Farmacologia do córtex supra-renal

Farmacologia do córtex supra-renal

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Farmacologia do Córtex Supra-Renal 27

Ehrin J. Armstrong e Robert G. Dluhy

Introdução Caso Considerações Gerais: Córtex Supra-Renal Glicocorticóides

Fisiologia

Síntese Metabolismo Ações Fisiológicas Regulação

Fisiopatologia

Insuficiência Supra-Renal Excesso de Glicocorticóides

Classes e Agentes Farmacológicos

Cortisol e Análogos de Glicocorticóides Inibidores da Síntese de Hormônios Adrenocorticais Antagonistas dos Receptores de Glicocorticóides Mineralocorticóides

Fisiologia

Síntese Metabolismo Ações Fisiológicas Regulação

Fisiopatologia

Hipofunção da Aldosterona Hiperfunção da Aldosterona

Classes e Agentes Farmacológicos

Agonistas dos Receptores de Mineralocorticóides Antagonistas dos Receptores de Mineralocorticóides

Andrógenos Supra-Renais

Fisiologia Fisiopatologia Classes e Agentes Farmacológicos

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

À semelhança da hipófise, a glândula supra-renal consiste em dois órgãos que sofreram fusão durante o desenvolvi mento embrionário. O córtex supra-renal externo origina-se do mesoderma, enquanto a medula supra-renal interna deriva de células da crista neural. O córtex supra-renal sintetiza e secreta hormônios esteróides, que são essenciais para o equilíbrio do sal, o metabolismo intermediário e ações androgênicas nas mulheres. A medula supra-renal é importante, apesar de não ser essencial, para a manutenção do tônus simpático através da secreção da catecolamina epinefrina. Este capítulo trata do córtex supra-renal; devido à sua importância em neurofarmacologia, a medula supra-renal é discutida no Cap. 9.

A utilidade farmacológica dos hormônios adrenocorticais estende-se por quase todas as áreas da medicina. Isso se deve, em grande parte, à utilidade dos análogos dos glicocorticóides como agentes antiinflamatórios potentes e eficazes. Infelizmente, a terapia sistêmica a longo prazo com glicocorticóides também provoca diversos efeitos adversos previsíveis, porém indesejáveis. Os inibidores das enzimas envolvidas na biossíntese no córtex supra-renal podem ser utilizados no tratamento do excesso de hormônios adrenocorticais. A fisiologia dos mineralocorticóides foi estudada na etiologia da hipertensão essencial, e existe um interesse atual pelo uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticóides como forma de terapia para a hipertensão e as doenças cardiovasculares. Os androgênios supra-renais, apesar de não terem uma indicação terapêutica definitiva, são freqüentemente utilizados de modo abusivo em altas doses pelos seus efeitos anabólicos.

n Caso

Aos 8 anos de idade, Johnny começa a perceber que, algumas vezes, mal consegue manter a respiração, especialmente quando faz exercícios. Apresenta sucessivas crises de asma, e nenhum tratamento parece surtir efeito. Embora a médica esteja preocupada com uma possível parada de crescimento de Johnny, acaba prescrevendo prednisona oral (um análogo glicocorticóide) e pede aos pais do menino que verifiquem se ele está tomando a medicação diariamente. Depois de algumas semanas, as crises de Johnny começam a ceder, e o menino consegue ter uma infância normal. Durante esse período, a médica acompanha atentamente o crescimento linear de Johnny. Dois anos mais tarde, ela chega à conclusão de que um novo glicocorticóide inalado pode ser uma medicação mais segura. Johnny muda então para o glicocorticóide inalado e suspende a prednisona oral. Depois de três dias, Johnny contrai uma infecção respiratória e é levado ao departamento de emergência com pressão arterial baixa e temperatura de 39,4ºC. Com base no seu histórico de uso de prednisona, Johnny recebe imediatamente hidrocortisona (cortisol) por via intravenosa, bem como uma infusão de solução salina. Johnny recupera-se, e, nos

Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 459 próximos 6 meses, a dose de prednisona oral é reduzida lenta e gradativamente, com uso contínuo do glicocorticóide inalado. Por fim, Johnny pode tomar apenas o glicocorticóide inalado como tratamento efetivo para a sua asma.

n 1. Por que os análogos do cortisol, como a prednisona, são utilizados no tratamento da asma? n 2. Por que a médica monitorou o crescimento linear de

Johnny? n 3. Por que a interrupção abrupta da prednisona oral levou ao quadro clínico apresentado por Johnny no departamento de emergência? n 4. Por que os glicocorticóides inalados são mais seguros do que os glicocorticóides por via oral no tratamento a longo prazo da asma?

O córtex supra-renal sintetiza três classes de hormônios: mineralocorticóides, glicocorticóides e andrógenos. Em nível histológico, o córtex supra-renal é dividido em três zonas. Da cápsula em direção à medula, essas regiões são a zona glomerulosa, a zona fasciculada e a zona reticular (Fig. 27.1). A zona glomerulosa é responsável pela produção de mineralocorticóides e está sob o controle da angiotensina I e da concentração plasmática de potássio. A zona fasciculada e a zona reticular sintetizam glicocorticóides e andrógenos, respectivamente. Tanto a zona fasciculada quanto a zona reticular estão sob o controle do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) que, por sua vez, é regulado pelo hormônio de liberação da corticotropina (CRH) e pelo cortisol (ver Cap. 25).

Através de seus produtos mineralocorticóides, glicocorticóides e andrógenos supra-renais, o córtex supra-renal desempenha um papel em diversos aspectos da homeostasia. A discussão que se segue considera a fisiologia, a fisiopatologia e a farmacologia de cada classe de hormônios da supra-renal. Em virtude de sua importância farmacológica, os glicocorticóides são discutidos em primeiro lugar, seguidos dos mineralocorticóides e dos andrógenos supra-renais.

Síntese

O cortisol, o glicocorticóide endógeno, é sintetizado a partir do colesterol. Sua síntese começa com a conversão do colesterol em pregnenolona, uma reação catalisada pela enzima de clivagem da cadeia lateral, que limita a velocidade do processo (Fig. 27.2). Essa primeira etapa converte o colesterol de 27 carbonos em um precursor de 21 carbonos comum a todos os hormônios adrenocorticais. A partir desse precursor, o metabolismo dos esteróides pode prosseguir ao longo de três vias distintas para produzir mineralocorticóides, glicocorticóides ou andrógenos supra-renais.

Uma enzima oxidase catalisa cada etapa na via de síntese dos hormônios adrenocorticais. As enzimas oxidases são citocromos mitocondriais, semelhante ao sistema de oxidase do citocromo P450 do fígado. A expressão tecidual específica de determinadas enzimas oxidases em cada uma das zonas do córtex supra-renal proporciona a base bioquímica para as diferenças observadas entre os produtos finais hormonais das diferentes zonas do córtex. Assim, por exemplo, a zona fasciculada sintetiza cortisol, mas não a aldosterona ou andrógenos (Fig. 27.1). Isso se deve ao fato de que as enzimas necessárias unicamente para síntese de cortisol — como a esteróide 1 - hidroxilase — estão expressas na zona fasciculada, enquanto as enzimas necessárias para a síntese de aldosterona e de andrógenos não estão expressas.

Metabolismo

Cerca de 90% do cortisol circulante estão ligados a proteínas plasmáticas, entre as quais as mais importantes são a globulina de ligação dos corticosteróides (CBG, também denominada transcortina) e a albumina. A CBG possui alta afinidade pelo cortisol, porém baixa capacidade global, enquanto a albumina exibe baixa afinidade pelo cortisol, porém alta capacidade global. Apenas as moléculas de cortisol que não estão ligadas às proteínas (a denominada fração livre) são biodisponíveis, isto é, estão disponíveis para sofrer difusão através das membranas plasmáticas para o interior das células. Por conseguinte, a afinidade e a capacidade das proteínas de ligação plasmáticas regulam a disponibilidade de hormônio ativo e, por conseguinte, a atividade hormonal.

O fígado e os rins constituem os principais locais de metabolismo periférico do cortisol. Através de redução e conjugação subseqüente com ácido glicurônico, o fígado é responsável pela inativação do cortisol no plasma. A reação de conjugação torna o cortisol mais hidrossolúvel, permitindo a sua excreção renal. É importante assinalar que o fígado e os rins expressam

Zona glomerulosa

Aldosterona

Cortisol,andrógenos

Aldosterona sintase

Zona fasciculada/ reticular

Fig. 27.1 Regiões do córtex supra-renal. O córtex supra-renal é dividido em três regiões. A região mais externa, a zona glomerulosa, sintetiza aldosterona e é regulada pelos níveis circulantes de angiotensina I e de potássio. A zona fasciculada e a zona reticular sintetizam cortisol e andrógenos suprarenais. O ACTH liberado pela adeno-hipófise estimula produção de cortisol e de andrógenos supra-renais. A expressão tecidual específica de enzimas em cada uma das zonas do córtex supra-renal — aldosterona sintase na zona glomerulosa, esteróide 1 -hidroxilase e esteróide 17 -hidroxilase nas zonas fasciculada/reticular — determina a especificidade da produção hormonal nessas zonas.

460 | Capítulo Vinte e Sete

receptor citosólico. Existem dois tipos de receptores de glicocorticóides: os receptores de glicocorticóides Tipo I (mineralocorticóides) e de Tipo I. O receptor de Tipo I é expresso nos órgãos de excreção (rins, cólon, glândulas salivares, glândulas sudoríparas) e no hipocampo, enquanto o receptor de Tipo I possui uma distribuição tecidual mais ampla. O receptor de glicocorticóide Tipo I é sinônimo de receptor de mineralocorticóides. A nomenclatura não é apropriada, e daqui por diante este capítulo refere-se ao receptor de Tipo I como “receptor de mineralocorticóides”.

Após ligação do cortisol a seu receptor citosólico e formação de um complexo hormônio–receptor, o complexo sofre dimerização com outro complexo hormônio–receptor e é transportado para o núcleo. No caso do cortisol, o complexo hormônio– receptor dimerizado liga-se a elementos promotores de genes, designados como elementos de resposta aos glicocorticóides (GRE), que podem intensificar ou inibir a expressão de genes específicos. O cortisol possui efeitos profundos sobre a expressão do mRNA; estima-se que cerca de 10% de todos os genes humanos contenham GRE. Devido ao grande número de genes diferentes isoformas da enzima 1 -hidroxiesteróide desidrogenase, um regulador da atividade do cortisol. As duas isoformas catalisam reações opostas. Nas células dos ductos coletores distais do rim, a 1 -hidroxiesteróide desidrogenase tipo I (1 -HSDI) converte o cortisol em cortisona, o composto biologicamente inativo que (ao contrário do cortisol) não se liga ao receptor de mineralocorticóides (ver adiante, Fig. 27.3B). Em contrapartida, a cortisona pode ser novamente convertida em cortisol (também denominado hidrocortisona) no fígado pela 1 -hidroxiesteróide desidrogenase tipo I (1 - HSDI, Fig. 27.3A). A inter-relação entre essas reações opostas é que determina a atividade glicocorticóide global. Além disso, conforme discutido adiante, a atividade dessas enzimas é importante na farmacologia dos glicocorticóides.

Ações Fisiológicas

A exemplo de outros hormônios esteróides, o cortisol em sua forma não ligada difunde-se através da membrana plasmática para o citosol das células-alvo, onde o hormônio liga-se a um

ColesterolAminoglutetimida Cetoconazol

(em níveis elevados)

Inibição por retroalimentação

Trilostano

Metirapona

Cetoconazol Trilostano

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