Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

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Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas

David E. Cohen e Ehrin J. Armstrong

Introdução Caso Bioquímica e Fisiologia do Metabolismo do Colesterol e das

Lipoproteínas Metabolismo das Lipoproteínas Contendo ApoB

Montagem das Lipoproteínas Contendo Apolipoproteína B Metabolismo Intravascular das Lipoproteínas Contendo ApoB Depuração das Lipoproteínas Contendo ApoB Mediada por

Receptores

Formação e Depuração das Partículas de LDL

Metabolismo das HDL e Transporte Inverso do Colesterol

Formação das HDL Maturação Intravascular das HDL Efluxo do Colesterol das Células Mediado pelas HDL Aporte do Colesterol HDL ao Fígado Secreção Biliar de Lipídios

Equilíbrio do Colesterol

Fisiopatologia

Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Hiperlipidemia Mista Distúrbios do Metabolismo das HDL Hiperlipidemia Secundária

Classes e Agentes Farmacológicos

Inibidores da Síntese de Colesterol Inibidores da Absorção de Ácidos Biliares Inibidores da Absorção de Colesterol Fibratos Niacina Ácidos Graxos Ômega-3

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Os lipídios são moléculas insolúveis ou escassamente solúveis que são essenciais na biogênese das membranas e na manutenção da integridade das membranas. Os lipídios também atuam como fontes de energia, precursores de hormônios e moléculas de sinalização. Para facilitar o seu transporte através do sangue relativamente aquoso, os lipídios não-polares, como os ésteres de colesterol ou triglicerídios, são acondicionados dentro de lipoproteínas.

A presença de concentrações aumentadas de certas lipoproteínas na circulação está fortemente associada à aterosclerose. Grande parte da prevalência da doença cardiovascular (DCV), a principal causa de morte nos Estados Unidos e na maioria dos países ocidentais, pode ser atribuída a concentrações elevadas de partículas de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) ricas em colesterol no sangue, bem como de lipoproteínas ricas em triglicerídios. Do ponto de vista epidemiológico, a redução das concentrações de lipoproteínas de alta densidade (HDL) também predispõe à doença aterosclerótica. Os principais fatores que contribuem para as anormalidades das lipoproteínas parecem consistir nas dietas ocidentais combinadas a um estilo de vida sedentário; entretanto, foi também identificado um número limitado de causas genéticas de hiperlipidemia. O papel da genética nas formas comuns de hiperlipidemia ainda não foi elucidado. Entretanto, é evidente que certos genes modificam a sensibilidade dos indivíduos a hábitos dietéticos e estilos de vida adversos. Este capítulo trata da bioquímica e da fisiologia do colesterol e das lipoproteínas, com ênfase no papel desempenhado pelas lipoproteínas na aterogênese e nas intervenções farmacológicas passíveis de melhorar a hiperlipidemia. Inúmeros dados sobre desfechos clínicos provaram definitivamente que é possível reduzir a taxa de morbidade e de mortalidade da doença cardiovascular através do uso de fármacos que reduzem os lipídios.

n Caso

Em junho de 1998, Jake P, empregado na área de construção e com 29 anos de idade, marca uma consulta com o Dr. Cush. Jake queixa-se de tumefações duras e elevadas ao redor do tendão de Aquiles, que parecem estar constantemente roçando em suas botas de trabalho. Jake havia hesitado em ver o médico (sua última consulta tinha sido há 10 anos), mas lembrou-se de que o seu pai, falecido aos 42 anos de idade em conseqüência de um ataque cardíaco, tinha tumefações semelhantes. Ao exame de Jake, o Dr. Cush identifica as tumefações no tendão de Aquiles como xantomas (depósitos de lipídio); nos demais aspectos, o exame

Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas | 385 físico apresenta-se normal. Jake comenta que a sua dieta diária é bastante “gordurosa”, incluindo três a quatro donuts por dia e consumo freqüente de hambúrgueres. O Dr. Cush explica que os xantomas nos pés de Jake resultam do depósito de ésteres de colesterol, provavelmente devido aos níveis elevados de colesterol no sangue. O Dr. Cush solicita a determinação do nível plasmático de colesterol em jejum e recomenda a Jake que reduza o consumo de alimentos ricos em gordura saturada e colesterol, aumentando o consumo de frango, peixe, cereais integrais, frutas e vegetais. Jake engordou cerca de 7 kg a partir dos 19 anos e já tem uma pequena barriga. O Dr. Cush recomenda uma atividade física regular e perda de peso.

Os resultados do exame de sangue revelam uma concentração plasmática de colesterol total de 300 mg/dL (normal <200), com elevação do colesterol LDL de 250 mg/dL (nível desejável <100), baixo nível de HDL de 35 mg/dL (normal 35 a 100) e concentrações normais de triglicerídios e VLDL. Com base nos resultados desse exame, na sua idade, nos xantomas no tendão de Aquiles e em uma história familiar positiva de infarto do miocárdio precoce, o Dr. Cush diz que Jake provavelmente apresenta um distúrbio hereditário do metabolismo do colesterol, talvez hipercolesterolemia familiar heterozigótica. A doença de Jake está associada a um alto risco de aterosclerose precoce e infarto do miocárdio; entretanto, a redução agressiva dos níveis de colesterol pode melhorar muitas das seqüelas da doença. O baixo nível de colesterol HDL também contribui para o risco aumentado de doença cardiovascular. Além das mudanças dietéticas, o Dr. Cush prescreve uma estatina para ajudar a reduzir o colesterol de Jake. A dose inicial da estatina reduz as LDL em 30%, caindo para 175 mg/dL, enquanto as HDL aumentam ligeiramente. A seguir, o Dr. Cush aumenta a dose de estatina, o que produz uma redução adicional de 12% das LDL. Como as LDL ainda não caíram para <100 mg/dL e as HDL permanecem baixas, o Dr. Cush acrescenta o inibidor da absorção de colesterol, o ezetimibe, bem como niacina de liberação prolongada. Após essas modificações, os níveis de LDL de Jake caem para menos de 100, enquanto as HDL aumentam para 45 mg/dL. Jake apresenta rubor cutâneo durante os primeiros meses de tratamento com niacina; todavia, depois desse período, os episódios de rubor tornam-se apenas ocasionais.

n 1. Qual a etiologia da hipercolesterolemia familiar? n 2. De que maneira os níveis elevados de colesterol predispõem à doença cardiovascular? n 3. Como as estatinas, o ezetimibe e a niacina atuam farmacologicamente? n 4. Quais os principais efeitos adversos a serem esperados por

Jake em decorrência do uso concomitante de estatina e niacina?

As lipoproteínas são agregados macromoleculares que transportam triglicerídios e colesterol no sangue. As lipoproteínas circulantes podem ser diferenciadas com base na sua densidade, tamanho e conteúdo de proteína (Quadro 23.1). Como regra geral, as lipoproteínas maiores e menos densas apresentam uma maior porcentagem de lipídios; os quilomícrons constituem a subclasse de lipoproteínas maiores e menos densas, enquanto as HDL são as menores lipoproteínas, que apresentam menor conteúdo de lipídios e maior proporção de proteína.

Estruturalmente, as lipoproteínas são partículas esféricas microscópicas, cujo diâmetro varia de 7 a 100 nm. Cada partícula de lipoproteína consiste em uma monocamada de lipídios anfipáticos polares que circunda um cerne hidrofóbico. Cada partícula de lipoproteína também contém um ou mais tipos de apolipoproteína (Fig. 23.1). Os lipídios polares que formam o revestimento superficial consistem em moléculas de colesterol não esterificado e fosfolipídios, dispostas em uma monocamada. O cerne hidrofóbico de uma lipoproteína contém ésteres de colesterol (moléculas de colesterol ligadas a um ácido graxo por uma ligação éster) e triglicerídios (três ácidos graxos esterificados a uma molécula de glicerol). As apolipoproteínas (também denominadas apoproteínas) são proteínas anfipáticas intercaladas no revestimento superficial de lipoproteínas. Além

QUADRO 23.1 Características das Lipoproteínas Plasmáticas

Principais apolipoproteínas B-48, AI, AIV, E, CI, CII, CIIIB100, E, CI, CII, CIIIB100, E, CI, CII, CIII B100AI, AII, CI, CII,

CIII, EA mobilidade eletroforética das partículas de lipoproteínas é designada em relação à migração das e -globulinas plasmáticas. CM, quilomícron; VLDL, lipoproteína de densidade muito baixa; IDL, lipoproteína de densidade intermediária; LDL, lipoproteína de baixa densidade; HDL, lipoproteína de alta densidade.

386 | Capítulo Vinte e Três de estabilizar a estrutura das lipoproteínas, as apolipoproteínas desempenham funções biológicas. Podem atuar como ligantes de receptores de lipoproteínas ou podem ativar atividades enzimáticas no plasma. A composição de apolipoproteínas determina o destino metabólico da lipoproteína. Assim, por exemplo, todas as LDL contêm uma molécula de apoB100, que é um ligante do receptor de lipoproteínas de baixa densidade (discutido adiante) e que promove a captação de colesterol nas células.

Dentro de uma perspectiva metabólica, as partículas de lipoproteína podem ser divididas em lipoproteínas que participam no aporte de moléculas de triglicerídios ao músculo e tecido adiposo (as lipoproteínas contendo apoB, os quilomícrons e as VLDL) e as lipoproteínas envolvidas primariamente no transporte do colesterol (HDL e os remanescentes das lipoproteínas contendo apoB). A HDL também atua como reservatório para apolipoproteínas intercambiáveis no plasma, incluindo a apoAI, a apoCII e a apoE. A discussão adiante apresenta cada classe de lipoproteínas dentro do contexto de sua função.

METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS CONTENDO ApoB

A principal função das lipoproteínas contendo apoB consiste em fornecer ácidos graxos na forma de triglicerídios ao tecido muscular para a biogênese do ATP e ao tecido adiposo para armazenamento. Os quilomícrons são formados no intestino e transportam triglicerídios dietéticos, enquanto as partículas de VLDL são formadas no fígado e transportam triglicerídios endógenos. A sobrevida metabólica das lipoproteínas contendo apoB pode ser dividida em três fases: montagem, metabolismo intravascular e depuração mediada por receptores. Trata-se de uma categorização conveniente, visto que se dispõe de agentes farmacológicos que influenciam cada uma dessas fases.

Montagem das Lipoproteínas Contendo Apolipoproteína B

Os mecanismos celulares pelos quais ocorre montagem dos quilomícrons e das VLDL são muito semelhantes. A regulação do processo de montagem depende da disponibilidade de apolipoproteína B e triglicerídios, bem como da atividade da proteína de transferência de triglicerídios microssomal (MTP).

O gene que codifica a apoB é transcrito principalmente no intestino e no fígado. Além dessa expressão tecidual específica, ocorre pouca regulação na transcrição do gene apoB. Em contrapartida, um evento regulador essencial que diferencia o metabolismo dos quilomícrons do metabolismo das VLDL é a edição de mRNA da apoB (Fig. 23.2). No interior dos enterócitos, mas não nos hepatócitos, verifica-se a expressão de uma proteína denominada complexo de edição da apoB 1 (apobec-1). Essa proteína constitui a subunidade catalítica do complexo de edição da apoB, que desamina uma citosina na posição 6 da molécula de mRNA da apoB. A desaminação converte a citosina em uma base uridina. Em conseqüência, o códon que contém esse nucleotídio é convertido de uma terminação de glutamina em terminação prematura. Quando traduzida, a forma intestinal apoB48 tem um comprimento que corresponde a 48% da proteína de comprimento total expressa no fígado e designada como apoB100. Conseqüentemente, os quilomícrons, as lipoproteínas contendo apoB produzidas pelo

Apolipoproteína E

Monocamada de fosfolipídio Apolipoproteína C

Apolipoproteína B100 Colesterol livre

Cerne:

Triglicerídios e ésteres de colesterol

Fig. 23.1 Estrutura das partículas de lipoproteínas. As lipoproteínas são partículas esféricas (com diâmetro de 7 a 100 nm) que transportam moléculas hidrofóbicas, principalmente colesterol e triglicerídios, bem como vitaminas lipossolúveis. A superfície da partícula é composta de uma monocamada de moléculas de fosfolipídios e colesterol não-esterificado. Esses lipídios polares formam um revestimento que protege um cerne hidrofóbico de triglicerídios e ésteres de colesterol não-polares contra a sua interação com o ambiente aquoso do plasma. As lipoproteínas contêm apolipoproteínas anfipáticas (também denominadas apoproteínas) que se associam aos lipídios de superfície e ao cerne hidrofóbico. As apolipoproteínas proporcionam estabilidade estrutural à partícula de lipoproteína e atuam como ligantes de receptores de superfície celular específicos ou como co-fatores para reações enzimáticas. No exemplo apresentado, uma partícula de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) contém apolipoproteína E, apolipoproteína B100 e apolipoproteínas CI, CII e CIII (mostradas aqui como apolipoproteína C).

Gene apoB mRNA da apoB mRNA

Proteína apoB48 apoB100

Fígado e intestinoTranscrição

Edição Ausência de edição

Edição Intestinodelgado Fígado Ausência de edição

Tradução

Códon de terminação

Fig. 23.2 Edição do mRNA da apoB. O gene apoB, cujos éxons são representados por retângulos e íntrons por linhas, é transcrito tanto no intestino quanto no fígado. No intestino, mas não no fígado, um complexo protéico contendo apobec-1 modifica um único nucleotídio no mRNA da apoB. Em conseqüência, o códon que contém esse nucleotídio é convertido em códon de terminação prematura, conforme indicado pelo “X”. A proteína que é sintetizada no intestino (apoB48) tem um comprimento que corresponde a apenas 48% do comprimento total da proteína sintetizada no fígado (apoB100).

Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas | 387 intestino, contêm apoB48. Em contrapartida, as partículas de VLDL produzidas pelo fígado possuem apoB100.

A Fig. 23.3 ilustra os mecanismos celulares para a montagem e a secreção das lipoproteínas contendo apoB. Como a proteína apoB é sintetizada por ribossomos, ela atravessa o retículo endoplasmático. No interior do retículo endoplasmático, as moléculas de triglicerídios são adicionadas, simultaneamente com o processo de tradução, à proteína apoB em processo de alongamento (isto é, ocorre lipidação da apoB) pela ação de um co-fator protéico, a MTP. Após síntese completa da apoB, a lipoproteína nascente é aumentada no aparelho de Golgi; durante esse processo, a MTP acrescenta triglicerídios adicionais ao cerne da partícula. Através de mecanismos que ainda não foram esclarecidos, são também adicionados ésteres de colesterol ao cerne. Todo esse processo de montagem produz partículas de lipoproteínas que contêm, cada uma, uma única molécula de apoB.

Como a dieta constitui a principal fonte de triglicerídios dos quilomícrons (Fig. 23.4), a montagem, a secreção e o metabolismo dessas partículas são designados, em seu conjunto, como via exógena do metabolismo das lipoproteínas. Por outro lado, os ésteres de colesterol nos quilomícrons originam-se principalmente do colesterol biliar (cerca de 75%), enquanto o restante provém de fontes dietéticas. Durante a digestão, os ésteres de colesterol e os triglicerídios nos alimentos são hidrolisados para formar colesterol não esterificado, ácidos graxos livres e monoglicerídios. Os ácidos biliares, os fosfolipídios e o colesterol são secretados pelo fígado na bile e armazenados na vesícula biliar durante o jejum na forma de micelas e vesículas, que consistem em agregados de lipídios macromoleculares que se formam em virtude das propriedades detergentes das moléculas de ácidos biliares. O estímulo da ingestão de alimento promove o esvaziamento de bile da vesícula biliar no intestino delgado, onde as micelas e as vesículas solubilizam os lipídios digeridos. A absorção dos lipídios nos enterócitos do duodeno e do jejuno é facilitada principalmente pelas micelas. Os ácidos graxos de cadeia longa e os monoglicerídios são captados separadamente nos enterócitos por um sistema de transporte mediado por car- reador e, a seguir, reesterificados para formar triglicerídios pela enzima diacilglicerol aciltransferase (DGAT). Por outro lado, os ácidos graxos de cadeia média são absorvidos diretamente no sangue porta e metabolizados pelo fígado. O colesterol da dieta e o colesterol biliar das micelas penetram no enterócito através de um canal protéico, denominado proteína C1-símile de Niemann-Pick 1 (NPC1L1, Niemann-Pick C1-like 1 protein). Parte desse colesterol é imediatamente bombeada de volta à luz intestinal pela ação de uma proteína heterodimérica dependente de ATP, a ABCG5/ABCG8 (ABCG5/G8). A fração remanescente de colesterol é esterificada a um ácido graxo de cadeia longa pela acil-CoA:colesterol aciltransferase (ACAT). Após acondicionamento dos triglicerídios e dos ésteres de colesterol com a apoB48, a apoA1 é acrescentada como apolipoproteína estrutural adicional, e a partícula de quilomícrons sofre exocitose nos vasos linfáticos para ser transportada na circulação através do ducto torácico. A concentração plasmática de quilomícrons ricos em triglicerídios varia proporcionalmente à ingestão de gordura dietética.

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