átrio esquerdo e valvas aórtica e mitral normais. O enchimento diastólico ventricular esquerdo está anormal, com redução da taxa de enchimento rápido precoce e aumento significativo no grau de enchimento durante a sístole atrial.

n 1. Tendo em vista a gravidade da hipertensão desse caso, o Sr. N provavelmente irá necessitar de pelo menos dois fármacos para obter um controle adequado da pressão arterial. Quais são as recomendações atuais para iniciar a terapia farmacológica anti-hipertensiva e quais as metas terapêuticas? Quando há necessidade de tratamento com múltiplos fármacos? n 2. Os diuréticos tiazídicos vêm sendo utilizados durante muitos anos como terapia de primeira linha em pacientes com hipertensão. Por que os diuréticos devem ser utilizados com cautela nesse paciente? Em que situações clínicas os tiazídicos constituem agentes de primeira linha apropriados? Em que contexto se recomenda o uso de agentes alternativos?

A hipertensão é uma doença amplamente prevalente, que representa um importante fator de risco para eventos cardiovasculares adversos, como acidente vascular cerebral, coronariopatia, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca e doença renal crônica. Nos estudos de prevenção primária conduzidos, observa-se uma relação contínua entre a pressão arterial e os desfechos cardiovasculares adversos, incluindo morte. Essa relação se mantém até mesmo com o nível de pressão arterial previamente definido como “normal”. O reconhecimento cada vez maior da importância da hipertensão até mesmo leve contribuiu para revisões periódicas da abordagem clínica dessa doença, incluindo critérios para o diagnóstico de hipertensão, estratificação da gravidade da hipertensão e indicações para tratamento. Por exemplo, embora a elevação da pressão sistólica fosse a principal indicação para a instituição do tratamento antihipertensivo, percebe-se, atualmente, que a pressão sistólica elevada por si só (hipertensão sistólica isolada) constitui uma indicação suficiente para o tratamento, sobretudo em pacientes idosos. Os critérios atuais, que estão listados no Quadro 24.1, provêm do relatório de consenso mais recente.

Um dos principais obstáculos no tratamento da hipertensão consiste na natureza em grande parte assintomática da doença, mesmo com elevação pronunciada da pressão arterial sistêmica. Essa separação entre sintomas e conseqüências adversas a longo prazo fez com que a hipertensão recebesse a designação de “assassino silencioso”. Por exemplo, o Sr. N começou a apresentar sintomas somente depois de praticar atividade física por um longo período de tempo. Entretanto, a gravidade de sua hipertensão faz com que corra risco significativo de desenvolver coronariopatia, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca. Por conseguinte, as estratégias efetivas para a detecção e o manejo da hipertensão representam elementos críticos na prevenção primária e secundária da doença cardiovascular.

Felizmente, o número e o espectro de agentes disponíveis para tratar pacientes com hipertensão ampliaram-se notavelmente no decorrer dessas últimas duas décadas. Esses fármacos podem ser inicialmente administrados como agentes isolados (monoterapia). Entretanto, a natureza progressiva da hipertensão tipicamente leva ao uso de um esquema de múltiplos fármacos. Embora os alvos clínicos finais do tratamento possam variar ligeiramente de um paciente para outro, o principal objetivo do tratamento consiste em reduzir a pressão arterial medida para níveis na faixa de 120 m Hg para a pressão sistólica e abaixo de 80 m Hg para a pressão diastólica.

Tipicamente, a hipertensão é classificada em hipertensão primária (essencial) ou secundária. A hipertensão essencial, cuja causa responsável pela elevação da pressão arterial permanece desconhecida, afeta 90 a 95% da população hipertensa. A etiologia da hipertensão essencial é, provavelmente, multifatorial,

408 | Capítulo Vinte e Quatro e vasoconstritivos (por exemplo, endotelina) locais. Além disso, a presença de defeitos nos canais iônicos no músculo liso vascular pode causar elevações anormais do tônus vasomotor basal, resultando em aumento da resistência vascular sistêmica. Tipicamente, a hipertensão baseada na resistência vascular manifesta-se como elevação predominante da pressão arterial sistólica. Os estudos realizados demonstraram a eficiência dos diuréticos tiazídicos nessa população de pacientes, de modo que esses fármacos constituem o tratamento inicial preferido.

As anormalidades da função renal também podem contribuir para o desenvolvimento de hipertensão sistêmica. A retenção excessiva de Na+ e de H2O pelos rins é responsável pela hipertensão baseada no volume. A doença parenquimatosa renal, causada por lesão glomerular com redução da massa de néfrons funcionais e/ou secreção excessiva de renina, pode levar a um aumento anormal do volume intravascular. Alternativamente, a ocorrência de mutações nos canais iônicos pode comprometer a excreção normal de Na+. A doença renovascular (por exemplo, estenose da artéria renal causada por placas ateroscleróticas, displasia fibromuscular, êmbolos, vasculite ou compressão externa) pode resultar em diminuição do fluxo sangüíneo renal. Em resposta a essa redução na pressão de perfusão, as células justaglomerulares aumentam a secreção de renina, o que, por sua vez, leva à produção aumentada de angiotensina I e aldosterona. Esses últimos mediadores aumentam tanto o tônus vasomotor quanto a retenção de Na+/H2O, levando a um perfil hemodinâmico caracterizado por elevação do DC e da RVS.

A disfunção do sistema neuroendócrino — incluindo regulação central anormal do tônus simpático basal, respostas atípicas ao estresse e respostas anormais a sinais provenientes de barorreceptores e receptores de volume intravasculares — pode alterar a função cardíaca, vascular e/ou renal, com conseqüente elevação da pressão arterial sistêmica. Entre os exemplos de anormalidades endócrinas associadas à hipertensão sistêmica, destacam-se a secreção excessiva de catecolaminas (feocromocitoma), a secreção excessiva de aldosterona pelo córtex da supra-renal (aldosteronismo primário) e a produção excessiva de hormônios tireoidianos (hipertireoidismo).

Conforme discutido anteriormente, a hipertensão representa um complexo desafio clínico, visto que a elevação da pressão incluindo fatores tanto genéticos quanto ambientais, como consumo de álcool, obesidade e ingestão de sal. A compreensão mais pormenorizada da fisiopatologia da hipertensão primária deve aguardar a elucidação de predisposições genéticas e/ou mecanismos moleculares subjacentes. A hipertensão secundária referese a pacientes cuja elevação da pressão arterial pode ser atribuída a uma causa definida. Alguns exemplos de hipertensão secundária incluem hiperaldosteronismo primário, uso de anticoncepcionais orais, doença renal primária e doença renovascular.

Os principais determinantes da pressão arterial são discutidos no Cap. 21. Em resumo, a pressão arterial é determinada pelo produto da freqüência cardíaca, volume sistólico e resistência vascular sistêmica (Fig. 24.1). A freqüência cardíaca é determinada, em grande parte, pela atividade simpática. O volume sistólico depende da carga (pré-carga e pós-carga) e da contratilidade. A resistência vascular sistêmica reflete o tônus vascular agregado das subdivisões arteriolares da circulação sistêmica. A abordagem farmacológica racional no tratamento da hipertensão tanto primária quanto secundária exige uma compreensão da fisiologia da regulação da pressão arterial normal e dos mecanismos possivelmente responsáveis pela hipertensão nesses pacientes.

Um mecanismo potencial para a elevação persistente da pressão arterial consiste em elevação primária no débito cardíaco (hipertensão de “alto débito”). A ocorrência de uma circulação “hipercinética” pode resultar de atividade simpaticoadrenal excessiva e/ou sensibilidade aumentada do coração a níveis basais de reguladores neuro-humorais. O padrão hemodinâmico de hipertensão baseada na bomba (isto é, aumento do débito cardíaco [DC] com resistência vascular sistêmica [RVS] normal) é mais freqüentemente observado em pacientes mais jovens com hipertensão essencial. Com o decorrer do tempo, esse padrão pode evoluir para um perfil hemodinâmico, em que o principal foco da doença parece deslocar-se para a vasculatura periférica (ver adiante). Devido ao mecanismo subjacente da hipertensão de alto débito, o tratamento com antagonistas é atraente nessa população de pacientes.

A hipertensão baseada na resistência vascular (isto é, DC normal com aumento da RVS) é um mecanismo comum subjacente observado na hipertensão do idoso. Nos indivíduos que apresentam essa forma de hipertensão, acredita-se que a vasculatura seja anormalmente sensível à estimulação simpática, a fatores circulantes ou a reguladores locais do tônus vascular. Isso pode ser mediado, em parte, por lesão ou disfunção endotelial, que rompe comprovadamente o equilíbrio normal entre os fatores vasodilatadores (por exemplo, óxido nítrico)

QUADRO 24.1 Classificação da Hipertensão em Adultos de Acordo com o JNC-VII

PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA (m Hg)PRESSÃO ARTERIAL DIASTÓLICA (m Hg)

Normal < 120e< 80 Pré-hipertensão 120-139 ou 80-89 Hipertensão de estágio 1 (moderada)140-159ou90-9 Hipertensão de estágio 2 (grave) 160ou 100

(Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; 2003.)

Farmacologia Cardiovascular Integrativa: Hipertensão, Cardiopatia Isquêmica e Insuficiência Cardíaca | 409 arterial pode permanecer assintomática durante muitos anos, mesmo quando ocorre lesão considerável dos órgãos-alvo. Em conseqüência, o tratamento efetivo da hipertensão deve recorrer a estratégias para a identificação de pacientes assintomáticos, particularmente aqueles que correm alto risco de apresentar os efeitos adversos da doença nos órgãos-alvo. Como o uso de agentes anti-hipertensivos pode ser inconveniente para a vida de um paciente assintomático, o tratamento a longo prazo do paciente hipertenso exige o uso de esquemas farmacológicos, que devem ser individualizados para obter uma aderência ótima do paciente ao tratamento e eficácia dos fármacos. Por conseguinte, é necessário considerar o perfil de segurança, o esquema de dosagem e o custo desses agentes.

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