Detecção sistemática de eventos adversos em farmacos comercializados

Detecção sistemática de eventos adversos em farmacos comercializados

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Detecção Sistemática de Eventos Adversos em Fármacos Comercializados

Jerry Avorn

Introdução Caso Desafios na Avaliação da Segurança dos Fármacos

Tamanho e Generalização do Estudo Critérios de Avaliação Substitutos e Comparadores Duração e Estudos Pós-Aprovação

Farmacoepidemiologia

Fontes de Dados sobre Farmacoepidemiologia

Relatos Espontâneos Bancos de Dados Automatizados Registros de Pacientes Estudos Ad Hoc

Estratégias de Estudo Estudos de Coorte e Caso-Controle

Avaliação de Risco

Questões no Delineamento e na Interpretação do Estudo

Averiguação de Exposição ao Fármaco e Desfechos Confundimento por Indicação Viés de Seleção O Efeito “Usuário Saudável” Interpretação do Significado Estatístico

Efeitos Adversos dos Fármacos e o Sistema de Atenção à Saúde

Equilíbrio entre Benefícios e Riscos O Papel da FDA Questões Legais e Éticas

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

A ação dos medicamentos se deve à interferência em um ou mais aspectos da função molecular e celular. Raramente, ou nunca, isso é possível sem que também haja um efeito indesejado, causado por essa perturbação ou por outra ação, talvez inesperada, do fármaco. Como todos os fármacos têm riscos, o objetivo da farmacoterapia não pode ser a prescrição sem risco, mas sim assegurar que os riscos do tratamento sejam os mais baixos possíveis e adequados ao benefício clínico do medicamento.

Alguns efeitos adversos de um fármaco são notados durante o início de seu desenvolvimento e costumam ser provocados exatamente pelo mesmo mecanismo responsável pelo efeito terapêutico (por ex., quimioterapia citotóxica do câncer). Mesmo nessas situações, porém, é preciso saber como esses efeitos adversos esperados manifestar-se-ão quando o fármaco for usado em larga escala — em termos de freqüência e intensidade. Após a aprovação de um fármaco para uso clínico, o objetivo passa a ser a detecção e a quantificação dos riscos do modo mais rápido e rigoroso possível.

Recentemente, eventos adversos graves ou com risco de vida levaram à retirada do mercado de fármacos muito usados. Esse fato aumentou a sensibilidade de clínicos e pacientes ao emergente campo da farmacoepidemiologia — a avaliação dos efeitos do fármaco em grandes populações de pacientes do “mundo real”. Os avanços da informática e das técnicas de análise nesse campo prometem melhorar o conhecimento dos riscos freqüentemente inevitáveis dos fármacos para que sejam mais bem compreendidos e, depois, empregados para usar os benefícios de um fármaco em um contexto apropriado e orientar as decisões clínicas e regulamentações.

n Caso

Edna C. tem 42 anos e diabetes tipo I grave. Ela teve dificuldade em aderir ao uso de insulina, e nas últimas consultas os níveis de hemoglobina A1c estavam elevados demais. O médico tomou conhecimento de uma novidade no tratamento do diabetes, uma nova classe de medicamentos conhecidos como tiazolidinedionas (TZD). Esses fármacos não influenciam a secreção de insulina, mas aumentam sua ação nos tecidos-alvo. Entusiasmado para experimentar e tratar a Sra. C. com esse método, o médico prescreve o primeiro fármaco dessa classe a ser aprovado para uso clínico, a troglitazona (Rezulin). Logo, os níveis sangüíneos de glicose e hemoglobina A1c voltam ao normal e há diminuição da poliúria e da fadiga.

Três meses após o início da troglitazona, a Sra. C. queixa-se de sintomas semelhantes aos da gripe, náusea e perda de apetite. Logo depois, seu marido nota que sua pele está “amarelada”. Cinco dias

820 | Capítulo Cinqüenta depois, ela apresenta letargia e icterícia visível. O nível de bilirrubina total é de 10,7 mg/dL (normal, 0,0 a 1,0 mg/dL), e os níveis séricos de transaminase estão 30 vezes acima do limite superior normal. Em uma semana ela encontra-se comatosa e os médicos diagnosticam necrose hepática aguda fulminante, provavelmente causada pela troglitazona. Após se encontrar um doador compatível, a Sr. C. é submetida com sucesso a um transplante de fígado.

Depois de algumas semanas, relatos de casos semelhantes levam os fabricantes ou as autoridades reguladoras a suspender o uso da troglitazona na maioria dos países. O fármaco continua sendo comercializado nos Estados Unidos, onde seus defensores afirmam que os benefícios para a saúde pública da possibilidade de melhor controle do diabetes superam os casos relativamente raros de hepatotoxicidade que o novo medicamento pode causar. Durante esse período, foram descritos dezenas de outros casos de insuficiência hepática induzida pela troglitazona; dois anos depois o fármaco também foi retirado do mercado norte-americano.

Novos agentes da mesma classe (pioglitazona, rosiglitazona) foram introduzidos após a retirada da troglitazona. Embora a estrutura e o mecanismo de ação dessas substâncias sejam semelhantes aos da primeira, não parece haver o mesmo risco de lesão hepática, e elas continuam sendo usadas em larga escala. A Sra. C. está bem com o fígado transplantado, mas é necessário o uso permanente de imunossupressores. O diabetes está muito bem controlado com o uso de insulina e metformina.

n 1. Como são verificados os riscos dos fármacos antes da aprovação pela FDA e quais são os pontos positivos e negativos do processo? n 2. Como os médicos e os pacientes tomam conhecimento da freqüência e da intensidade dos efeitos adversos após a aprovação? n 3. Como é monitorado o perfil de risco-benefício de um fármaco após o início do uso clínico em larga escala? n 4. Considerando-se que todos os medicamentos causam algum efeito adverso, o que é considerado “suficientemente seguro” em relação aos benefícios do fármaco?

O ensaio clínico controlado randomizado (ECR) é o paradigma para determinar a eficácia de um fármaco e é o único critério usado pelas agências reguladoras, como a U.S. Food and Drug Administration (FDA), para decidir sobre a aprovação do uso de um novo medicamento. Mas esse valioso instrumento também tem limites, e é importante compreendê-los ao se avaliarem os benefícios e os riscos de um determinado agente.

Em comparação com o número de pacientes que usarão o fármaco, o número de participantes de ensaios clínicos que respaldam a sua aprovação é relativamente pequeno. Em geral, as decisões sobre a aprovação são tomadas com base em ensaios que incluem 2.0 a 4.0 participantes, ou menos no caso de distúrbios raros. Se um evento adverso específico ocorre apenas uma vez em cada 1.0 pacientes, pode não ocorrer durante os ensaios clínicos. Quando esse evento ocorre, é difícil ou impossível determinar se a taxa de ocorrência é muito maior nos participantes do estudo do que nos controles. Um em 1.0 pode parecer um evento raro, mas se 10 milhões de pessoas usarem o fármaco a cada ano, haveria 10.0 ocorrências anuais do evento adverso. No caso de um efeito adverso que pode ser fatal, como a hepatotoxicidade fulminante, isso pode ter conseqüências importantes do ponto de vista clínico e de saúde pública.

Os participantes dos ensaios clínicos de novos fármacos são quase sempre voluntários — indivíduos que se ofereceram para participar da pesquisa médica e deram seu consentimento livre e esclarecido. Há muitas evidências de que esses indivíduos tendem a ser diferentes dos pacientes típicos que receberão o fármaco em seu uso rotineiro; os participantes de estudos tendem a ser mais jovens, mais saudáveis, mais bem educados e a ter melhor situação socioeconômica. Às vezes isso ocorre por causa da natureza dos voluntários em pesquisas médicas, mas muitas vezes decorre dos critérios de exclusão dos protocolos de estudo. Alguns protocolos proíbem a participação de pacientes acima de uma determinada idade (como 65 ou 70 anos), mesmo que seja esperado maior uso do fármaco por idosos. Os critérios de ingresso freqüentemente excluem pacientes que têm co-morbidades importantes além da doença estudada (assim excluindo aqueles que usam vários outros medicamentos). Embora essa possa ser a forma “mais limpa” de testar a eficácia de um novo agente, há preocupação crescente de que os dados assim gerados tenham limitado a possibilidade de generalização para as populações que mais tarde usarão esses produtos. Outros são excluídos por razões éticas inquestionáveis, como não permitir a participação de gestantes ou crianças na maioria dos ensaios pré-aprovação. No entanto, depois, quando esses pacientes usam os fármacos nos cuidados de rotina, há poucas informações para orientar o seu uso.

Por definição, os ensaios clínicos são realizados por médicos e por equipe de apoio com experiência em pesquisa clínica e em circunstâncias em que essas atividades são comuns. Suas atitudes são guiadas pelos protocolos do estudo que exigem o acompanhamento dos efeitos adversos e da eficácia, garantindo que os pacientes tomem o produto prescrito conforme a orientação. Isso também é muito diferente da rotina em circunstâncias típicas, nas quais a adesão costuma ser bem inferior e a vigilância para detecção precoce de eventos adversos é muito menor.

Seria difícil adiar a aprovação de todos os novos fármacos antihipertensivos até que fosse comprovada a redução das taxas de acidente vascular cerebral, ou não permitir a comercialização de um novo fármaco hipolipemiante até que seja demonstrada a prevenção de infartos do miocárdio. Essa exigência atrasaria a disponibilidade de novas terapias que talvez fossem úteis, além de aumentar ainda mais o seu custo. Conseqüentemente, os novos produtos podem ser aprovados com base no efeito em “critérios de avaliação substitutos”, como a pressão arterial no caso dos anti-hipertensivos, níveis séricos de LDL para as estatinas, pressão intra-ocular no caso de fármacos usados no tratamento do glaucoma, ou biomarcadores de crescimento tumoral nos fármacos usados em oncologia. Embora esse critério possa ser útil para tornar a aprovação de fármacos mais rápida e mais eficiente, depende da associação entre o indicador substituto e o desfecho clínico de interesse. Estes podem ter boa correlação, mas nem sempre isso acontece. Por exemplo, os antiarrítmicos encanida e flecanida reduziram o critério de

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Às vezes, para aprovar um novo fármaco para uso em larga escala, a FDA pede ao fabricante que realize outros estudos pós-comercialização (às vezes chamados de estudos de fase IV) para avaliar questões que não foram resolvidas pelos dados apresentados antes da aprovação. Às vezes, são obtidos novos dados úteis sobre os benefícios e riscos de um fármaco dessa forma. Mas a agência tem pouca autoridade para obrigar o responsável por um fármaco a concluir esses estudos, já que seu principal poder regulador, após a aprovação do fármaco, está limitado à “opção extrema” de ameaçar retirá-lo do mercado — uma medida que muitas vezes não é possível sem outros dados. Todos os anos, a agência faz um relatório informando como os fabricantes estão honrando esses “compromissos pós-comercialização”. Um relatório recente do Government Accountability Office notou que até metade dos estudos de segurança pós-comercialização “obrigatórios” solicitados pela agência não havia sido iniciada, mesmo anos após o início do uso do fármaco em larga escala.

Farmacoepidemiologia é o estudo dos desfechos de um fármaco em grandes populações de pacientes. Para compreender a metodologia é preciso pensar nos efeitos do fármaco sob aspectos diferentes da farmacologia convencional (Quadro 50.1). Essa perspectiva considera a população como o sistema experimental estudado. Os medicamentos são introduzidos no sistema como poderiam ser estudados em cultura tecidual, em um paciente ou em um preparado de células isoladas. As diferenças são que nas populações geralmente não há randomização, os desfechos são medidos em termos de probabilidades (ou taxas) de eventos, as decisões interpostas e o comportamento de médicos e pacientes podem modificar o efeito do fármaco, e as escalas usadas na análise são muito maiores do que as empregadas na farmacologia convencional, alcançando milhões de pacientes e anos de exposição.

A importância da farmacoepidemiologia é ressaltada pela interrupção da comercialização de diversos fármacos proeminentes nos últimos anos. Cada uma dessas interrupções foi precedida por efeitos adversos graves, ou até mesmo fatais, que não foram reconhecidos ou que foram subestimados por ocasião da aprovação (Quadro 50.2). Empregando os recursos da farmacoepidemiologia, é possível identificar efeitos adversos que podem ser negligenciados em ensaios randomizados em razão de serem raros, representarem aumento de um risco inicial já elevado (por ex., duplicação do risco de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral em pacientes idosos), ocorrerem principalmente em grupos de pacientes sub-representados nos avaliação indireto de ectopia ventricular após infarto do miocárdio. No entanto, um estudo maior (o ensaio CAST) mostrou que na verdade eles aumentaram a mortalidade nesses pacientes, apesar do sucesso no “tratamento” do indicador substituto.

Sempre que possível, os placebos são o tratamento de comparação preferido por fabricantes e pela FDA. Se for impossível, do ponto de vista ético ou prático, realizar ensaios controlados por placebo (por ex., com um novo fármaco para AIDS ou para o alívio prolongado da dor), usa-se uma substância ativa para comparação. As comparações entre fármaco e placebo produzem os contrastes mais nítidos e a análise estatística mais direta, e não há possibilidade de confusão provocada por eventos terapêuticos ou adversos causados por um agente ativo no grupo de controle. O controle com placebo também permite aprovar novos produtos cuja eficácia seja semelhante à dos fármacos existentes; a realização de estudos de “equivalência” ou de “não-inferioridade” contra tratamentos ativos requer maior número de pacientes e é mais difícil estatisticamente.

No entanto, enquanto a comparação “melhor que placebo” pode ser suficiente para que um fabricante atenda às exigências legais da FDA para aprovação do fármaco, os dados apresentados costumam não atender às expectativas do clínico, do paciente ou do financiador sobre a segurança ou a eficácia comparativa de um novo fármaco. Um novo fármaco pode ter ação melhor do que o placebo, mas é melhor do que um outro tratamento já existente que o médico poderia escolher? Ou é pelo menos igual? O novo fármaco pode causar mais efeitos adversos (por ex., rabdomiólise no caso de uma estatina), mas a incidência é maior do que a observada em tratamentos antigos? E ainda que seja, o novo fármaco também proporciona maior prevenção de eventos cardíacos isquêmicos? Em caso afirmativo, a troca pode ser aceitável; caso contrário, não seria; mas se não houver dados comparativos, não é possível sequer avaliar a questão.

A duração dos ensaios de eficácia de alguns novos fármacos pode levar apenas 8 a 16 semanas. Embora os critérios de avaliação substitutos ou desfechos indiretos possam ser suficientes para atender a uma definição legal de eficácia, esses ensaios de curta duração podem fornecer poucas informações úteis sobre os benefícios e os riscos depois desse período. Além disso, a FDA requer teste de segurança durante no mínimo 6 meses para um novo fármaco destinado ao uso crônico (sendo crônico definido como qualquer período maior que 6 meses). No entanto, mesmo essa duração do teste de segurança pode ser relativamente curta para um medicamento de administração crônica que pode ser usado durante vários anos.

QUADRO 50.1 Farmacologia Convencional versus Farmacoepidemiologia

Número pequeno de pacientes estudadosPopulações de pacientes estudados Relações dose-resposta diretasDefinir probabilidades de benefício e risco Foco na biologiaFoco no comportamento dos profissionais que prescrevem e dos pacientes Desfechos a curto prazoEstudo mais prolongado Eventos raros são difíceis de estudarCapacidade de identificar eventos raros

822 | Capítulo Cinqüenta ensaios clínicos (por ex., idosos, crianças, gestantes), levarem muitos meses ou anos para se desenvolver, surgirem basicamente durante a coadministração de outros fármacos específicos e/ou ocorrerem principalmente em pacientes que tenham uma co-morbidade ou um genótipo específico.

Quando um fármaco já é usado rotineiramente, as informações sobre seus efeitos adversos podem vir de várias fontes. Estas incluem (1) relatórios espontâneos apresentados à FDA ou ao fabricante por médicos, outros profissionais de saúde ou pacientes; (2) análise de grandes conjuntos de dados reunidos por HMO (organizações mantenedoras de saúde), programas de governo ou seguradoras privadas no processo de reembolso dos medicamentos e dos serviços clínicos; (3) registros em andamento de pacientes que usam um medicamento específico; e (4) estudos ad hoc destinados a responder uma questão específica. Cada método tem seus pontos positivos e negativos, que devem ser considerados na avaliação da qualidade dos dados obtidos de uma determinada fonte.

Relatos Espontâneos

Normalmente, os relatos espontâneos são uma das fontes de informações mais usadas pela FDA no acompanhamento dos efeitos adversos dos fármacos comercializados. Esses relatos são enviados por profissionais ou pacientes aos fabricantes ou à FDA, descrevendo um evento adverso, observado em um paciente, que pode estar associado ao fármaco. Um ponto positivo dos relatos espontâneos é que muitas vezes são o primeiro sinal de um efeito inesperado (por ex., valvulopatia cardíaca em pacientes que usam inibidores de apetite do tipo da fenfluramina).

Embora esses relatos possam ser úteis para gerar novas hipóteses, têm limitações importantes. Em primeiro lugar, a maioria (90% a 9%) das doenças induzidas por fármacos nunca é relatada; isso ocorre mesmo em relação aos efeitos adversos graves, antes desconhecidos. A taxa de relatos é muito influenciada pela novidade de um fármaco, por notícias na literatura médica e na imprensa, além de outros fatores. Como esses relatos têm origem em populações indefinidas de usuários, é difícil saber muito sobre sua freqüência — uma questão importante ao se tentar comparar a incidência de um determinado efeito adverso associada ao uso de um fármaco e de outros membros da mesma classe. Os dados clínicos limitados sobre o caso descrito também podem prejudicar a tentativa de avaliar os fatores de confundimento (ver discussão adiante) que podem distorcer a relação fármaco-desfecho.

Bancos de Dados Automatizados

Os bancos de dados automatizados de utilização dos serviços de saúde tornaram-se cada vez mais importantes para definir associações entre medicamentos e efeitos adversos. Cada vez mais, os medicamentos adquiridos pelos pacientes são registrados em um banco de dados computadorizado, com freqüência para faturamento. Contatos clínicos individuais (por ex., consultas ao médico, hospitalizações, procedimentos, exames diagnósticos) são registrados pelo mesmo motivo, geralmente com um ou mais diagnósticos associados. Mesmo quando não há coordenação desses serviços (como na maioria dos pacientes do Medicare ou Medicaid), o rastro de dados produzidos permite avaliar a freqüência de uso de um determinado fármaco em uma população definida de pacientes, bem como a freqüência de desfechos específicos (desejados ou indesejados) em usuários desses fármacos. Se uma população é relativamente bem definida e estável (como pode ocorrer em uma organização mantenedora de saúde, ao menos para um subgrupo de pacientes), é possível avaliar exposições e desfechos em uma população relativamente fechada e bem caracterizada. Caso haja informações clínicas nos dados dos pedidos de reembolso (por ex., diagnósticos, número e duração das hospitalizações por motivos específicos), é possível realizar estudos rigorosos de relações fármaco-desfecho específicas, conforme descrito adiante. Uma limitação importante desses bancos de dados baseados em utilização foi a natureza limitada, e muitas vezes não validada, das informações diagnósticas, sobretudo de pacientes ambulatoriais. No entanto, quando a quantidade e a qualidade dessas informações aumentarem, essa limitação diminuirá.

Registros de Pacientes

No caso de alguns fármacos, a FDA solicita que o fabricante acompanhe todos os pacientes (ou uma amostra bem definida de todos os pacientes) que usam o fármaco. Essa solicitação pode ser feita tanto para definir quanto para evitar efeitos adversos perigosos específicos (por ex., a agranulocitose que pode ser provocada pela clozapina, um medicamento antipsicótico).

QUADRO 50.2 Importantes Retiradas do Mercado de Fármacos Muito Usados

Duract Bronfenaco Hepatotoxicidade Posicor Mibefradil Hipotensão, bradicardia Fen-phen Fenfluramina/fentermina Hipertensão pulmonar, valvulopatia cardíaca Rezulin Troglitazona Hepatotoxicidade Baycol Cerivastatina Rabdomiólise PPA Fenilpropanolamina Hemorragia intracerebral VioxxRofecoxibInfarto do miocárdio, acidente vascular cerebral

BextraValdecoxibSíndrome de Stevens-Johnson, infarto do miocárdio

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