Farmacologia da reprodução

Farmacologia da reprodução

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Farmacologia da Reprodução 28

Ehrin J. Armstrong e Robert L. Barbieri

Introdução Caso Fisiologia dos Hormônios da Reprodução

Síntese de Progestinas, Andrógenos e Estrógenos Ação e Metabolismo Hormonais Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Reprodução Integração do Controle Endócrino: O Ciclo Menstrual

Fisiopatologia

Ruptura do Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Reprodução Crescimento Inapropriado de Tecidos Dependentes de Hormônio Secreção Diminuída de Estrógenos ou Andrógenos

Classes e Agentes Farmacológicos Inibidores dos Hormônios Gonadais

Inibidores da Síntese Antagonistas dos Receptores

Hormônios e Análogos Hormonais: Contracepção

Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina Contracepção só com Progestinas Contracepção de Emergência (da Manhã Seguinte) Contracepção Masculina

Hormônios e Análogos Hormonais: Reposição

Estrógenos e Progestinas Andrógenos

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Este capítulo trata da farmacologia endócrina relacionada com o trato reprodutor tanto masculino quanto feminino. Apesar das diferenças existentes nos perfis hormonais dos homens e das mulheres, tanto os andrógenos quanto os estrógenos estão sob o controle das gonadotropinas adeno-hipofisárias, o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH), e são regulados, em última análise, pela liberação hipotalâmica do hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH). Os padrões hormonais femininos são, quanto à sua temporalidade, mais complexos e cíclicos do que os padrões masculinos: o controle hormonal do ciclo menstrual é um exemplo ilustrativo de como os hormônios sexuais estão integrados em um complexo sistema fisiológico. A compreensão do ciclo menstrual também proporciona uma base para entender a farmacologia da contracepção. Diversas doenças são tratadas farmacologicamente através de modificação da atividade dos hormônios da reprodução, incluindo desde infertilidade e endometriose até câncer de mama e de próstata. Os conceitos-chave neste capítulo incluem: (1) as interações entre estrógeno e hipófise; (2) os efeitos da freqüência de liberação do GnRH sobre a liberação das gonadotropinas; (3) a seletividade tecidual dos agonistas e dos antagonistas dos receptores de estrógeno; e (4) as diversas estratégias empregadas para antagonizar os efeitos dos hormônios sexuais endógenos, desde a supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário–reprodução até antagonismo no receptor-alvo tecidual. Em virtude de seu papel histórico na prevenção da osteoporose, a terapia de reposição com estrógeno é discutida tanto aqui quanto no Cap. 30. A terapia de reposição androgênica é discutida no final do capítulo.

n Caso

Amy J percebeu pela primeira vez que os cabelos estavam ficando mais finos durante a adolescência. Apesar da ocorrência de uma certa queda dos cabelos, a Srta. J constata, por outro lado, um crescimento excessivo de pêlos no rosto; algumas vezes, é até mesmo obrigada a se barbear para retirar pêlos inconvenientes. Aos 24 anos, procura o médico e queixa-se do problema relacionado com o excesso de pêlos, bem como de seu ciclo menstrual irregular. Através da anamnese, o médico descobre que o maior intervalo de tempo entre os ciclos menstruais tem sido de 6 meses, enquanto o mais curto é de 2 dias. Quando a Srta. J menstrua, o fluxo é intenso e dura mais do que a média anterior de 5 dias. O crescimento anormal de pêlos no rosto, nos membros, no abdome e nas mamas começou em torno dos 15 anos. A Srta. J também relata que está com peso acima do normal desde a faculdade, embora no ginásio fosse muito ativa, jogando futebol e hóquei de campo e nadando. O médico solicita a realização de vários testes, e os resultados revelam níveis ligeiramente elevados de testosterona livre e total e aumento da relação entre os níveis plasmáticos de LH e de FSH.

Com base nesses achados, o médico diagnostica que a Srta. J provavelmente apresenta um distúrbio denominado síndrome do ovário policístico (SOPC). Recomenda o uso de anticoncepcionais orais de combinação para regularizar o ciclo menstrual. Prescreve também espironolactona para reduzir os problemas relacionados com o crescimento de pêlos e a calvície.

Farmacologia da Reprodução | 475 n 1. Qual a ligação fisiopatológica entre o crescimento excessivo de pêlos e a infertilidade na síndrome do ovário policístico? n 2. De que maneira os anticoncepcionais orais atuam e como poderiam ajudar a regular os ciclos menstruais da Srta. J? n 3. Por que a espironolactona foi prescrita para reduzir o problema do excesso de pêlos da Srta. J?

Existe uma estreita interligação na síntese de progestinas, andrógenos e estrógenos. Todos os três grupos consistem em hormônios esteróides que derivam do metabolismo do colesterol. A síntese desses hormônios assemelha-se àquela dos hormônios sexuais da supra-renal, que é discutida no Cap. 27.

A terminologia “progestinas”, “andrógenos” e “estrógenos” refere-se mais a um grupo de hormônios relacionados do que a uma determinada molécula em cada grupo (Fig. 28.1). As progestinas consistem em progesterona—um precursor comum da síntese de testosterona e de estrógeno (ver também Fig. 27.2) — e em certo número de derivados da progesterona sinteticamente alterados, utilizados para fins terapêuticos. Em geral, as progestinas exercem efeitos antiproliferativos sobre o endométrio feminino, promovendo mais a secreção do que a proliferação do revestimento endometrial (ver adiante). A progesterona também é necessária para a manutenção da gravidez. Os andrógenos, todos eles com propriedades masculinizantes, incluem a desidroepiandrosterona (DHEA), a androstenediona, a testosterona e a diidrotestosterona (DHT); entre os andrógenos, a testosterona é considerada o andrógeno circulante clássico, enquanto a DHT é o andrógeno intracelular clássico. Os andrógenos são necessários para a transformação em um fenótipo masculino durante o desenvolvimento, bem como para a maturação sexual masculina. Os estrógenos referem-se a diversas substâncias que compartilham uma atividade feminizante comum. O 17 -estradiol é o estrógeno de ocorrência natural mais potente, enquanto a estrona e o estriol são menos potentes.

Observe que todos os estrógenos derivam da aromatização de andrógenos precursores (Fig. 28.1). O ovário e a placenta sintetizam mais ativamente a enzima aromatase, que converte os andrógenos em estrógenos, entretanto, outros tecidos nãoreprodutores, como o tecido adiposo, os neurônios hipotalâmicos e o músculo, também podem aromatizar os andrógenos a estrógeno. Depois da menopausa, a maior parte do estrógeno circulante deriva do tecido adiposo, que também constitui a principal fonte de estrógenos circulantes nos homens.

As progestinas, os andrógenos e os estrógenos são hormônios que se ligam a uma superfamília relacionada de receptores hormonais nucleares; os glicocorticóides, os mineralocorticóides, a vitamina D e o hormônio tireoidiano ligam-se também à mesma superfamília de receptores. Uma vez sintetizados, esses hormônios difundem-se no plasma, onde se ligam firmemente a proteínas carreadoras, como a globulina de ligação dos hormônios sexuais (SHBG) e a albumina. Apenas a fração não- ligada do hormônio é capaz de difundir-se nas células e de ligar-se a um receptor intracelular. É interessante assinalar que a testosterona é essencialmente um pró-hormônio. A testosterona liga-se ao receptor de andrógeno, porém apenas com afinidade modesta. Em conseqüência, a testosterona possui atividade androgênica apenas moderada. Na verdade, a testosterona é convertida nos tecidos-alvo em diidrotestosterona, mais ativa (Fig. 28.2), cuja afinidade de ligação ao receptor de andrógeno é dez vezes maior que a da testosterona. A formação da diidrotestosterona a partir da testosterona é catalisada pela enzima 5 -redutase. Existem pelo menos dois subtipos de 5 -redutase. A expressão tecidual diferencial dessas enzimas proporciona alguma especificidade farmacológica para os inibidores da 5 -redutase. A importância da diidrotestosterona como andrógeno mais ativo é ressaltada em indivíduos com deficiências hereditárias da 5 -redutase. Os indivíduos do sexo masculino que carecem dessa enzima são fenotipicamente femininos, visto que são incapazes de converter a testosterona em diidrotestosterona e, portanto, incapazes de ativar um programa de diferenciação masculina durante o seu desenvolvimento.

Embora existam receptores separados de progesterona, de andrógenos e de estrógenos, não há uma seletividade completa quanto à ação, em virtude da estreita semelhança estrutural entre os hormônios. Os receptores de progesterona e os receptores de andrógenos derivam, provavelmente, de um único receptor ancestral. As progestinas exibem, em sua maioria, uma reatividade cruzada significativa com os receptores de andrógenos, e a administração prolongada de progestinas provoca um efeito androgênico (virilização ou desenvolvimento de características masculinas). A maioria das progestinas sintéticas utilizadas para contracepção e a terapia de reposição hormonal foram modificadas para minimizar seus efeitos androgênicos.

O receptor de estrógeno (ER) é o mais estudado dos receptores de hormônios sexuais e serve de exemplo para todos os três tipos de receptores. Como as progestinas, os andrógenos e os estrógenos são hormônios esteróides lipofílicos, a fração do hormônio que permanece não-ligada às proteínas plasmáticas pode sofrer livre difusão através da membrana plasmática, penetrando no citosol das células. Uma vez no interior da célula, o ligante hormonal liga-se a seu receptor intracelular específico, que sofre dimerização subseqüente. Por exemplo, a associação do estrógeno com o receptor de estrógeno induz a dimerização de dois complexos de estrógeno-receptor de estrógeno, e o dímero liga-se, em seguida, a elementos de resposta aos estrógenos (ERE) em regiões promotoras do DNA. Essa ligação aos ERE, juntamente com o recrutamento de co-ativadores ou co-repressores, aumenta ou inibe a transcrição de genes específicos e, portanto, produz os efeitos fisiológicos do hormônio. O estrógeno também pode emitir sinais através de receptores ligados à membrana, e os efeitos fisiológicos dessa via alternativa de sinalização constituem uma área de pesquisa ativa.

Existem dois subtipos de receptores de estrógeno — ER e

ER . Além disso, sabe-se atualmente que muitas das ações dos receptores de estrógeno envolvem uma associação do receptor com outros co-fatores da transcrição, isto é, a dimerização do receptor de estrógeno e a ligação subseqüente do dímero a ERE não são suficientes para explicar as ações complexas e variadas dos estrógenos em diferentes tecidos. Os fatores de transcrição específicos que são recrutados pelo receptor de estrógeno parecem depender dos tecidos e dos ligantes e, provavelmente, são responsáveis por parte da especificidade alvo de ação dos estrógenos. Embora os subtipos e as associações moleculares dos receptores de andrógenos e de progesterona

476 | Capítulo Vinte e Oito HO

Colesterol

Enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol

Pregnenolona 17-Hidroxipregnenolona Progesterona Progestinas

Andrógenos Estrógenos

17-Hidroxiprogesterona Desidroepiandrosterona

Androstenediona Testosterona

EstradiolEstrona Aromatase Aromatase

17, 20-liase 17α-hidroxilase

Fig. 28.1 Síntese de progestinas, andrógenos e estrógenos. As progestinas, os andrógenos e os estrógenos são hormônios esteróides derivados do colesterol. As principais progestinas incluem a progesterona e a 17 -hidroxiprogesterona. Os andrógenos incluem a desidroepiandrosterona (DHEA), a androstenediona e a testosterona. Os estrógenos incluem a estrona e o estradiol. Os estrógenos são formas aromatizadas de seus andrógenos conjugados: a androstenediona é aromatizada a estrona, enquanto a testosterona é aromatizada a estradiol. Tanto o estradiol quanto a estrona são metabolizados a estriol, um estrógeno fraco (não indicado). Algumas das relações precursor–produto entre os hormônios foram omitidas para maior clareza (ver Fig. 27.2). HSD, hidroxiesteróide desidrogenase.

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não tenham sido estudados de modo tão pormenorizado quanto os do receptor de estrógeno, é provável que existam as mesmas complexidades para esses receptores. O reconhecimento de que a ligação diferencial de fatores de transcrição modulares a ER pode alterar os efeitos estrogênicos provavelmente deverá constituir uma nova área de pesquisa farmacológica num futuro próximo, visto que os pesquisadores farmacêuticos continuam desenvolvendo agonistas e antagonistas dos receptores com ações seletivas em tecidos específicos. Os moduladores seletivos dos receptores de estrógeno (MSRE, ver adiante) são os primeiros fármacos a tirar proveito da seletividade tecidual da função dos receptores de hormônios sexuais.

Um eixo hipotalâmico-hipofisário–gonadal comum regula a síntese dos hormônios sexuais. O hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) encontra-se no topo dessa hierarquia de três níveis. O hipotálamo secreta o GnRH em pulsos (Fig. 28.3). O GnRH segue o seu percurso pelo sistema porta hipotalâmico-hipofisário para estimular as células gonadotrópicas da adeno-hipófise. A estimulação das células gonadotrópicas através de um receptor de superfície celular acoplado à proteína G aumenta a síntese e a secreção de LH e de FSH que, em seu conjunto, são designados como gonadotropinas.

Embora um tipo celular produza tanto o LH quanto o FSH, a síntese e a liberação desses dois hormônios são controladas de modo independente. As pesquisas atuais sugerem que a taxa de secreção do GnRH pode modificar preferencialmente o padrão de secreção de LH e de FSH. A secreção pulsátil do GnRH é crítica para o funcionamento apropriado do eixo hipotalâmico-hipofisário–reprodução. Quando o GnRH é administrado de modo contínuo, a liberação de LH e de FSH pelos gonadótrofos é suprimida, mais do que estimulada. Esse efeito possui uma importante conseqüência farmacológica, visto que a administração pulsátil de GnRH exógeno estimula a liberação de gonadotropinas, enquanto a sua administração contínua inibe a liberação de LH e de FSH e, portanto, bloqueia a função das células-alvo.

O LH e o FSH exercem efeitos análogos, porém um tanto diferentes, nos indivíduos do sexo masculino e feminino. No indivíduo do sexo masculino, as células-alvo pertinentes são as células de Leydig e de Sertoli do testículo, enquanto as células da teca e da granulosa do ovário medeiam a função das gonadotropinas no sexo feminino (Fig. 28.4). Em ambos os casos, um sistema constituído por duas células é coordenado para mediar as ações dos hormônios sexuais. No homem, o LH estimula as células de Leydig do testículo a aumentar a síntese de testosterona que, a seguir, difunde-se para as células de Ser-

SHBG Testosterona

Diidrotestosterona

Plasma Citoplasma

Receptor de andrógeno 5α-redutase

Finasterida Núcleo

PromotoresSeqüências de codificação

Transcrição de genes dependentes da aldosterona

Fig. 28.2 Conversão periférica da testosterona. A testosterona circula no plasma ligada à globulina de ligação de hormônios sexuais (SHBG) e/ou à albumina (não indicada). A testosterona livre difunde-se através da membrana plasmática das células para o citosol. Nos tecidos-alvo, a enzima 5 -redutase converte a testosterona em diidrotestosterona, que possui atividade androgênica aumentada em comparação com a testosterona. A diidrotestosterona liga-se com alta afinidade ao receptor de andrógeno, formando um complexo que é transportado até o núcleo. Os homodímeros de diidrotestosterona e receptor de andrógeno dão início à transcrição dos genes dependentes de testosterona. A finasterida, um fármaco utilizado no tratamento da hipertrofia prostática benigna e da queda de cabelo de padrão masculino, inibe a enzima 5 - redutase.

Fig. 28.3 Eixo hipotalâmico-hipofisário–reprodução. O hipotálamo secreta o hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) no sistema porta hipotalâmico-hipofisário de acordo com um padrão pulsátil. O GnRH estimula as células gonadotrópicas da adeno-hipófise a sintetizar e liberar o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH). Esses dois hormônios, conhecidos como gonadotropinas, promovem a síntese ovariana e testicular de estrógeno e testosterona, respectivamente. O estrógeno e a testosterona inibem a liberação do GnRH, do LH e do FSH. Dependendo da fase do ciclo menstrual, da concentração de estrógeno no plasma e da taxa de aumento da concentração plasmática de estrógeno, este hormônio também pode estimular a liberação hipofisária de gonadotropinas (por exemplo, por ocasião da ovulação). Tanto os ovários quanto os testículos secretam a inibina, que inibe seletivamente a secreção de FSH, e a activina, que promove seletivamente a secreção de FSH.

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