Farmacologia da regulação do volume

Farmacologia da regulação do volume

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Farmacologia da Regulação do Volume 20

Mallar Bhattacharya e Seth L. Alper

Introdução Caso Fisiologia da Regulação do Volume

Determinantes do Volume Intravascular Sensores do Volume Reguladores do Volume

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Peptídios Natriuréticos Hormônio Antidiurético Nervos Simpáticos Renais

Controle Renal da Excreção de Na

Túbulo Proximal Ramo Ascendente Espesso da Alça de Henle Túbulo Contorcido Distal Ducto Coletor

Fisiopatologia da Formação de Edema Insuficiência Cardíaca

Cirrose Síndrome Nefrótica

Classes e Agentes Farmacológicos

Agentes que Modificam os Reguladores de Volume

Inibidores do Sistema Renina-Angiotensina Peptídio Natriurético Tipo B Antagonistas do Hormônio Antidiurético (ADH)

Agentes que Diminuem a Reabsorção Renal de Na

Inibidores da Anidrase Carbônica Diurese Osmótica Diuréticos de Alça Tiazídicos Diuréticos do Ducto Coletor (Poupadores de Potássio)

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

A regulação coordenada da homeostasia do volume e do tônus vascular mantém uma perfusão tecidual adequada em resposta a estímulos ambientais variáveis. Este capítulo trata da fisiologia da regulação do volume nos seus aspectos farmacologicamente relevantes, dando ênfase às vias hormonais e aos mecanismos renais que modulam o volume sistêmico. (O controle do tônus vascular é discutido no Cap. 21.) A desregulação da homeostasia do volume pode resultar em formação de edema, isto é, o acúmulo patológico de líquido no espaço extravascular. A modulação farmacológica do volume visa reduzir o excesso de volume; essa abordagem constitui um tratamento efetivo para a hipertensão e a insuficiência cardíaca (IC), bem como para a cirrose e a síndrome nefrótica. As duas grandes classes de agentes farmacológicos utilizados para modificar o estado do volume consistem em moduladores dos reguladores neuro-hormonais (por exemplo, inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA]) e em diuréticos, que aumentam a excreção renal de Na+. Os fármacos que modificam a regulação do volume também exercem muitos outros efeitos clinicamente importantes sobre o organismo, visto que esses reguladores de volume atuam como moduladores hormonais distintos em diversas vias fisiológicas. Muitas das aplicações clínicas desses agentes são discutidas de modo mais pormenorizado no Cap. 24.

n Caso

O Sr. R, de 70 anos de idade, depois de ter acordado à 1 hora da manhã com falta de ar pela quarta noite consecutiva, está sendo levado de ambulância ao departamento de emergência. Toda vez que sentia “um aperto do peito” e “não conseguia respirar”, esse desconforto era, de certo modo, aliviado ao sentar na cama. Ele também lembra de episódios anteriores de dispnéia ao subir escadas.

O exame físico revela taquicardia, hipertensão leve, edema podálico (edema dos pés e da parte inferior das pernas) e estertores pulmonares bilaterais na inspiração. A química do sangue não revela nenhuma elevação da troponina T (um marcador de lesão dos cardiomiócitos), porém uma ligeira elevação da creatinina e do nitrogênio de uréia no sangue (BUN). O eletrocardiograma mostra evidências de antigo infarto do miocárdio. A ecocardiografia revela diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda (a fração de sangue no ventrículo ao final da diástole, que é ejetada quando o ventrículo se contrai) sem dilatação ventricular.

Com base nos achados clínicos de redução do débito cardíaco, congestão pulmonar e edema periférico, foi estabelecido o diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda. O aumento da creatinina e da uréia do Sr. R também indica um elemento de insuficiência renal. A terapia farmacológica é instituída, incluindo um agente inotrópico positivo, um vasodilatador coronariano, um inibidor da ECA anti-hipertensivo e um diurético de alça. Uma vez estabilizada a condição do Sr. R no decorrer de 3 dias, a dose do diurético de alça é diminuída e, a seguir, suspensa. A angiografia coronariana eletiva revela estenose significativa do ramo interventricular anterior da artéria coronária esquerda. O Sr. R é submetido a angioplastia com balão e colocação de stent e, após receber alta, permanece estável como paciente ambulatorial. A suspensão do esquema de fármacos é acompanhada de dieta com baixo teor de sal e de gordura.

n 1. Que mecanismos levaram à congestão pulmonar e edema podálico no Sr. R? n 2. Por que foi prescrito um diurético de alça ao paciente? n 3. De que maneira os inibidores da ECA melhoram a hemodinâmica cardiovascular? n 4. Que outros tipos de diuréticos encontram-se disponíveis e por que não foram escolhidos nesse contexto agudo?

As alterações que ocorrem no volume plasmático são percebidas, sinalizadas e moduladas por um complexo conjunto de mecanismos. Existem sensores de volume localizados por toda a árvore vascular, inclusive nos átrios e nos rins. Muitos dos reguladores de volume ativados por esses sensores incluem hormônios sistêmicos e autócrinos, enquanto outros envolvem circuitos neurais. O resultado integrado desses mecanismos de sinalização consiste em alterar o tônus vascular e regular a reabsorção e excreção renais de Na+. O tônus vascular mantém a perfusão tecidual dos órgãos-alvo, e a ocorrência de alterações na excreção renal de Na+ modifica o estado de volume total.

O volume intravascular consiste numa pequena proporção da água corporal total, porém a quantidade de líquido presente no compartimento vascular determina criticamente a extensão da perfusão tecidual. Cerca de 2/3 da água corporal total são intracelulares, enquanto 1/3 é extracelular. Do líquido extracelular (LEC), aproximadamente 3/4 encontram-se no espaço intersticial, enquanto 1/4 do LEC consiste em plasma.

Ocorre troca de líquido entre o plasma e o líquido intersticial em conseqüência de alterações na permeabilidade capilar, pressão oncótica e pressão hidrostática. A permeabilidade capilar é determinada, em grande parte, pelas junções existentes entre as células endoteliais que revestem um espaço vascular. Os leitos capilares de alguns órgãos são mais permeáveis do que outros e, em conseqüência, permitem maiores deslocamentos de líquido entre compartimentos. No contexto da inflamação e de outras condições patológicas (ver adiante), o aumento da permeabilidade capilar permite um deslocamento de proteínas e outros agentes osmoticamente ativos entre os compartimentos intravascular e perivascular. A pressão oncótica é determinada pelos componentes solutos moleculares de um espaço líquido, que estão diferencialmente distribuídos entre compartimentos adjacentes (esses constituintes são considerados osmoticamente ativos). Como a albumina, as globulinas e outras grandes proteínas do plasma estão normalmente restritas ao espaço plasmático, essas proteínas atuam como agentes osmoticamente ativos, retendo a água no espaço vascular. O gradiente de pressão hidrostática através da barreira capilar entre comparti- mentos constitui outra força envolvida no movimento da água. A elevação da pressão intracapilar favorece um aumento da transudação de líquido do plasma para o espaço intersticial.

A relação entre a filtração de líquido e a permeabilidade capilar, a pressão oncótica e a pressão hidrostática é representada pela seguinte equação:

onde Kf = permeabilidade capilar, Pc = pressão hidrostática nos capilares, Pif = pressão hidrostática do líquido intersticial, c = pressão oncótica capilar, e if = pressão oncótica do líquido intersticial. Essa equação ressalta o fato de que o movimento de líquido transcapilar é governado por gradientes entre compartimentos, mais do que pelo valor absoluto da pressão de cada compartimento. Observe que os termos gradiente hidrostático e gradiente oncótico apresentam vetores opostos e, portanto, favorecem o movimento de líquido em direções opostas. Pc normalmente favorece a transudação da luz capilar para o interstício, enquanto c normalmente favorece a retenção de líquido dentro da luz capilar.

A extensão da filtração de líquido observada ao longo do comprimento do capilar difere para cada leito capilar tecidual e é determinada pelas propriedades de permeabilidade celular e de junção das células endoteliais capilares específicas de tecido. No exemplo apresentado na Fig. 20.1, os capilares hepáticos filtram o líquido no interstício, ao longo de toda a sua extensão.

Na extremidade arterial do leito capilar, (Pc + if) ultrapassa (Pif + c), favorecendo, assim, a filtração de plasma do espaço capilar para o espaço intersticial. A Pc diminui gradualmente ao longo da extensão do capilar, e a intensidade de filtração de líquido no interstício diminui. Na extremidade venosa do capilar, a filtração hidrostática de líquido e a absorção oncótica de líquido estão quase equilibradas. Os sinusóides hepáticos, que transferem líquido para o espaço intersticial durante a perfusão, devolvem esse líquido à circulação através do fluxo linfático. Nos leitos capilares de outros tecidos, o gradiente de pressão oncótica integrado, que favorece o fluxo do líquido para dentro do capilar, equilibra o gradiente de pressão hidrostática integrado, resultando em ausência de alteração efetiva de volume entre os espaços vascular e intersticial. Por conseguinte, o estado de equilíbrio dinâmico fisiológico do líquido extracelular representa um equilíbrio de forças propulsoras entre líquidos dos compartimentos intravascular e intersticial. A ocorrência de alterações patológicas nos determinantes dos deslocamentos de líquido transcapilares, associada a alterações no processamento renal de Na+, pode resultar na formação de edema, conforme discutido adiante.

Os sensores do volume vascular podem ser divididos em sistemas de retroalimentação de baixa pressão e de alta pressão. O sistema de baixa pressão é constituído pelos átrios e pela vasculatura pulmonar. Em resposta a um estresse diminuído da parede (por exemplo, causado por uma redução do volume intravascular), as células do sistema nervoso periférico que revestem os átrios e a vasculatura pulmonar transmitem um sinal a neurônios noradrenérgicos na medula oblonga do sistema nervoso central (SNC). Esse sinal é transmitido ao hipotálamo, resultando em aumento da secreção de hormônio antidiurético (ADH) pela neuro-hipófise. Juntamente com o aumento do tônus simpático periférico, o ADH mantém a perfusão tecidual distal. Em resposta a um estresse aumentado da parede (por

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exemplo, causado por aumento do volume intravascular), as células dos átrios produzem e secretam o peptídio natriurético, promovendo a vasodilatação e natriurese (aumento da excreção renal de Na+).

O sistema de alta pressão consiste em barorreceptores especializados no arco aórtico, seio carotídeo e aparelho justaglomerular. Esses sensores modulam o controle hipotalâmico da secreção de ADH e o efluxo simpático do tronco encefálico. Além disso, o influxo simpático estimula o aparelho justaglomerular a secretar renina, uma enzima proteolítica que ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona (ver adiante).

Em seu conjunto, os sistemas de retroalimentação de baixa e de alta pressão integram sinais de volume neuro-humorais que mantêm a homeostasia do volume na presença de perturbações desse volume. A resposta neuro-hormonal a determinada alteração no estado do volume é controlada por pelo menos quatro sistemas principais: o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), os peptídios natriuréticos, o ADH e os nervos simpáticos renais. O SRAA, o ADH e os nervos simpáticos renais são ativos em situações de depleção de volume intravascular, enquanto os peptídios natriuréticos são liberados em resposta a uma sobrecarga do volume intravascular.

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

A renina é uma aspartil protease produzida e secretada pelo aparelho justaglomerular, um conjunto especializado de células musculares lisas que revestem as arteríolas aferentes e eferentes do glomérulo renal. O resultado final da secreção de renina consiste em vasoconstrição e retenção de Na+, duas ações que mantêm a perfusão tecidual e que aumentam o volume de líquido extracelular (Fig. 20.2).

A liberação de renina pelas células justaglomerulares é controlada por três mecanismos (Fig. 20.3). Em primeiro lugar, um mecanismo sensor de pressão direto da arteríola aferente aumenta a liberação de renina pelas células justaglomerulares em resposta a uma diminuição de tensão. O mecanismo molecular dessa liberação não é conhecido, mas pode envolver uma sinalização das prostaglandinas. No segundo mecanismo, a inervação simpática das células justaglomerulares promove a liberação de renina através de sinalização dos receptores 1- adrenérgicos. Por fim, um mecanismo auto-regulador, conhe- cido como retroalimentação túbulo-glomerular, percebe a

Extremidadearterial Pc

Pif πif Pif πif πc Pc

Extremidade venosa

Fluxo

Posição ao longo do capilarExtremidadearterialExtremidade venosa

Movimento efetivo de líquido

Para dentro

Para fora

Fig. 20.1 Filtração capilar de líquido. O equilíbrio entre a pressão hidrostática e a pressão oncótica determina a filtração de líquido ao longo do capilar. O exemplo apresentado aqui é de um capilar hipotético, onde a filtração de líquido ultrapassa a reabsorção de líquido. A. Na extremidade arterial do capilar, a pressão hidrostática capilar (P) apresenta-se elevada (seta longa), e a soma da P e da pressão oncótica intersticial ( ) ultrapassa a soma da pressão hidrostática intersticial (P) e pressão oncótica capilar ( ). Por conseguinte, o líquido desloca-se do capilar para o espaço intersticial. À medida que a filtração de líquido prossegue ao longo da extensão do capilar, o aumento da filtração de líquido resulta em diminuição da P e elevação da , diminuindo, assim, a força propulsora para a filtração de líquido do capilar para o interstício. Ao longo de toda a extensão do capilar, a P e a permanecem relativamente constantes. B. A representação gráfica do movimento efetivo de líquido ao longo da extensão do capilar mostra a diminuição da força propulsora para a filtração de líquido no interstício. No capilar hipotético mostrado nesta figura, o líquido é filtrado no interstício ao longo de todo o comprimento do capilar; os vasos linfáticos finalmente devolvem o excesso de líquido intersticial à circulação sistêmica (não ilustrada).

Angiotensinogênio (secretado pelo fígado)

Renina (secretada pelo rim)

Enzima conversora de angiotensina (expressa no endotélio pulmonar)

Angiotensina I

Angiotensina I

Córtex supra-renal (zona glomerulosa)

A aldosterona (aumento da absorção de NaCl) atua no

1. Ramo ascendente espesso medular da alça de Henle 2. Túbulo distal 3. Ducto coletor

Túbulo proximal renal (aumento da absorção de NaCl)

Arteríolas eferentes renais (vasoconstrição; mantém a TFG)

Hipotálamo (sede; aumento da secreção de ADH)

Fig. 20.2 Eixo renina-angiotensina-aldosterona. O angiotensinogênio é um pró-hormônio secretado na circulação pelos hepatócitos. A renina, uma aspartil protease secretada pelas células justaglomerulares do rim, cliva o angiotensinogênio em angiotensina I. A enzima conversora de angiotensina (ECA), uma protease expressa no endotélio capilar pulmonar (e em outros locais), cliva a angiotensina I a angiotensina I. A angiotensina I possui quatro ações que aumentam o volume intravascular e que mantêm a perfusão tecidual. Em primeiro lugar, a angiotensina I estimula as células da zona glomerulosa do córtex supra-renal a secretar aldosterona, um hormônio que aumenta a reabsorção renal de NaCl em múltiplos segmentos ao longo do néfron. Em segundo lugar, a angiotensina I estimula diretamente a reabsorção tubular proximal renal de NaCl. Em terceiro lugar, a angiotensina I provoca vasoconstrição arteriolar eferente, uma ação que aumenta a pressão intraglomerular e, portanto, a TFG. Por fim, a angiotensina I estimula os centros da sede do hipotálamo e promove a secreção de ADH.

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