Baixe Farmacologia da reprodução e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! 28 Farmacologia da Reprodução Ehrin J. Armstrong e Robert L. Barbieri Introdução Caso Fisiologia dos Hormônios da Reprodução Síntese de Progestinas, Andrógenos e Estrógenos Ação e Metabolismo Hormonais Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Reprodução Integração do Controle Endócrino: O Cido Menstrual Fisiopatologia Ruptura do Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Reprodução Crescimento Inapropriado de Tecidos Dependentes de Hormônio Secreção Diminuída de Estrógenos ou Andrógenos Classes e Agentes Farmacológicos Inibidores dos Hormônios Gonadais Inibidores da Sintese Antagonistas dos Receptores Hormônios e Análogos Hormonais: Contracepção Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina Contracepção só com Progestinas Contracepção de Emergência (da Manhã Seguinte) Contracepção Masculina Hormônios e Análogos Hormonais: Reposição Estrógenos e Progestinas Andrógenos Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Este capítulo trata da farmacologia endócrina relacionada com o trato reprodutor tanto masculino quanto feminino. Apesar das diferenças existentes nos perfis hormonais dos homens e das mulheres, tanto os andrógenos quanto os estrógenos estão sob o controle das gonadotropinas adeno-hipofisárias, o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH), e são regulados, em última análise, pela liberação hipotalâmica do hormônio de liberação das gonadotropinas (GuRH). Os padrões hormonais femininos são, quanto à sua temporalidade, mais complexos e cíclicos do que os padrões masculinos: o controle hormonal do ciclo menstrual é um exemplo ilustrativo de como os hormônios sexuais estão integrados em um com- plexo sistema fisiológico. A compreensão do ciclo menstrual também proporciona uma base para entender a farmacologia da contracepção. Diversas doenças são tratadas farmacologi- camente através de modificação da atividade dos hormônios da reprodução, incluindo desde infertilidade e endometriose até câncer de mama e de próstata. Os conceitos-chave neste capítulo incluem: (1) as interações entre estrógeno e hipófise; (2) os efeitos da fregiiência de liberação do GuRH sobre a liberação das gonadotropinas; (3) a seletividade tecidual dos agonistas e dos antagonistas dos receptores de estrógeno; e (4) as diversas estratégias empregadas para antagonizar os efei- tos dos hormônios sexuais endógenos, desde a supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário-reprodução até antagonismo no receptoralvo tecidual. Em virtude de seu papel histórico na prevenção da osteoporose, a terapia de reposição com estrógeno é discutida tanto aqui quanto no Cap. 30. A terapia de reposição andro gênica é disentida no final do capítulo. Amy J percebeu pela primeira vez que os cabelos estavam ficando mais finos durante a adolescência. Apesar da ocorrência de uma certa queda dos cabelos, a Srta. J constata, por outro lado, um crescimento excessivo de pêlos no rosto; algumas vezes, é até mes- mo obrigada a se barbear para retirar pélos inconvenientes. Aos 24 anos, procura o médico e queixa-se do problema relacionado com o excesso de pêlos, bem como de seu ciclo menstrual irregular. Através da anamnese, o médico descobre que o maior intervalo de tempo entre os ciclos menstruais tem sido de 6 meses, enquanto o mais curto é de 22 dias. Quando a Srta. ] menstrua, o fluxo é intenso e dura mais do que a média anterior de 5 dias. O crescimento anor- mal de pélos no rosto, nos membros, no abdome e nas mamas começou em tomo dos 15 anos. A Srta. J também relata que está com peso acima do normal desde a faculdade, embora no ginásio fosse muito ativa, jogando futebol e hóquei de campo e nadando. O médico solicita a realização de vários testes, e os resultados revelam níveis ligeiramente elevados de testosterona livre e total e aumento da relação entre os níveis plasmáticos de LH e de FSH. Com base nesses achados, o médico diagnostica que a Srta. J provavelmente apresenta um distúrbio denominado sindrome do ovário policístico (SOPC). Recomenda o uso de anticoncepcionais orais de combinação para regularizar o ciclo menstrual. Prescreve também espironolactona para reduzir os problemas relacionados com o crescimento de pêlos e a calvície. QUESTÕES E 1. Qual a ligação fisiopatológica entre o crescimento excessivo de pêlos e a infertilidade na síndrome do ov E 2. De que maneira os anticoncepcionais orais atuam e como poder udar a regular os ciclos menstruais da Srta. 3? E 3. Por que a espironolactona foi prescrita para reduzir o pro- nr blema do excesso de pêlos da FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOS DA REPRODUÇÃO SÍNTESE DE PROGESTINAS, ANDRÓGENOS E ESTRÓGENOS Existe uma estreita interligação na síntese de progestinas, andrógenos e estrógenos. Todos os três grupos consistem em hormônios esteróides que derivam do metabolismo do coles- terol. A síntese desses hormônios assemelha-se aquela dos hor- mônios sexuais da supra-renal, que é discutida no Cap. 27. A terminologia “progestinas”, “andrógenos” e “estróge- nos” refere-se mais a um grupo de hormônios relacionados do que a uma determinada molécula em cada grupo (Fig. 28.1). As progestinas consistem em progesterona —um precursor comum da síntese de testosterona e de estrógeno (ver também Fig. 27.2) — e em certo número de derivados da progesterona sinteticamente alterados, utilizados para fins terapêuticos. Em geral, as progestinas exercem efeitos antiproliferativos sobre o endométrio feminino, promovendo mais a secreção do que a proliferação do revestimento endometrial (ver adiante). A pro- gesterona também é necessária para a manutenção da gravidez. Os andrógenos, todos eles com propriedades masculinizantes, incluem a desidroepiandrosterona (DHEA), a androstenediona, a testosterona e a diidrotestosterona (DHT); entre os andró- genos, a testosterona é considerada o andrógeno circulante clássico, enquanto a DHT é o andrógeno intracelular clássi- co. Os andrógenos são necessários para a transformação em um fenótipo masculino durante o desenvolvimento, bem como para a maturação sexual masculina. Os estrógenos referem-se a diversas substâncias que compartilham uma atividade femi- nizante comum. O 17B-estradiol é o estrógeno de ocorrência natural mais potente, enquanto a estrona e o estriol são menos potentes. Observe que todos os estrógenos derivam da aromatização de andrógenos precursores (Fig. 28.1). O ovário e a placenta sintetizam mais ativamente a enzima aromatase, que converte os andrógenos em estrógenos, entretanto, outros tecidos não- reprodutores, como o tecido adiposo, os neurônios hipotalâmi- cos e o míísculo, também podem aromatizar os andrógenos a estrógeno. Depois da menopausa, a maior parte do estrógeno circulante deriva do tecido adiposo, que também constitui a principal fonte de estrógenos circulantes nos homens. AÇÃO E METABOLISMO HORMONAIS As progestinas, os andrógenos e os estrógenos são hormônios que se ligam a uma superfamília relacionada de receptores hor- monais nucleares; os glicocorticóides, os mineralocorticóides, a vitamina De o hormônio tireoidiano ligam-se também à mesma superfamília de receptores. Uma vez sintetizados, esses hor- mônios difundem-se no plasma, onde se ligam firmemente a proteínas carreadoras, como a globulina de ligação dos hor- mônios sexuais (SHBG) e a albumina. Apenas a fração não- Farmacologiada Reprodução | 475 ligada do hormônio é capaz de difundir-se nas células e de ligar-se a um receptor intracelular. É interessante assinalar que a testosterona é essencialmente um pró-hormônio. A testos- terona liga-se ao receptor de andrógeno, porém apenas com afinidade modesta. Em consegiiência, a testosterona possui atividade andro gênica apenas moderada. Na verdade, a testos- terona é convertida nos tecidos-alvo em diidrotestosterona, mais ativa (Fig. 28.2), cuja afinidade de ligação ao receptor de andrógeno é dez vezes maior que a da testosterona. A forma- ção da diidrotestosterona a partir da testosterona é catalisada pela enzima Sa-redutase. Existem pelo menos dois subtipos de 5a-tedutase. A expressão tecidual diferencial dessas enzi- mas proporciona alguma especificidade farmacológica para os inibidores da 5a-redutase. A importância da diidrotestosterona como andrógeno mais ativo é ressaltada em indivíduos com deficiências hereditárias da Sa-redutase. Os indivíduos do sexo masculino que carecem dessa enzima são fenotipicamente femi- ninos, visto que são incapazes de converter a testosterona em diidrotestosterona e, portanto, incapazes de ativar um programa de diferenciação masculina durante o seu desenvolvimento. Embora existam receptores separados de progesterona, de andrógenos e de estrógenos, não há uma seletividade completa quanto à ação, em virtude da estreita semelhança estrutural entre os hormônios. Os receptores de progesterona e os receptores de andrógenos derivam, provavelmente, de um único receptor ancestral. As progestinas exibem, em sua maioria, uma reativi- dade cruzada significativa com os receptores de andrógenos, e a administração prolongada de progestinas provoca um efeito androgênico (virilização ou desenvolvimento de característi- cas masculinas). A maioria das pro gestinas sintéticas utilizadas para contracepção e a terapia de reposição hormonal foram modificadas para minimizar seus efeitos androgênicos. O receptor de estrógeno (ER) é o mais estudado dos recep- tores de hormônios sextais e serve de exemplo para todos os três tipos de receptores. Como as progestinas, os andrógenos e os estrógenos são hormônios esteróides lipofílicos, a fração do hormônio que permanece não-ligada às proteínas plasmá- ticas pode sofrer livre difusão através da membrana plasmáti- ca, penetrando no citosol das células. Uma vez no interior da célula, o ligante hormonal liga-se a seu receptor intracelular específico, que sofre dimerização subsegiiente. Por exemplo, a associação do estrógeno com o receptor de estrógeno induz a dimerização de dois complexos de estrógeno-receptor de estró- geno, e o dímero liga-se, em seguida, a elementos de resposta aos estrógenos (ERE) em regiões promotoras do DNA. Essa ligação aos ERE, juntamente com o recrutamento de co-ati- vadores on co-repressores, aumenta ou inibe a transcrição de genes específicos e, portanto, produz os efeitos fisiológicos do hormônio. O estrógeno também pode emitir sinais através de receptores ligados à membrana, e os efeitos fisiológicos dessa via alternativa de sinalização constituem uma área de pesquisa ativa. Existem dois subtipos de receptores de estrógeno — ERG e ER$. Além disso, sabe-se atualmente que muitas das ações dos receptores de estrógeno envolvem uma associação do recep- tor com ontros co-fatores da transcrição, isto é, a dimerização do receptor de estrógeno e a ligação subsegiiente do dímero a ERE não são suficientes para explicar as ações complexas e variadas dos estrógenos em diferentes tecidos. Os fatores de transcrição específicos que são recrutados pelo receptor de estrógeno parecem depender dos tecidos e dos ligantes e, pro- vavelmente, são responsáveis por parte da especificidade alvo de ação dos estrógenos. Embora os subtipos e as associações moleculares dos receptores de andrógenos e de progesterona 478 | Capítulo Vinte e Oito LH Homem 1 Sintesede ————— , Testosterona testosterona Testosterona-ABP Célula de Leydig Célula de Sertoli LH FSH Mulher FSHR | tAromatase 1Sintese de —— — ———, Andrógeno andrógeno Estrógeno / / Célula da teca Célula da granulosa Fig. 28.4 Sistemas de duas células para a ação dos hormônios gonadais. No homem, à ligação do hormônio luteinizante (LH) ao receptor de LH (LH-R) ativa a síntese de testosterona nas células de Leydig. A seguir, a testosterona difunde-se nas células de Sertoli adjacentes, onde a ligação do hormônio folículo-estimulante (FSH) a seu receptor (FSH-R) aumenta os níveis da proteína de ligação de andrógenos (ABP). A ABP estabiliza as concentrações elevadas de testosterona que, juntamente com outras proteínas induzidas pelo FSH e sintetizadas nas células de Sertoli, promovem a espermatogênese do epitélio germinativo adjacente (não ilustrado). Na mulher, o LH atua de modo análogo, promovendo a síntese de andrógeno (androstenediona) nas células da teca. A seguir, o andrógeno difunde-se nas células da granulosa adjacentes, onde (após conversão da androstenediona em testosterona; não ilustrada) a aromatase converte a testosterona em estrógeno. O FSH aumenta a atividade da aromatase nas células da granulosa, promovendo a conversão do andrógeno em estrógeno. Observe que a diidrotestosterona não é um substrato da aromatase. toli adjacentes. Nessas células de Sertoli, a estimulação do FSH aumenta a síntese da proteína de ligação de andrógenos (ABP), que é importante na manutenção das concentrações testiculares elevadas de testosterona necessárias para a espermatogênese. Além disso, o FSH estimula as células de Sertoli a produzir outras proteínas necessárias para o processo de maturação dos espermatozóides. Na mulher, o LH estimula as células da teca a Sintetizar o andrógeno androstenediona, que a seguir é aro- matizado a estrona e estradiol nas células da granulosa, sob a influência do FSH. Tanto as células de Sertoli quanto as células da granulosa sintetizam e secretam as proteínas reguladoras inibina A, ini- bina B e activina. As inibinas, que são secretadas pela gônada, atuam sobre a adeno-hipófise, inibindo a liberação de FSH, enquanto a activina estimula a sua liberação. Nem as inibinas nem aactivina exercem qualquer efeito sobre a liberação de LH pela adeno-hipófise (Fig. 28.3). O papel dessas proteínas regu- ladoras no controle da ação hormonal ainda não foi totalmen- te elucidado. No indivíduo do sexo masculino, a testosterona também atua como importante regulador negativo da libera- ção de hormônios pela hipófise e pelo hipotálamo. O papel do estrógeno na mulher é mais complexo e pode envolver uma retroalimentação positiva ou negativa, dependendo do ambiente hormonal prevalecente. Esse tópico é considerado mais adiante, na discussão sobre o ciclo menstrual. No indivíduo do sexo feminino, a combinação de estradiol e de progesterona supri- me de modo sinérgico a secreção do GnRH, do LH e do FSH através de ações sobre o hipotálamo e a hipófise. INTEGRAÇÃO DO CONTROLE ENDÓCRINO: O CICLO MENSTRUAL O ciclo menstrual feminino é governado pela atuação cíclica de hormônios, com uma periodicidade aproximada de 28 dias (faixa normal de 24 a 35 dias). Esse ciclo começa no início da puberdade e prossegue de modo inintermpto (exceto durante a gravidez) até a menopausa (Fig. 28.5). O início do ciclo, o dia 1 do ciclo, é arbitrariamente definido como o primeiro dia da menstruação. A ovulação ocorre na metade (aproximadamente no dia 14) de cada ciclo. A parte do ciclo menstrual antes da ovulação é freqiientemente denominada fase folicular ou pro- liferativa; durante essa fase, o folículo ovariano em desenvolvi mento produz a maioria dos hormônios gonadais, queestimulam a proliferação celular do endométrio. Após a ovulação, o corpo lúteo produz progesterona, enquanto o endométrio torna-se mais secretor do que proliferativo. Por conseguinte, a segunda metade do ciclo menstrual é freqiientemente denominada fase lútea ou secretora, dependendo do ponto de referência ser o ovário ou o endométrio. No início do ciclo menstrual, a produção de estro gênio e de inibina A é baixa. Em conseqiiência, a adeno-hipófise secre- ta quantidades crescentes de FSH e de LH. Esses hormônios estimulam a maturação de quatro a seis folículos, contendo, cada um deles, um óvulo cuja meiose está interrompida no primeiro estágio. Os folículos em maturação secretam con- centrações crescentes de estrógeno, de inibina A e de inibi- na B. O estrógeno induz os folículos a aumentar a expressão dos receptores de LH e de FSH sobre as células da teca e da granulosa, respectivamente. A supra-regulação dos receptores aumenta a resposta folicular às gonadotropinas hipofisárias e propicia a secreção de quantidades crescentes de estrógeno por um folículo. O aumento dos níveis plasmáticos de estrógeno e de inibina suprime a liberação de LH e de FSH pela hipófise. Por sua vez, os níveis diminuídos de gonadotropinas induzem outros folículos a sofrer atresia, de modo que, em geral, apenas um dos folículos amadurece. Ao mesmo tempo, os níveis ele- vados de estrógeno estimulam o endométrio nterino a proliferar rapidamente na preparação para a possível implantação de um ovo fertilizado. À medida que o folículo dominante continua crescendo, ele passa a secretar níveis elevados e persistentes de estrógeno. Embora o mecanismo envolvido ainda não esteja totalmente elucidado, a combinação dos altos níveis de estrógeno e da rápida taxa de aumento dos níveis de estrógeno produz um breve efeito de retroalimentação positiva sobre a liberação de Fase folicular Ovulação Fase lútea Folículo ovariano E Crescimento Maduro Corpo lúteo Progesterona Estrógeno ; ! (+ estrógeno) FSH (mUlml) ' 8 1 Estrógeno (pg) ; Progesterona (ng/ml) Proliterativo Secretor Menstruação Endométrio Fig. 28.5 O ciclo menstrual. O cilo menstrual é dividido em fase folicular e fase lútea. A ovulação define a transição entre essas duas fases. Durante a fase folicular, as células gonadotrópicas da adeno-hipófise secretam LH e FSH em resposta à estimulação pulsátil de GnRH. O LH e o FSH circulantes promovem o crescimento e a maturação dos folículos ovarianos. Os folículos em desenvolvimento secretam quantidades crescentes de estrógeno. A princípio, o estrógeno exerce um efeito inibidor sobre a liberação de gonadotropinas. Entretanto, imediatamente antes da metade do cido menstrual, o estrógeno exerce um breve efeito de retroalimentação positiva sobre a liberação de LH e de FSH, Esse efeito é seguido de ruptura do folículo e liberação de um óvulo na tuba uterina. Durante a segunda metade do ciclo, o corpo lúteo secreta tanto estrógeno quanto progesterona. A progesterona induz uma alteração do endométrio, que passa de sua fase proliferativa para a fase secretora. Se não houver fertilização nem implantação de um blastocisto dentro de 14 dias após a ovulação, o corpo lúteo sofre involução, a secreção de estrógeno e de progesterona declina, ocorre menstruação, é um novo ciclo começa. gonadotropinas pelos gonadótrofos, estimulando a liberação de LH e de FSH, em Iugar de inibila. O consegiiente surto de LH e de FSH na metade do ciclo estimula o folículo dominante a crescer e a aumentar a atividade de suas enzimas proteolíticas. Cerca de 40 horas após o início do surto de LH, o folículo sofre Farmacologiada Reprodução | 479 ruptura, e ocorre ovulação. O óvulo, que é liberado na cavidade peritoneal, é captado então pela tuba uterina, onde começa o seu trajeto em direção ao útero. Se o ovócito for fertilizado na tuba uterina, ele alcança o útero aproximadamente 4 dias após a ovulação e efetua a sua implantação no endométrio cerca de 5a 6 dias após a ovulação. Os remanescentes celulares do folículo ovariano roto trans- formam-se no corpo lúteo. As células do corpo líteo secretam estrógeno e progesterona, e não apenas estrógeno. A presença de progesterona na segunda metade do ciclo menstrual induz o endométrio a passar de seu estado proliferativo para um estado secretor. Assim, o endométrio começa a sintetizar pro- teínas necessárias para a implantação do óvulo fertilizado. O suprimento sangiiíneo para o endométrio também aumenta para fornecer quantidades aumentadas de nutrientes se houver gra- videz. O corpo lúteo tem um tempo de sobrevida de cerca de 14 dias. Caso não haja fertilização nem implantação de um blas- tocisto viável dentro de 14 dias após a ovulação, o corpo lúteo sofre atresia, e a sua produção de estrógeno e de progesterona cessa. Sem os efeitos tróficos do estrógeno e da progesterona, o revestimento endometrial desprende-se, dando início à mens- truação. Na ausência de estrógeno e de pro gesterona, a inibição dos gonadótrofos é removida, e ocorre aumento na produção de FSH e de LH. Isso estimula o desenvolvimento de novos folículos ovarianos e o início de outro ciclo menstrual. Entretanto, se houver fertilização, a implantação no reves- timento uterino induz o blastocisto a secretar gonadotropina coriônica humana (hCG). A presença da NOG estimula o corpo lúteo a permanecer viável e a continuar secretando progeste- rona. Como a hCG é uma das primeiras proteínas produzidas pelo embrião, que é exclusiva da gravidez, os testes de gravi- dez determinam a presença de hCG. A síntese de hCG diminui depois de 10 a 12 semanas de gravidez, quando a placenta começa a secreção autônoma de progesterona. O Boxe 5.1 (Cap. 5) discute aspectos especiais relativos ao uso de drogas durante a gravidez. FISIOPATOLOGIA Os processos fisiopatológicos do trato reprodutor refletem um de três mecanismos gerais de comprometimento da regulação (Quadro 28.1). O primeiro consiste na ruptura do eixo hipo- talâmico-hipofisário-reprodução, produzindo diversos distár- bios subjacentes que podem levar à infertilidade. O segundo mecanismo consiste em crescimento inapropriado de tecido dependente de estrógeno ou dependente de testosterona. Isso pode levar ao desenvolvimento de câncer de mama ou câncer de próstata, bem como a distúrbios benignos, porém clinicamente importantes, como endometriose ou hiperplasia endometrial. Por fim, a diminuição da secreção de estrógeno, como a que ocorre na menopausa, ou a secreção diminuída de andrógeno, conforme observado em alguns homens idosos, estão associa- das a diversas consegiiências indesejáveis para a saúde. RUPTURA DO EIXO . HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO-REPRODUÇÃO Em condições normais, o eixo hipotalâmico-hipofisário- reprodução é rigorosamente regulado através de inibição ou estimulação da atividade hormonal por retroalimentação, com a finalidade de induzir um ciclo menstrual bem-sucedido a cada 480 | CapítuloVinte e Oito QUADRO 28.1 Mecanismos Gerais dos Distúrbios do Trato Reprodutor Para os Quais são Utilizados Agentes Farmacológicos Ruptura do eixo hipotalâmico- Crescimento inapropriado de tecido dependente de hormônio Secreção diminuída de estrógeno ou de andrógeno Síndrome do ovário policístico Prolactinoma Câncer de mama Hiperplasia prostática, câncer de próstata Endometriose, hiperplasia endometrial Leiomiomas (fibróides uterinos) Hipogonadismo Menopausa mês. A ruptura desse eixo pode resultar em infertilidade. As causas comuns de infertilidade em decorrência da ruptura na produção de hormônios sexuais incluem a síndrome do ovário policístico e os prolactinomas. A síndrome do ovário policístico (SOPC) é uma síndrome complexa, caracterizada por anovulação e níveis plasmáticos elevados de andro gênio. À SOPC é um problema comum, que acomete 3 a 5% das mulheres em idade fértil. Tipicamente, o diagnóstico é clínico, como no caso da Srta. J, e baseia-se nos achados concomitantes de anovulação e hirsutismo (cresci- mento excessivo de pêlos). Embora múltiplas etiologias sejam provavelmente responsáveis pela SOPC, todas elas resultam em secreção aumentada de andrógeno e supressão dos ciclos ovulatórios normais. O aumento da secreção de andrógeno resulta em masculinização; conforme observado no caso da Srta. J, é comum a ocorrência de calvície de padrão masculino e crescimento inapropriado de pêlos faciais. Muitas mulheres com SOPC são tratadas com um contraceptivo de estrógeno- progestina para suprimir a produção ovariana de testosterona e com um agente antiandrogênico, como a espironolactona (ver adiante), para suprimir os efeitos masculinizantes dos níveis circulantes elevados de testosterona. Três hipóteses primárias procuram explicar o desenvolvi- mento da SOPC. À primeira delas, conhecida como hipótese do LH, baseia-se na observação de que muitas mulheres com SOPC apresentam um aumento na fregiiência e na amplitude dos pulsos de LH hipofisário. Com efeito, 90% das mulheres com SOPC apresentam níveis circulantes elevados de LH. O aumento da atividade do LH estimula as células teca do ovário a sintetizar quantidades aumentadas de andrógenos, incluindo androstenediona e testosterona. Além disso, os níveis elevados de LH e de andrógeno impedem o crescimento normal dos folículos, o que, por sua vez, impede a secreção folicular de grandes quantidades de estrógeno. A ausência de um “estímulo deflagrador” de estrógeno impede o surto de LH e a ovulação. Conforme observado no caso descrito, as pacientes com SOPC apresentam menstruação irregular, e os períodos menstruais tendem a ter um fluxo intenso. A segunda hipótese, designada como teoria da insulina, baseia-se na observação de que mui- tas mulheres com SOPC são obesas e resistentes à insulina e secretam quantidades aumentadas de insulina. O aumento da insulina diminui a produção da globulina de ligação de hor- mônios sexuais (SHBG), resultando em maiores concentrações de testosterona livre e, portanto, em maior efeito andro gênico sobre os tecidos periféricos. Foi também observado que a insu- lina tem a capacidade de exercer um efeito sinérgico direto com o LH, aumentando a produção de andrógeno pelas célu- las da teca. Nas mulheres com SOPC, é interessante assinalar que as medicações que corrigem especificamente a resistência à insulina, como a metformina, podem resultar em menstru- ações ovulatórias regulares e em normalização dos níveis de testosterona. A terceira hipótese é a hipótese ovariana. Essa explicação pressupõe uma perda na regulação da síntese de esteróides sexuais em nível das células da teca. Por exemplo, um aumento anormal na atividade das enzimas oxidativas responsáveis pela síntese de andrógeno poderia levar a uma maior síntese de andrógenos pelas células da teca em resposta a qualquer estímulo determinado. É importante assinalar que essas hipóteses não são mutuamente exclusivas, e que a SOPC pode resultar de uma associação de dois ou três mecanismos. Quando os mecanismos celulares subjacentes a essa doença forem elucidados de forma mais completa, será possível desen- volver novos tratamentos farmacológicos para tratar a etiologia da doença, mais do que seus efeitos. Os prolactinomas representam outra causa comum de infer- tilidade entre mulheres de idade fértil. Esses tumores benignos e cloais de lactótrofos da adeno-hipófise podem causar infer- tilidade através de duas vias paralelas. Em primeiro lugar, o aumento dos níveis de prolactina suprime a síntese de estróge- no, visto que isso tem por efeito antagonizar a liberação hipo- talâmica de GuRH e diminuir a sensibilidade dos gonadótrofos ao GuRH, Esse antagonismo diminui a liberação de LH e de FSH.e, portanto, diminui a estimulação do órgão-alvo pelo eixo hipotalâmico-hipofisário-reprodução. O segundo mecanismo, que é comum a todos os tumores da hipófise, consiste em um efeito expansivo. Como a hipófise está encerrada na sela túrci- ca óssea, a proliferação dos lactótrofos na adeno-hipófise leva a uma compressão de outros tipos celulares, inibindo conse- llentemente a função das células gonadotrópicas adjacentes. Tipicamente, os tumores secretores de prolactina permanecem responsivos ao efeito inibidor dos agonistas da dopamina. Na maioria dos casos, a administração crônica de agonistas da dopamina, como a cabergolina ou a bromocriptina, suprime a secreção de prolactina e resulta em contração das células tumorais, com consegiiente diminuição do tamanho do tumor e restabelecimento da função normal dos gonadótrofos. CRESCIMENTO INAPROPRIADO DE TECIDOS DEPENDENTES DE HORMÔNIO O crescimento do tecido mamário depende de muitos hor- mônios, incluindo estrógeno, progesterona, andrógenos, pro- lactina e fatores de crescimento semelhantes à insulina. Muitos cânceres de mama (mas nem todos) expressam o receptor de estrógeno (ER), e o crescimento desses cânceres é freqiiente- mente estimulado por níveis endógenos de estrógeno e inibido por antiestrogênicos. Quando se constata que um carcinoma O Osso: expressão dos co-fatores X e Y E Estrógeno Receptor de Do estrógeno Co-fator Y (2 Mama: apenas expressão do co-fator Y E Estrógeno x Receptor de Do estrógeno Co-fator Y N 9 9 õ [=] [=] [< 9 9 õ o Expressão do gene 2: Agonista integral Receptor de H estrógeno Receptor de 1H estrógeno Farmacologia da Reprodução | Co-fatorY Co-fatorY Núcleo Nenhuma expressão de genes: Antagonista Fig. 28.7 Modelo para a especificidade tecidual de ação dos MSRE. Os moduladores seletivos dos receptores de estrógeno (MSRE) exibem atividade antagonista ou agonista parcial nos receptores de estrógeno, que é específica do tecido. Essa especificidade de ação em nível tecidual parece ser explicada pelas seguintes observações: (1) os co-ativadores e/ou os co-repressores da transcrição são expressos de modo específico em nível tecidual; (2) um complexo MSRE-receptor de estrógeno (ER) pode associar-se a alguns co-ativadores ou co-repressores, mas não a outros; e (3) pode haver ativação ou inibição de genes por diferentes combinações de MSRE-ER e co-ativadores ou co-repressores. No exemplo apresentado, suponhamos que as células ósseas expressem co-ativadores (co-fatores) X e Y, enquanto as células mamárias só expressam o co-ativador Y. O complexo estrógeno-ER pode associar-se a X e Y, enquanto o complexo MSRE-ER só pode associar-se a X. A. Nas células ósseas, a ligação do estrógeno ao ER e o recrutamento de co-ativadores X e Y induzem a expressão dos genes 1, 2 e 3. O complexo MSRE-ER não pode ligar-se ao co-ativador Y, e o complexo MSRE-ER-co-fator X só induz a expressão do gene 1. No osso, portanto, o estrógeno é um agonista integral, enquanto o MSRE é um agonista parcial. B. Nas células mamárias, a ligação do estrógeno ao ER e o recrutamento do co-ativador Y induz a expressão do gene 2, porém o MSRE é incapaz de promover a expressão de qualquer gene. Na mama, portanto, o MSRE atua como antagonista. Para maior simplicidade, esse modelo só mostra os co-ativadores, embora os co-repressores também estejam envolvidos na ação dos MSRE. dependente de Y e um gene que depende tanto de X quanto de Y. Por outro lado, a ligação de um MSRE ao receptor de estrógeno produz uma alteração diferente na conformação do receptor, de modo que o fator de transcrição X é capaz de se ligar, mas não o fator de transcrição Y. Em consegiiência, o complexo MSRE-receptor X pode ativar o gene dependente de X, mas não o gene dependente de Y nem o gene dependente de (X+Y). Além disso, suponhamos que os fatores de transcrição X e Y sejam expressos nas células ósseas, enquanto as células mamárias só expressam o fator de transcrição Y. Na mama, esse MSRE atua como antagonista, visto que: (1) a incapacidade de Y de associar-se com o complexo MSRE-teceptor de estróge- no impede o MSRE de ativar qualquer efeito dependente de estrógeno; e (2) a ligação do MSRE ao receptor de estrógeno inibe de modo competitivo a ligação do estrógeno endógeno ao receptor. Todavia, no osso, esse MSRE atua como agonista parcial, visto que pode ativar genes dependentes de X, mas não genes dependentes de Y. Essas ações teciduais específicas dos MSRE possuem impli- cações importantes tanto para os efeitos desejados quanto para os efeitos adversos dos agentes farmacológicos. Se fosse possí- vel projetar um MSRE capaz de inibir o crescimento do carci- noma de mama dependente de estrógeno sem causar hiperplasia endometrial induzida por estrógeno, os efeitos adversos indese- jáveis do tamoxifeno (discutidos adiante) poderiam ser reduzi- dos. Vários MSRE encontram-se em fase de desenvolvimento, e é provável que a especificidade aprimorada dos MSRE terá, em um futuro próximo, implicações importantes no tratamento da osteoporose, do câncer de mama e, talvez, até mesmo da doença cardiovascular. Os três MSRE de uso clínico atual são o tamoxifeno, o raloxifeno e o clomifeno. O tamoxifeno é o único MSRE atualmente aprovado para uso no tratamento e na prevenção do câncer de mama. O 484 | Capítulo Vinte e Oito tamoxifeno vem sendo utilizado no tratamento paliativo no câncer de mama metastático e como terapia adjuvante após nodulectomia. O tamoxifeno é um antagonista dos recep- tores de estrógeno no tecido mamário, porém um agonista parcial no endométrio e no osso. Esses efeitos farmacodi- nâmicos resultam em inibição do crescimento do câncer de mama dependente de estrógeno, mas também na estimulação do crescimento endometrial. Em virtude deste último efeito, a administração de tamoxifeno está associada a um aumento de quatro a seis vezes na incidência de câncer endometrial. Por conseguinte, para minimizar o risco de câncer endometrial iatro gênico, o tamoxifeno é tipicamente administrado por um período que não deve ultrapassar 5 anos. Oraloxifeno é um MSRE mais recente, que possui atividade agonista no receptor de estrógeno no osso, porém atividade antagonista tanto no tecido mamário quanto no tecido endo- metrial, De acordo com esse perfil de especificidade tecidual, o raloxifeno não parece aumentar a incidência de câncer endo- metrial. A atividade agonista do raloxifeno no osso diminui a reabsorção óssea e, portanto, retarda ou impede a progressão da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas (discutida de modo mais pormenorizado no Cap. 30). Em um estudo clínico de grande porte, comparando o raloxifeno com o tamoxifeno na prevenção do câncer de mama em mulheres de alto risco, ambos os fármacos resultaram em uma redução de 50% no desenvolvimento de câncer de mama invasivo. O tratamen- to com tamoxifeno esteve associado a um maior número de casos de hiperplasia endometrial, câncer endometrial, cataratas e trombose venosa profunda do que o raloxifeno. Todavia, o tamoxifeno esteve associado à prevenção de um maior número de casos de câncer de mama não-invasivo em comparação com o raloxifeno. O clomifeno é um MSRE utilizado para induzir a ovulação. O fármaco atua como antagonista do receptor de estrógeno no hipotálamo e na adeno-hipófise e como agonista parcial nos ovários. A atividade antagonista do clomifeno no hipotálamo e na adeno-hipófise resulta em alívio da inibição de retroalimen- tação negativa imposta pelo estrógeno endógeno e, portanto, em liberação aumentada de GnRH e de gonadotropinas, respecti- vamente. Os níveis elevados de FSH estimulam o crescimento folicular, resultando em um sinal deflagrador de estrógeno, surto de LH e ovulação. O principal efeito adverso do clo- mifeno consiste na sua capacidade de induzir o crescimento de múltiplos folículos, resultando em aumento de tamanho do ovário. Todavia, ao contrário da administração de FSH exógeno (ver Cap. 25), o uso do clomifeno raramente está associado à síndrome de hiperestimulação ovariana. Antagonistas dos Receptores de Andrógenos Os antagonistas dos receptores de andrógenos inibem compe- titivamente a ligação dos andrógenos endógenos ao receptor de andrógeno. Através desse mecanismo, os antagonistas dos receptores bloqueiam a ação da testosterona e da diidrotestos- terona sobre seus tecidos-alvo. Os antagonistas dos receptores de andrógenos incluem a flutamida e a espironolactona. A flutamida foi aprovada apenas para o tratamento do câncer de próstata metastático, porém o fármaco também é utilizado tera- penticamente no tratamento da hiperplasia prostática benigna. A espironolactona, originalmente aprovada como antagonista dos receptores de aldosterona (ver Cap. 20), também possui atividade antagonista significativa no receptor de andrógenos. À semelhança da flutamida, a espironolactona pode ser utiliza- da como inibidor competitivo da ação da testosterona. A Srta. J foi tratada com espironolactona para antagonizar a estimulação excessiva dos folículos pilosos pelo andrógeno, melhorando, assim, o hirsutismo. Um derivado composto da espironolacto- na, a drospirenona, possui efeitos tanto progestacio nais quanto antiandrogênicos. A drospirenona é utilizada como progestina em alguns contraceptivos de estróeno-progestina. Antagonistas dos Receptores de Progesterona A mifepristona (também conhecida como RU-486) é um anta- gonista dos receptores de progesterona, utilizada para indução de aborto no primeiro trimestre. Conforme assinalado anterior- mente, a progesterona é de suma importância para a manuten- ção do endométrio durante a gravidez; o hormônio estabiliza o revestimento uterino e promove o crescimento dos vasos e as atividades secretoras da decídua. A mifepristona inibe a ação da progesterona através de sua ligação competitiva ao receptor de progesterona. O bloqueio da ação da progesterona resulta em deterioração e morte da decídua, e a falta de nutrição proveni- ente da decídua leva à morte do blastocisto, que se desprende do útero. Como o blastocisto não está mais secretando hCG, o corpo líteo involui, e essa involução determina a redução na síntese e secreção de progesterona. A mifepristona é comumente administrada em associação com misoprostol, um análogo de prostaglandina (ver Cap. 41). O misoprostol estimula as contrações uterinas, e os efeitos combinados do antagonismo da progesterona e das contrações uterinas são mais de 95% efetivos no término da gravidez de primeiro trimestre. Como a mifepristona é administrada em dose única, os efei- tos adversos relacionados com o antagonismo da progesterona são raros. Com efeito, o principal risco de complicações está relacionado com o aborto subseqiiente, que pode resultar em sangramento vaginal excessivo. Além disso, a co-administração de misoprostol pode causar náusea e vômitos. O asoprisnil é um novo antagonista do receptor de pro- gesterona que não causa aborto, mas que inibe o crescimento dos tecidos derivados do endométrio e do miométrio. Estudos preliminares indicam que o asoprisnil pode ser efetivo no tra- tamento da endometriose e dos leiomiomas uterinos (fibróides). As diferenças na especificidade tecidual da mifepristona e do asoprisnil devem-se, provavelmente, às suas diferenças em sua ação de influenciar a ligação de co-fatores de transcrição ao complexo do receptor de progesterona. HORMÔNIOS E ANÁLOGOS HORMONAIS: CONTRACEPÇÃO O desenvolvimento de contraceptivos seguros e eficazes para mulheres revolucionou as práticas sexuais. As duas classes de contraceptivos orais amplamente utilizados são as associações de estrógeno/progestina e a contracepção com progestina apenas. O desenvolvimento da contracepção masculina cons- titui uma área ativa de pesquisa, e as abordagens atuais para essa terapia são discutidas de modo sucinto no final da seção. Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina A contracepção com associações de estrógeno-progestina suprime a secreção de GuRH, de LH e de FSH e o desen- volvimento folicular, inibindo consegiientemente a ovulação. A associação de um estrógeno e de uma progestina constitui a maneira mais potente conhecida de suprimir a secreção de GuRH, de LH e de FSH. A co-administração de estrógeno e OH OH wu C=CH gu C=CH Ho cHO Etinil estradiol Mestranol Fig.28.8 Estrutura dos estrógenos sintéticos. O etini estradiol e o mestrano! são utilizados em contraceptivos com associações de estrógeno-progestina. de progestina também pode inibir a gravidez através de vários mecanismos secundários, incluindo alterações no peristaltismo das tubas, na receptividade endometrial e na secreção de muco cervical. Essas últimas ações poderiam, em seu conjunto, ini- bir o transporte apropriado do óvulo e dos espermatozóides, mesmo se tivesse ocorrido a ovulação. Esses mecanismos, em combinação, explicam a eficácia de >99% da contracepção oral de combinação O estrógeno utilizado nos contraceptivos com associações de estrógeno-pro gestina consiste em etinil estradiol ou mes- tranol (Fig. 28.8). O uso de estrógenos “sem oposição” pro- move o crescimento endometrial, e os estudos preliminares dos anticoncepcionais com predomínio de estrógeno estabeleceram que esses agentes aumentam o risco de câncer endometrial. Devido a esse achado, o estrógeno é sempre administrado con- comitantemente com uma progestina para limitar a extensão do crescimento endometrial. São utilizadas numerosas progestinas (Figs. 28.9 e 28.10) nos contraceptivos de estró geno-progestina, e todas são poten- tes agonistas dos receptores de progesterona. A pro gestina ideal 0H (...G=CH CHs Acetato de Noretindrona medroxiprogesterona o ú OCcHa (---C=CH CHs Acetato de megestrol Acetato de noretindrona Fig. 28.9 Estrutura das progestinas sintéticas. O acetato de medroxipro- gesterona é comumente associado com estrógeno para terapia hormonal em mulheres pós-menopáusicas. Com frequência, o acetato de megestrol é utili- zado como terapia para o câncer endometrial. A noretindrona foi a primeira progestina a ser sintetizada em quantidades suficientes para contraceptivos combinados de estrógeno-progestina com produção em massa. O acetato de noretindrona é comumente utilizado em contraceptivos; é metabolizado ao composto original, a noretindrona. Farmacologiada Reprodução | 485 OH Ho6, C=CH o Desogestrel Levonorgestrel 1 OH OCCHs : = CECH o HON Gestodeno Norgestimato Fig. 28.10 Estrutura das progestinas comumente utilizadas em contraceptivos orais. O levonorgestrel é a mais androgênica das progestinas de uso comum. O gestodeno, o norgestimato e o desogestrel são menos androgênicos do que o levonorgestrel. deveria possuir apenas atividade nos receptores de pro gestero- na; entretanto, quase todas as progestinas atualmente disponí- veis também exibem alguma reatividade cruzada androgênica. As progestinas variam quanto à sua atividade androgênica. Numa base molar, o norgestrel e o levonorgestrel são os que apresentam maior atividade andro gênica, enquanto a noretin- drona e o acetato de noretindrona (Fig. 28.9) possuem ati- vidade androgênica mais baixa. As denominadas progestinas de terceira geração — etinodiol, norgestimato, gestodeno e desogestrel (Fig. 28.10) — exibem reatividade cruzada ainda menor com os receptores de andrógeno. A drospirenona é uma progestina sintética que também possui atividade antiandro- gênica. Os contraceptivos com associações de estrógeno-pro gestina estão disponíveis em três sistemas de liberação: anel vaginal, adesivos transdérmicos e comprimidos orais. O anel vaginal consiste em um cilindro de silicone contendo etinil estradiol e uma progestina, o etonogestrel. Os esteróides são liberados com cinética de ordem zero (ver Cap. 3). O anel é aplicado na vagina, onde permanece por 21 dias. A seguir, é removido, e, 7 dias depois, coloca-se um novo anel. Durante os 7 dias após a remoção do anel vaginal, pode ocorrer menstruação (ver adian- te). O anticoncepcional transdérmico consiste em uma matriz que libera continuamente etinil estradiol e uma pro gestina sin- tética, a norelgestromina. O adesivo transdérmico é trocado semanalmente, durante 3 semanas. Na quarta semana, o adesivo não é utilizado, e pode ocorrer menstruação. Os esquemas clássicos de anticoncepcionais orais combina- dos consistem em sua administração durante 21 dias, seguidos de 7 dias de pílula placebo. O período de 7 dias com placebo remove a estimulação hormonal exógena, simulando a invo- lução fisiológica do corpo lúíteo que ocorre no final de um ciclo menstrual normal. À ausência de estrógeno e de proges- tina induz a descamação do endométrio, resultando em mens- truação. Como a administração de progestina durante todo o ciclo inibe o crescimento proliferativo do endo métrio, a maioria das mulheres tem períodos menstruais menos intensos quando fazem uso de anticoncepcionais orais combinados, e, com fre- qiiência, o ciclo menstrual torna-se mais regular. A formulação 488 | CapítuloVinte e Oito dessa preparação num esquema de aplicação uma vez ao dia, os níveis plasmáticos de testosterona aumentam gradualmente até alcançar níveis fisiológicos de reposição depois de um mês de aplicação. A testosterona também pode ser administrada como comprimido que adere à mucosa bucal, resultando em rápida absorção sistêmica do fármaco. Os homens idosos desenvolvem algumas vezes sinais e sin- tomas de hipogonadismo, como diminuição da energia e da libido, ginecomastia, redução da massa muscular e crescimento de pêlos faciais. Diretrizes recentes recomendam que a terapia de reposição com andrógenos só seja oferecida a homens com sinais e sintomas consistentes de hipogonadismo e com baixos níveis plasmáticos de testosterona (<3,0 ng/mL). A testosterona não deve ser administrada a homens com câncer de próstata, visto que pode estimular o crescimento do tumor. Alguns atletas fazem uso abusivo de andrógenos, com auto- administração em níveis supraterapênticos. Foi demonstrado que os andrógenos aumentam a massa muscular e a massa livre de gordura. Em um levantamento, cerca de 5% dos atletas uni versitários relataram que faziam uso de suplementos de andró- geno. Quase todos os tipos de andrógeno já foram utilizados de modo abusivo, numa tentativa de melhorar o desempenho atlético, incluindo os precursores dos hormônios supra-renais, androstenediona e desidroepiandrosterona. Laboratórios ilegais estão inventando continuamente novos andrógenos sintéticos que ainda não foram reconhecidos através de pro gramas padro- nizados de testes para fármacos. Esses andrógenos “projeta- dos” destinam-se a melhorar o desempenho atlético e serem indetectáveis em testes efetuados pelas autoridades desporti- vas. Os andrógenos em doses farmacológicas suprimem o eixo hipotalâmico-hipofisário-gônada, resultando em supressão da função testicular, diminuição da produção de espermatozóides e comprometimento da fertilidade. Como muitos andrógenos podem ser convertidos em estró genos pela aro matase, os andró- genos em doses farmacológicas também podem causar aumento do estrógeno plasmático, resultando em ginecomastia. Além disso, os níveis plasmáticos elevados de andrógenos estão asso- ciados a eritrocitose, acne grave e perturbações no metabolis- mo dos lipídios (aumento das LDL e diminuição das HDL). Recentemente, alguns atletas começaram a utilizar injeções de hCG para estimular a produção endógena de testosterona nas células de Leydig, com a esperança de evitar a sua detecção pelas antoridades desportivas. Os MSRE e os inibidores da aromatase também têm sido utilizados por atletas na tentativa de aumentar a secreção endógena de LH e a produção de tes- tosterona pelas células de Leydig. EH Conclusão e Perspectivas Futuras Os hormônios masculinos e femininos da reprodução compar- tilham uma superposição significativa nos seus mecanismos de ação. Os andrógenos, os estrógenos e as pro gestinas são, todos eles, hormônios esteróides que exercem sua ação fisiológica através de sua ligação a receptores intracelulares, transloca- ção até o núcleo e alteração da transcrição gênica. Evidências recentes su gerem que os estrógenos também podem atuar sobre receptores de membrana, mediando efeitos não-genômicos. As alterações nos efeitos fisiológicos dos hormônios da reprodução podem envolver ruptura do eixo hipotalâmico-hipofisário— reprodução, crescimento inapropriado de tecido dependente de hormônio ou diminuição da atividade dos hormônios gona- dais nos tecidos-alvo. Os agentes farmacológicos atualmente disponíveis podem modificar o eixo endócrino (por exemplo, agonistas do GuRH), inibir a síntese de hormônios ativos (por exemplo, inibidores da Sa-redutase, inibidores da aromatase) ou inibir os efeitos nos órgãos-alvo em nível do receptor (por exemplo, MSRE, antiandrogênicos, mifepristona). Os contra- ceptivos orais, como as combinações de estrógeno /progestina e a contracepção só com progestina, modificam a cronicidade singular do ciclo menstrual e, portanto, suprimem a ovulação. O desenvolvimento de um contraceptivo masculino efetivo deparou-se com diversos obstáculos, porém deverá representar um grande avanço farmacológico no futuro. Notáveis progres- sos também estão sendo realizados no planejamento de novos MSRE que possuem uma variedade de atividades teciduais específicas; essa pesquisa pode levar ao desenvolvimento de novos agentes efetivos tanto para prevenção do câncer de mama quanto para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica. E Leituras Sugeridas Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-1712. (Relato dos dados de “Apenas Estrog ênio” mostrados no Quadro 28.3.) Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocri- ne Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1995-2010. (Homens em processo de envelhecimento devem apresentar manifestações clínicas consistentes de hipogo- nadismo e níveis séricos baixos de testosterona para receberem reposição de androgênio.) Chwalisz K, Perez MC, Demanno D, et al. Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leio- myomata and endometriosis. Endocr Rev 2005;26:423-438. (É provável que moduladores seletivos dos receptores de progesterona tenham muitas aplicações para as doenças dos órgãos reprodu- tores.) Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352:1223-1236. (Revisão clinicamente orientada da síndrome do ovário policístico, o diagnóstico da paciente apresentada neste capítulo.) Fischer M, Bhatnagar J, Guarner J, et al. Fatal toxic shock syndrome associated with Clostridium sordellii after medical abortion. N Engl J Med 2005;353:2352-2360. (Os efeitos adversos dos medicamen- tos podem surgir somente após seu uso por um grande número de pacientes.) Handelsman DJ. The rationale for banning human chorionic gona- dotropin and estrogen blockers in sport. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1646-1653. (Avanços recentes do abuso de andro gênio por atletas.) Rosenfield RL. Clinical practice. Hirsutism. N Engl J Med 2005; 353:2578-2588. (Revisão clinicamente orientada do tratamento do hirsutismo, a queixa principal da paciente (Amy J.) apresentada neste capítulo.) Turgeon JL, Carr MC, Maki PM, etal. Complex actions of sex steroids in adipose tissue, the cardiovascular system and brain: insights from basic science and clinical studies. Endocr Rev 2006;27:575- 605. Epub 2006 Jun 9. (Revisão recente.) Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al. American Society of Clinical Oncology Technology Assessment on the use of aromatase inhibi- tors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormo- ne receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:619-629. (Os inibidores da aromatase estão substituindo o tamoxifeno como tratamento de primeira linha do câncer de mama com receptores hormonais em mulheres após a menopausa.) Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative ran- domized controlled trial. JAMA 2002;288:321-333. (Descreve os dados de “Uso Contínuo de Estrogênio e Progestina” mostrados no Quadro 283.) lução Farmacologia da Reprodi (vmuguo)) ooruo3 ane jememopus apra) 12ouvo op 0osu 0 avziumumu ap un v “some ç ressedenyn ejuanooor sa9p oeu onb oponod tun 10d openstnupe amampemique vorjoqusoquian vônsop ap soosu so ureadas jentõva ovósioos jeumone (enuojosnpon) som Itimomopua 199uv9 ap Won9ptom vm SazoA — OnSjIxone) Op SOINjanaQ SO “OnISPAN! 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