Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

(Parte 6 de 7)

400 | Capítulo Vinte e Três cebo em estudos clínicos envolvendo cerca de 20.0 pacientes. Por conseguinte, os níveis plasmáticos de creatinocinase (um marcador de lesão muscular) não são úteis para a monitoração rotineira de pacientes tratados com estatinas. As estatinas de alta potência também podem causar elevações nos níveis séricos de transaminases (isto é, alanina transaminase [ALT] e aspartato transaminase [AST]). Essas elevações raramente indicam hepatotoxicidade e refletem, com mais probabilidade, uma resposta adaptativa do fígado a alterações na homeostasia do colesterol.

Se uma estatina como único medicamento não for suficiente para baixar os níveis de LDL para valores-alvo, a estatina pode ser utilizada efetivamente em associação com outros fármacos. A combinação de uma estatina com um seqüestrador de ácido biliar ou com um inibidor da absorção de colesterol resulta em diminuição aditiva das LDL e não está associada a interações medicamentosas significativas. A combinação de niacina e de uma estatina pode ser muito útil para pacientes com níveis elevados de colesterol LDL e baixos níveis de colesterol HDL. Entretanto, como a co-administração de niacina e de uma estatina aumenta ligeiramente o risco de miopatia, é preciso monitorar cuidadosamente esse efeito adverso potencial. Foi também relatada a eficácia dos fibratos e das estatinas em associação. Todavia, como certos fibratos inibem a glicuronidação das estatinas e, portanto, diminuem a sua depuração, esses agentes podem elevar as concentrações plasmáticas de estatinas e aumentar o risco de rabdomiólise. Esse efeito, que foi documentado com o genfibrosil, não ocorre com o fenofibrato. Por fim, em pacientes que necessitam de redução dos níveis de LDL e que estão fazendo uso de fármacos metabolizados pelo citocromo P450 — como certos antibióticos, agentes imunossupressores e inibidores da protease (ver Cap. 4) — é preferível administrar uma estatina que não seja metabolizada pelo citocromo P450.

Os seqüestradores de ácidos biliares são resinas poliméricas catiônicas que se ligam de modo não-covalente a ácidos biliares de carga negativa no intestino delgado. O complexo resina-ácido biliar não pode ser reabsorvido no íleo distal, sendo portanto excretado nas fezes. A reabsorção diminuída de ácidos biliares pelo íleo interrompe parcialmente a circulação êntero-hepática de ácidos biliares, de modo que os hepatócitos passam a supraregular a 7 -hidroxilase, a enzima que limita a taxa de síntese de ácidos biliares (Fig. 23.10A). O aumento na síntese de ácidos biliares diminui a concentração de colesterol dos hepatócitos, resultando em expressão aumentada do receptor de LDL e aumento da depuração das LDL da circulação. A eficiência dos seqüestradores de ácidos biliares na depuração das LDL do plasma é parcialmente anulada pela supra-regulação concomitante da síntese hepática de colesterol e triglicerídios, que estimula a produção de partículas de VLDL pelo fígado. Em conseqüência, os seqüestradores de ácidos biliares também podem elevar os níveis de triglicerídios e, portanto, devem ser utilizados com cautela em pacientes com hipertrigliceridemia.

Os três seqüestradores de ácidos biliares disponíveis são a colestiramina, o colesevelam e o colestipol. Esses fármacos possuem eficácia semelhante e produzem reduções de 8 a 24% dos níveis de LDL em concentrações terapêuticas. Para maximizar a ligação desses agentes aos ácidos biliares, a administração do fármaco deve ter a sua hora programada, de modo que esteja presente no intestino delgado depois de uma refeição (isto é, após esvaziamento da vesícula biliar). Como os seqües- tradores de ácidos biliares não sofrem absorção sistêmica, eles têm pouco potencial de toxicidade grave. Entretanto, a aderência do paciente ao tratamento é freqüentemente limitada pela ocorrência de distensão significativa e dispepsia. Esses efeitos adversos resultam do aporte aumentado de gordura e de ácidos biliares ao intestino grosso. Os seqüestradores de ácidos biliares podem diminuir a absorção das vitaminas lipossolúveis, e, em certas ocasiões, foi relatada a ocorrência de sangramento devido à deficiência de vitamina K. Além disso, podem ligar-se a certos fármacos co-administrados, como digoxina e varfarina, diminuindo, assim, a biodisponibilidade dos agentes administrados concomitantemente. Essa interação pode ser eliminada pela administração do seqüestrador de ácido biliar pelo menos 1 hora depois dos outros fármacos.

Devido à eficácia clínica demonstrada e tolerabilidade das estatinas, os seqüestradores de ácidos biliares foram relegados a agentes de segunda linha para redução dos lipídios. Na atualidade, esses fármacos são utilizados principalmente no tratamento da hipercolesterolemia em pacientes jovens (<25 anos de idade), bem como naqueles em que o uso isolado de estatinas não produz uma redução suficiente das LDL plasmáticas. Algumas autoridades preferem os seqüestradores de ácidos biliares para pacientes jovens (como, por exemplo, pacientes com hipercolesterolemia familiar), visto que esses fármacos não são absorvidos e, em geral, são considerados seguros para uso a longo prazo. Entretanto, outros especialistas preferem utilizar uma estatina para tratamento inicial em crianças.

Os inibidores da absorção de colesterol reduzem a absorção do colesterol pelo intestino delgado. Embora essa ação inclua a absorção reduzida do colesterol dietético, o efeito mais importante consiste na redução da reabsorção do colesterol biliar, que constitui a maior parte do colesterol intestinal. Enquanto as estatinas e os seqüestradores de ácidos biliares reduzem os níveis de colesterol LDL principalmente através de um aumento da depuração das LDL através dos receptores de LDL, os inibidores da absorção de colesterol reduzem o colesterol LDL principalmente ao inibir a produção hepática de VLDL.

Os dois inibidores disponíveis da absorção de colesterol são os esteróis vegetais e o ezetimibe. Os esteróis e estanóis vegetais estão naturalmente presentes em vegetais e frutas e podem ser consumidos em maiores quantidades a partir de suplementos nutricionais. Os esteróis e estanóis vegetais assemelham-se ao colesterol na sua estrutura molecular, porém são consideravelmente mais hidrofóbicos. Em conseqüência, os esteróis e estanóis vegetais deslocam o colesterol das micelas, aumentando a excreção de colesterol nas fezes. Os esteróis e os estanóis vegetais são pouco absorvidos. Com base no seu mecanismo de ação, são necessárias quantidades da ordem de gramas dessas substâncias para reduzir as concentrações plasmáticas de colesterol LDL em aproximadamente 15%. Como a dieta média contém 200 a 400 mg de esteróis e estanóis vegetais, essas moléculas devem ser altamente enriquecidas com suplementos dietéticos (de aproximadamente 2 g) para serem efetivas.

O ezetimibe diminui o transporte de colesterol das micelas para os enterócitos através da inibição seletiva da captação de colesterol por uma proteína da borda em escova, denominada NPC1L1 (Fig. 23.4A). Em concentrações terapêuticas, o ezetimibe diminui em cerca de 50% a absorção intestinal de colesterol, sem reduzir a absorção de triglicerídios ou de vitaminas lipossolúveis.

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O resultado final da absorção diminuída de colesterol, obtida por esteróis e estanóis vegetais ou pelo ezetimibe, consiste em redução das concentrações plasmáticas de colesterol LDL. A redução na absorção de colesterol diminui o conteúdo de colesterol dos quilomícrons e, portanto, reduz o movimento do colesterol do intestino para o fígado. No interior do fígado, o colesterol derivado dos remanescentes de quilomícrons contribui para o colesterol acondicionado nas partículas de VLDL. Por conseguinte, a inibição da absorção de colesterol diminui a sua incorporação em VLDL e também diminui as concentrações plasmáticas de colesterol LDL. Além disso, o conteúdo hepático diminuído de colesterol leva à supra-regulação do receptor de LDL, que também contribui para o mecanismo de redução das LDL por inibidores da absorção de colesterol.

O ezetimibe, em dose diária única, reduz as concentrações de colesterol LDL em cerca de 15 a 20%. O ezetimibe também diminui as concentrações de triglicerídios em cerca de 8% e eleva em pequeno grau (cerca de 3%) o colesterol HDL. O ezetimibe é particularmente efetivo em associação com uma estatina pela seguinte razão. A diminuição do conteúdo hepático de colesterol devido à inibição de sua absorção leva a um aumento compensatório da síntese hepática de colesterol, que é parcialmente contrabalançada pelo benefício da redução de sua absorção. A associação do ezetimibe com uma estatina impede o aumento compensatório na síntese hepática de colesterol. Essa abordagem diminui as concentrações de colesterol LDL em mais 15%, em comparação com o efeito da estatina administrada como único medicamento. O efeito é semelhante em toda a faixa de dosagem das estatinas. Ao contrário dos seqüestradores de ácidos biliares (que não são absorvidos), o ezetimibe é rapidamente absorvido pelo enterócito e sofre glicuronidação extensa, de modo que é possível medir as concentrações sistêmicas das formas tanto não modificada quanto glicuronada. O ezetimibe sofre circulação êntero-hepática várias vezes por dia em associação com as refeições.

Os fibratos ligam-se ao receptor ativado pelo proliferador peroxissômico (PPAR , peroxisome proliferator-activated receptor ), um receptor nuclear expresso nos hepatócitos, no músculo esquelético, nos macrófagos e no coração. Após a sua ligação ao fibrato, o PPAR sofre heterodimerização com o receptor X retinóide (RXR). Esse heterodímero liga-se a elementos de resposta do proliferador peroxissômico (PPRE) nas regiões promotoras de genes específicos, ativando a transcrição desses genes e aumentando, portanto, a expressão de proteínas.

A ativação do PPARa pelos fibratos resulta em numerosas alterações no metabolismo dos lipídios, que atuam em conjunto para diminuir os níveis plasmáticos de triglicerídios e aumentar as HDL do plasma (Fig. 23.12). A redução dos níveis plasmáticos de triglicerídios é produzida pela expressão aumentada da lipase de lipoproteína nas células musculares, expressão hepática diminuída da apolipoproteína CIII e aumento da oxidação hepática de ácidos graxos. A expressão aumentada da lipase de lipoproteína no músculo resulta em aumento da captação de lipoproteínas ricas em triglicerídios, com conseqüente redução dos níveis plasmáticos de triglicerídios. Como a apoCIII normalmente funciona para inibir a interação das lipoproteínas ricas em triglicerídios com seus receptores, a diminuição na produção hepática de apoCIII pode potencializar o aumento de atividade da lipase de lipoproteína.

Os mecanismos pelos quais os fibratos elevam os níveis plasmáticos de HDL ainda não estão bem esclarecidos. Enquan- to o PPAR aumenta a produção de apolipoproteína AI nos hepatócitos do camundongo, essa ação não foi demonstrada de modo convincente em seres humanos. A supra-regulação do SR-BI e da ABCA1 nos macrófagos promove presumivelmente o efluxo de colesterol dessas células in vivo. Os hepatócitos também aumentam a expressão do SR-BI em resposta ao PPAR , proporcionando uma via para o transporte inverso aumentado de colesterol, com excreção subseqüente do colesterol na bile.

Os fibratos também reduzem modestamente os níveis de

LDL. Os níveis mais baixos de LDL resultam de um desvio mediado pelo PPAR do metabolismo do hepatócito para a oxidação de ácidos graxos. O PPAR aumenta a expressão de numerosas enzimas envolvidas no transporte e na oxidação de ácidos graxos. Esse efeito aumenta o catabolismo dos ácidos graxos, resultando em diminuição da síntese de triglicerídios e produção de VLDL. A ativação do PPAR também resulta em partículas de LDL de maior tamanho, que parecem ser captadas mais eficientemente pelos receptores de LDL. Muitos desses efeitos do PPAR sobre o metabolismo dos lipídios continuam sendo objeto de pesquisa básica e clínica, podendo levar ao desenvolvimento de agonistas mais seletivos do PPAR , capazes de atuar em aspectos seletivos do metabolismo dos lipídios.

O genfibrozil e o fenofibrato são os fibratos disponíveis nos Estados Unidos. Outros dois fibratos, o bezafibrato e o

Fibratos

Ativação do PPARα

Triglicerídios plasmáticos

HDL plasmática

Síntese de apoCIII nos hepatócitosSíntese de apoAI, AII nos hepatócitos

Expressão da lipase de lipoproteína nos leitos vasculares dos músculos

Captação de ácidos graxos nas células musculares

Oxidação dos ácidos graxos nos hepatócitos

Síntese de triglicerídios

Oxidação dos ácidos graxos nas células musculares e e

Fig. 23.12 Influência dos fibratos sobre o metabolismo dos lipídios. Os fibratos possuem vários efeitos benéficos sobre o metabolismo dos lipídios, que parecem ser secundários à ativação do fator de transcrição, PPAR . A ativação do PPAR pelos fibratos aumenta a síntese hepática de apoAI e apoAII, que resultam em concentrações plasmáticas aumentadas de colesterol HDL. A ativação do PPAR também infra-regula a síntese hepática de apoCIII, que normalmente inibe a atividade da lipase de lipoproteína nos leitos vasculares dos músculos e que aumenta a expressão da lipase de lipoproteína. A diminuição da apoCIII, um inibidor da lipase de lipoproteína, em associação com a expressão aumentada de lipase de lipoproteína, resulta em captação aumentada de ácidos graxos nas células musculares e aumento da oxidação dos ácidos graxos. O PPAR também aumenta a oxidação dos ácidos graxos nos hepatócitos. Os efeitos combinados dessas alterações metabólicas consistem em diminuição das concentrações plasmáticas de triglicerídios e aumento dos níveis plasmáticos de colesterol HDL. Devido à síntese hepática diminuída de ácidos graxos e triglicerídios (não indicada), as concentrações de colesterol LDL também diminuem modestamente.

402 | Capítulo Vinte e Três ciprofibrato, estão disponíveis na Europa. Os fibratos estão indicados para o tratamento da hipertrigliceridemia e hipertrigliceridemia com baixos níveis de HDL. Além disso, os fibratos constituem a terapia de escolha para pacientes com disbetalipoproteinemia tipo I (aumento dos níveis plasmáticos de triglicerídios e remanescentes de lipoproteínas), que resulta da herança homozigota do alelo apoE2. O mecanismo de resposta aos fibratos nessa doença permanece desconhecido, mas pode estar relacionado com a produção diminuída de VLDL. Em virtude de sua maior eficácia, as estatinas são preferidas aos fibratos para o tratamento dos níveis elevados de LDL. Entretanto, os fibratos podem ser utilizados em associação com estatinas nos casos de hiperlipidemia combinada, ou quando o colesterol HDL encontra-se diminuído.

O desconforto gastrintestinal constitui o efeito adverso mais comum dos fibratos. Os efeitos adversos raros incluem miopatia e arritmias. Em cerca de 5% dos pacientes, são observadas elevações das transaminases hepáticas. Os distúrbios gastrintestinais e a miopatia são menos comuns com o fenofibrato do que com o genfibrozil. A formação de cálculos biliares associada ao uso de genfibrozil representa, presumivelmente, uma conseqüência do aumento da excreção biliar de colesterol induzido pelos fibratos. Os fibratos deslocam a varfarina dos sítios de ligação da albumina, resultando em concentrações aumentadas de varfarina livre. Por conseguinte, é necessário reduzir a dose de varfarina com a co-administração de um fibrato. O efeito de uma estatina administrada concomitantemente sobre o metabolismo dos fibratos já foi descrito. Uma terceira interação medicamentosa importante envolve o fenofibrato e a ciclosporina. Como o fenofibrato aumenta a depuração da ciclosporina, é necessário monitorar os níveis plasmáticos de ciclosporina em pacientes submetidos a transplante em uso concomitante de ambos os fármacos.

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