Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

(Parte 3 de 7)

Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas | 391

Ácido graxo

Fígado apoE apoE apoAI apoB100 apoB100 apoCII apoCII

Lipase hepática

Aminoácidos Colesterol

Lisossomo

LDL-R Ligação da LDL ao receptor de LDL

Hidrólise Hidrólise

Reciclagem do receptor de LDL apoB100

HMG CoA redutase1 ACAT2 Receptores de LDL

Linoleato de colesterol

Internalização

Oleato de colesterol

Fig. 23.7 Formação e depuração das partículas de LDL. A. Ocorre formação de LDL quando as partículas de IDL interagem com a lipase hepática, tornandose mais densas e enriquecidas com ésteres de colesterol. Em conseqüência, tanto a apoE quanto a apoCII perdem a sua afinidade pela partícula e são transferidas para as HDL, deixando apenas a apoB100. B. A ligação da apolipoproteína B100 a receptores de LDL nos hepatócitos ou em outros tipos de células promove a internalização das LDL em vesículas endocitóticas e fusão dessas vesículas com lisossomos. Os receptores de LDL são reciclados para a superfície celular, enquanto as partículas de lipoproteínas são hidrolisadas a aminoácidos, liberando colesterol livre. O colesterol intracelular possui três efeitos reguladores sobre a célula. Em primeiro lugar, o colesterol diminui a atividade da HMG CoA redutase, a enzima que limita a taxa da biossíntese de colesterol. Em segundo lugar, o colesterol ativa a acetil-CoA:colesterol aciltransferase (ACAT), uma enzima que esterifica o colesterol livre a ésteres de colesterol para o seu armazenamento intracelular ou exportação. Por fim, o colesterol inibe a transcrição do gene que codifica o receptor de LDL e, portanto, diminui a captação adicional de colesterol pela célula.

com o receptor, o receptor de depuração da classe B, tipo I (SR-BI). A função da apoAII ainda não está bem esclarecida.

Formação das HDL

A formação das HDL ocorre principalmente no fígado, embora o intestino delgado contribua com uma pequena porcentagem. Os eventos iniciais ocorrem quando a apoAI pobre em lipídios é secretada pelo fígado ou pelo intestino ou dissocia-se de partículas de lipoproteína no plasma. Essas moléculas de apoAI anfipáticas interagem com ABCA1, que se localiza na membrana sinusoidal do hepatócito ou na membrana basola teral do enterócito. A ABCA1 incorpora uma pequena quantidade de fosfolipídio da membrana e colesterol não esterificado na molécula de apoAI. A partícula resultante pequena e em forma de disco, que consiste principalmente em fosfolipídio e apolipoproteína A1, é designada como nascente ou pré- -HDL, em virtude de sua migração característica em gel de agarose.

Maturação Intravascular das HDL

Como as partículas de pré- -HDL em forma de disco são relativamente ineficientes para remover o excesso de colesterol das membranas celulares, essas partículas precisam amadurecer em partículas esféricas no plasma. A maturação das HDL decorre da atividade de duas proteínas circulantes distintas (Fig. 23.9A, B). A lecitina:colesterol aciltransferase (LCAT) liga-se preferencialmente à HDL em forma de disco e converte as moléculas de colesterol presentes no interior da partícula em ésteres de colesterol. Esse processo é efetuado por transesterificação de um

392 | Capítulo Vinte e Três Luz vascular

Espaço subendotelial

LDL nativa

Monócitos circulantes

Lesão endotelial

Disfunção endotelial

Monócitomacrófago residente

Oxidação mediada por célula

LDL oxidadaCélula espumosa Necrose da célula espumosa

Fig. 23.8 LDL e aterosclerose. Os níveis elevados de LDL representam um importante fator de risco para o desenvolvimento da aterosclerose. A LDL nativa que migra para o espaço subendotelial pode sofrer transformação química a LDL oxidada através de peroxidação lipídica e fragmentação da apoB100. A LDL oxidada exerce diversos efeitos deletérios sobre a função vascular. A LDL oxidada promove a quimiotaxia dos monócitos para o espaço subendotelial (A) e inibe a saída dessas células do espaço (B). Os monócitos-macrófagos residentes ligam-se à LDL oxidada através de um receptor de depuração (SR-A), resultando na formação de células espumosas repletas de lipídios (C). A LDL oxidada pode causar diretamente lesão das células endoteliais e produzir disfunção endotelial (D). A LDL oxidada também pode causar necrose das células espumosas, com liberação de numerosas enzimas proteolíticas capazes de provocar lesão da íntima (E).

ácido graxo de uma molécula de fosfatidilcolina na superfície da HDL ao grupo hidroxila de uma molécula de colesterol. A reação também forma uma molécula de lisofosfatidilcolina, que se dissocia da partícula e liga-se à albumina sérica. Por serem altamente insolúveis, os ésteres de colesterol migram para o cerne da partícula de HDL. O desenvolvimento de um cerne hidrofóbico transforma a pré- -HDL em uma partícula de -HDL esférica.

A segunda proteína importante que contribui para a maturação das HDL no plasma é a proteína de transferência de fosfolipídios (PLTP). A PLTP transfere fosfolipídios do revestimento superficial das partículas remanescentes contendo apoB para o revestimento superficial das HDL. Durante a lipólise mediada pela LPL das lipoproteínas contendo apoB, as partículas tornamse menores à medida que os triglicerídios vão sendo removidos do cerne. Em conseqüência, ocorre um excesso relativo de fosfolipídios na superfície da partícula. Como esses fosfolipídios são altamente insolúveis e são incapazes por si sós de dissociar-se de uma partícula, a PLTP remove os lipídios em excesso e, dessa maneira, mantém a concentração superficial apropriada para o cerne cujo volume está diminuindo. Através da transferência de fosfolipídios para a superfície das HDL, a PLTP também substitui as moléculas que são consumidas pela reação da LCAT, permitindo que o cerne da HDL continue aumentando.

Efluxo do Colesterol das Células Mediado pelas HDL

O efluxo celular de colesterol constitui o mecanismo pelo qual as moléculas de colesterol insolúveis em excesso são removidas das células. Esse mecanismo ocorre quando o colesterol não esterificado é transferido da membrana plasmática da célula para uma partícula de HDL. O mecanismo de efluxo de colesterol varia, dependendo do tipo de célula e do tipo de partícula de HDL. As partículas de pré- -HDL pobres em lipídios podem promover o efluxo de colesterol através de sua interação com a ABCA1. Esse processo não apenas é importante para a formação das HDL pelo fígado, mas também constitui um mecanismo para remover o excesso de colesterol das células no espaço subendotelial e para proteger os macrófagos da citotoxicidade induzida pelo colesterol. As HDL esféricas estimulam com muita eficiência o efluxo de colesterol através de vários mecanismos distintos. Em primeiro lugar, a interação da apoAI na HDL com o SR-BI na membrana plasmática promove o efluxo de colesterol. Em segundo lugar, os macrófagos expressam não apenas ABCA1 e SR-BI, mas também ABCG1, que também medeia o efluxo de colesterol para as HDL esféricas. Por fim, as partículas de HDL esféricas podem promover o efluxo de colesterol na ausência de ligação a uma proteína de superfície celular específica. Embora o colesterol tenha uma solubilidade monomérica muito baixa, ele pode dissociar-se em quantidades apreciáveis e percorrer curtas distâncias no plasma até alcançar partículas aceptoras enriquecidas com fosfolipídios em sua superfície. Do ponto de vista quantitativo, o efluxo para partículas de HDL esféricas responde pela maior parte da remoção do excesso de colesterol das células. Essa capacidade das HDL de remover o colesterol celular é potencializada pelas atividades da LCAT e da PLTP, que impedem a saturação do revestimento superficial da partícula com colesterol.

Aporte do Colesterol HDL ao Fígado

Quando as partículas de HDL maduras circulam para o fígado, elas interagem com o SR-BI, o principal receptor de HDL (Fig. 23.9A). O SR-BI é altamente expresso nas membranas plasmáticas sinusoidais dos hepatócitos. Ao contrário da sua ação na maioria das células não-hepáticas, onde o SR-BI me deia o efluxo de colesterol em excesso da membrana, o SR-BI promove a captação seletiva de lipídios. Nesse processo, o colesterol e os ésteres de colesterol das partículas de HDL são captados no hepatócito, na ausência de captação de apolipoproteínas. Durante a captação seletiva de lipídios mediada pelo SR-BI, ocorre liberação de apoAI, que participa na formação da pré- -HDL. O “tempo de sobrevida” de uma partícula de HDL é de 2 a 5 dias, sugerindo que cada molécula de apoAI pode participar em muitos ciclos de transporte inverso do colesterol. Entre os tecidos não-hepáticos que expressam altos níveis de SR-BI, destacam-se as glândulas supra-renais e as gônadas, refletindo, presumivelmente, a necessidade de colesterol desses órgãos para o processo da esteroidogênese.

O aporte de colesterol de tecidos extra-hepáticos ao fígado é otimizado por duas outras proteínas: a proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP) e a lipase hepática. A CETP é uma proteína plasmática que transfere ésteres de colesterol das HDL esféricas maduras para os cernes das lipoproteínas remanescentes, em troca de uma molécula de triglicerídio, que é inserida no cerne da partícula de HDL (Fig. 23.9B). Esse processo permite ao organismo utilizar partículas remanescentes que completaram a sua função de transporte de triglicerídios para o propósito de transportar colesterol ao fígado. A remoção de moléculas de ésteres de colesterol das HDL parece ter duas funções. Em primeiro lugar, aumenta ainda mais a capacidade das HDL de captar moléculas adicionais de colesterol das células. Em segundo lugar, torna o processo de captação seletiva pelo SR-BI mais eficiente. Isso se deve ao fato de que a hidró-

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Célula

Albumina LCAT

Liso-PC

Liso-PCPC

Colesterol PlasmaBÉster de colesterol

Quilomícron ou remanescente de VLDL

Fig. 23.9 Transporte inverso do colesterol. A. O processo de transporte inverso do colesterol começa quando a apoAI é secretada pelo fígado. A apoAI interage com a proteína-cassete de ligação ao ATP AI (ABCA1, ATP binding cassette protein), que incorpora uma pequena quantidade de fosfolipídio e de colesterol não esterificado das membranas plasmáticas dos hepatócitos para formar uma partícula de pré- -HDL de forma discóide. Em virtude da atividade da lecitina colesterol:aciltransferase (LCAT) no plasma, as partículas de pré- - HDL amadurecem, formando -HDL esférica. As partículas de -HDL esféricas atuam para aceitar o excesso de colesterol não esterificado das membranas plasmáticas das células em uma ampla variedade de tecidos. O colesterol não esterificado é transferido da célula para partículas de HDL adjacentes por difusão através do plasma. Conforme explicado no painel B, a LCAT e a proteína de transferência de fosfolipídios (PLTP) aumentam a capacidade de aceitação de moléculas de colesterol não esterificado das células pelas HDL, permitindo a expansão do cerne e do revestimento superficial da partícula. A proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP) remove moléculas de ésteres de colesterol das HDL e as substitui por triglicerídios de partículas remanescentes. As partículas de HDL interagem com o receptor de depuração da classe B tipo I (SR-BI), que medeia a captação hepática seletiva de ésteres de colesterol, mas não apoAI. Esse processo é facilitado quando a lipase hepática hidrolisa os triglicerídios do cerne da partícula. As moléculas de apoAI remanescentes podem começar novamente o ciclo de transporte inverso do colesterol. B. A LCAT, a PLTP e a CETP promovem a remoção do excesso de colesterol das membranas plasmáticas das células. A LCAT remove um ácido graxo de uma molécula de fosfatidilcolina no revestimento superficial da -HDL (ou da pré- - HDL) e esterifica uma molécula de colesterol não esterificado sobre a superfície da partícula. A lisofosfatidilcolina (liso-PC) resultante liga-se à albumina no plasma, enquanto o éster de colesterol migra espontaneamente para o cerne da partícula de lipoproteína. As moléculas de colesterol não esterificado que são consumidas pela LCAT são substituídas por colesterol não esterificado das células. Os fosfolipídios das HDL que são consumidos pela ação da LCAT são substituídos com o excesso de fosfolipídios das partículas remanescentes pela atividade da PLTP. Conforme descrito no painel A, a CETP aumenta a eficiência de transferência do colesterol para o fígado ao transportar moléculas de éster de colesterol das -HDL para remanescentes de VLDL em troca de triglicerídios. Ao contrário dos fosfolipídios, dos triglicerídios e dos ésteres de colesterol, o colesterol não esterificado e a liso-PC movem-se por difusão através do plasma.

Colesterol

Lipase hepática apoAI

Fosfolipídio

Éster de colesterol

Ácido graxo

ABCA1 SR-BI

Fígado

Tecidos Plasma

Colesterol

394 | Capítulo Vinte e Três lise de triglicerídios pela lipase hepática sobre a superfície dos hepatócitos facilita a atividade do SR-BI (Fig. 23.9A).

O processo global pelo qual a HDL remove o colesterol dos macrófagos e de outros tecidos extra-hepáticos, devolvendo-o ao fígado, é comumente designado como transporte inverso do colesterol. O conceito de que o aumento das concentrações plasmáticas de colesterol HDL pode refletir uma taxa aumentada de transporte inverso do colesterol fornece uma explicação possível para a relação inversa observada entre os níveis plasmáticos de HDL e o risco de doença cardiovascular. As partículas de HDL também exercem efeitos benéficos diretos sobre o tecido vascular, incluindo aumento das atividades enzimáticas antioxidantes, que inibem a oxidação das LDL. A HDL também inibe a expressão de mediadores da inflamação (por exemplo, molécula de adesão intercelular [ICAM] e molécula de adesão da célula vascular [VCAM]) pelas células vasculares. A maior compreensão do metabolismo das HDL poderá levar ao desenvolvimento de novos alvos bioquímicos para aumentar o transporte inverso de colesterol, a fim de retardar ou até mesmo reverter a progressão da aterosclerose.

Uma vez transferido ao fígado pelo processo de transporte inverso do colesterol, o colesterol é eliminado por secreção biliar. Ocorre uma etapa-chave essencial quando uma fração do colesterol é convertida em ácidos biliares (Fig. 23.10A). A colesterol 7 -hidroxilase (CYP7A1), uma enzima apenas expressa nos hepatócitos, catalisa a etapa de limitação da taxa do catabolismo do colesterol a ácidos biliares. Ao contrário do colesterol, os ácidos biliares são altamente hidrossolúveis. Além disso, os ácidos biliares são detergentes biológicos que promovem a formação de micelas (Fig. 23.10B). Esses agregados macromoleculares, que são ricos em lipídios derivados das membranas dos hepatócitos, solubilizam o colesterol na bile para o seu transporte do fígado até o intestino delgado. Dessa maneira, as micelas atuam como contraparte funcional das partículas de HDL no plasma.

A formação da bile começa quando os ácidos biliares são bombeados na bile pela ação de uma bomba de transporte de membrana canalicular, conhecida como ABCB11 (Fig. 23.10B). Por sua vez, esses ácidos biliares estimulam a secreção biliar de fosfolipídios e de colesterol. A secreção de fosfolipídios e de colesterol é mediada por dois transportadores adicionais: a ABCB4 para os fosfolipídios e um heterodímero de ABCG5 e ABCG8 para o colesterol. São secretadas grandes quantidades de ácidos biliares, de fosfolipídios e de colesterol na bile, numa taxa aproximada de 24, 1 e 1,2 gramas por dia, respectivamente. Os lipídios biliares são armazenados na vesícula biliar durante o jejum. O estímulo de uma refeição gordurosa determina a contração da vesícula biliar, que libera seu conteúdo no intestino delgado. Conforme descrito anteriormente, a bile facilita a digestão e a absorção das gorduras, além de promover a eliminação do colesterol endógeno.

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