Avaliação clínica dos farmácos

Avaliação clínica dos farmácos

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Avaliação Clínica dos Fármacos e Aprovação Reguladora

John L. Vahle e Armen H. Tashjian, Jr.

Introdução Caso História da U.S. Food and Drug Law (Lei de Alimentos e Fármacos) Ética na Investigação Clínica de Fármacos Avaliação e Desenvolvimento Clínico dos Fármacos

Autorização para Iniciar Ensaios Clínicos Ensaios Clínicos

Estudos da Fase I Estudos da Fase I Estudos da Fase I

Processo de Aprovação do Fármaco

Revisão da FDA Aprovação da FDA

Aprovação em Outros Países Situações Especiais Rotulagem do Fármaco Nome do Fármaco Outras Indicações

Aspectos Reguladores da Produção e do Controle de Qualidade de

Fármacos

Medicamentos Genéricos Medicamentos e Suplementos de Venda Livre Patentes de Fármacos Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Os ensaios clínicos controlados constituem a base científica e legal para que autoridades reguladoras em todo o mundo avaliem e aprovem a venda de novos fármacos. Nos Estados Unidos, a reavaliação para regulamentação de fármacos é responsabilidade da U.S. Food and Drug Administration (FDA). Nos últimos 50 anos, o aperfeiçoamento de métodos que permitem estudos clínicos em larga escala levou a um maior uso da medicina baseada em evidências e ajudou a acelerar o ritmo do desenvolvimento de fármacos. Em 2004, a FDA aprovou 119 New Drug Applications (NDA, Pedidos de Registro de Novo Fármaco) e 6 Biologic License Applications (BLA, Pedidos de Registro de Licença Biológica). Dessas aprovações, 31 fármacos e 5 agentes biológicos eram medicamentos novos e inovadores que ainda não haviam sido aprovados. Como mostrado na Fig. 49.1, o número anual de novos fármacos aprovados variou de 17 a 53 nos últimos 10 anos, com grande variação ano a ano.

A descoberta e o desenvolvimento de fármacos ainda é um processo demorado, complexo e de alto risco. De acordo com o Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, de cada 5.0 a 10.0 moléculas sintetizadas quimicamente e submetidas a ensaios como possíveis fármacos, apenas uma é aprovada. O capítulo anterior (Cap. 48) apresenta a fase préclínica inicial do desenvolvimento de um fármaco, desde a identificação do alvo até a seleção do candidato. Este capítulo descreve o processo de avaliação de novas moléculas candidatas a fármacos e de aprovação para comercialização e venda nos Estados Unidos.

n Caso

Durante toda a década de 1980, a Pfizer investiu na pesquisa e no desenvolvimento de um fármaco para o tratamento da hipertensão e da angina. Durante ensaios clínicos, a eficácia demonstrada foi mínima; no entanto, pesquisadores (e participantes) observaram que homens impotentes tratados conseguiram obter ereção. Em seguida, a Pfizer patenteou a molécula para o tratamento da disfunção erétil (DE) e prosseguiu com seu desenvolvimento. Entre julho de 1993 e janeiro de 1997, foram realizados 21 estudos, com a participação de 3.0 indivíduos de 19 a 87 anos. Em março de 1998, a Pfizer recebeu a aprovação da FDA para comercializar o citrato de sildenafil como tratamento oral da DE. O fármaco foi aprovado sob o nome comercial de Viagra.

O sildenafil teve sucesso comprovado no tratamento da DE.

O fármaco também ofereceu maior conveniência aos pacientes em relação aos tratamentos existentes, que incluíam a inserção de grânulos de alprostadil na uretra; a injeção direta de alprostadil na base do pênis e o uso de um anel de constricção destinado a tornar mais lenta a saída de sangue venoso do pênis. No entanto, apesar da ampla adoção, o sildenafil foi associado a um pequeno número de mortes. Nos 6 meses subseqüentes à aprovação, um período em que houve mais de 6 milhões de prescrições, 130

mortes foram relatadas à FDA. Dessas mortes, 7 foram causadas por eventos cardiovasculares como infarto do miocárdio, parada cardíaca e doença coronariana. Os testes subseqüentes revelaram distúrbios, situações ou interações medicamentosas (como o uso concomitante de nitratos) que representavam contra-indicações ao uso do sildenafil. Conseqüentemente, a FDA determinou que a Pfizer modificasse a bula para incluir advertências sobre possíveis efeitos adversos cardiovasculares e interações medicamentosas. Em julho de 2005, a FDA divulgou um alerta sobre a ocorrência de cegueira unilateral após o uso de sildenafil em um pequeno número de homens. Esse tipo de cegueira é chamado de neuropatia óptica isquêmica anterior não-arterítica (NOIAN). O alerta foi seguido por outra atualização da bula do sildenafil (e das bulas de outros fármacos da mesma classe, vardenafil e tadalafil); as novas bulas descreveram com mais rigor o tipo de paciente em que o sildenafil e outros inibidores da fosfodiesterase tipo V são considerados seguros e apropriados.

n 1. Que padrões éticos determinam a relação entre médicos e pacientes na pesquisa clínica? n 2. A que testes deve ser submetido um fármaco para ter sua comercialização aprovada? n 3. Quais as diferenças entre os ensaios clínicos das fases I, I e I de um candidato a fármaco?

O processo de desenvolvimento, teste e aprovação dos fármacos é demorado, e seus principais marcos são apresentados na Fig. 49.2. Para alcançar cada um desses marcos é necessária a cooperação de pesquisadores, clínicos, pacientes, indústrias farmacêuticas ou de biotecnologia e reguladores governamentais.

A regulamentação de fármacos nos Estados Unidos evoluiu muito no último século. Até o início do século X, as falsas afirmações e os erros nos rótulos de alimentos e medicamentos eram comuns. Em 1906, o clamor da população em relação às condições anti-higiênicas e inseguras dos produtores de carne — descrito por Upton Sinclair em The Jungle — levou o Congresso a aprovar a Pure Food and Drugs Act (Lei dos Alimentos e Fármacos Puros). A lei encarregou o Bureau of Chemistry no U.S. Department of Agriculture de fiscalizar as novas exigências:

• Os fármacos devem atender aos padrões publicados de pureza e qualidade. • Todos os medicamentos devem conter bulas corretas e exatas.

• É proibido o comércio interestadual e internacional de alimentos e fármacos falsificados e com falsas alegações.

• Também são proibidas a adulteração de alimentos pela retirada de constituintes importantes, a substituição de ingre-

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Fig. 49.1 Revisão e aprovação do fármaco. A FDA aprovou uma média de 31 novos fármacos e princípios biológicos por ano nos últimos 10 anos.

Descoberta do fármaco (2-5 anos)Desenvolvimento do fármaco (5-9 anos)Regulamentação pós-aprovação

Identificação e otimização do compostoQuímica e biologia Toxicologia

Clínico

Fabricação Legal

Caracterização biológica

Estudos toxicológicos

IND apresentado

Desenvolver fabricação Desenvolver programa GQ/CQ, BPF

Solicitação de registro de patentePatente concedida

Ensaiosda fase IEnsaiosda fase IReunião de final de fase I

NDA apresentado

Patente expira Genéricos disponíveis

ANDA apresentado

Ensaiosda fase I

Fase IVFase IVAprovação pela FDA

Início dafabricação

Fig. 49.2 Ciclo de vida da aprovação do fármaco. O ciclo de vida da aprovação de um novo fármaco é complexo, exigindo uma média de 1 anos para a conclusão. A descoberta do fármaco, apresentada no Cap. 48, produz uma nova molécula. As primeiras patentes geralmente são solicitadas nessa fase e concedidas alguns anos depois. O processo de desenvolvimento do fármaco requer a realização de estudos de caracterização biológica e toxicologia em animais antes que se possa apresentar um Pedido de Registro de Investigational New Drug (IND). Por sua vez, o IND é exigido para o início de ensaios clínicos. Ao fim de ensaios clínicos bem-sucedidos, a indústria farmacêutica apresenta um New Drug Application (NDA), que é revisto pela FDA. Após a aprovação, o fármaco deve ter sua segurança acompanhada por toda a vida (denominada fase IV). A primeira patente do fármaco expira 20 anos após o pedido do registro. Abbreviated New Drug Applications (ANDA) podem ser apresentados antes que expire a patente original. Após expirar o prazo de uma patente, podem ser comercializadas versões genéricas do fármaco.

Avaliação Clínica dos Fármacos e Aprovação Reguladora | 811 dientes que reduza a qualidade, o acréscimo de ingredientes prejudiciais e o uso de produtos animais e vegetais deteriorados.

Por fim, foi reconhecida a necessidade de criar uma agência reguladora separada, e, em 1927, foi criada a Food, Drug, and Insecticide Agency. Mais tarde, essa agência foi reorganizada e teve o nome modificado para U.S. Food and Drug Administration em 1930.

Em 1937, mais de 100 americanos — muitos deles crianças — morreram após o consumo de “Strep-Elixir”, um produto não testado que continha uma sulfonamida e um análogo químico do dietilenoglicol, um anticongelante. Em resposta, o Congresso aprovou, em 1938, o Food, Drug, and Cosmetic Act (Lei de Alimentos, Fármacos e Cosméticos), que exigia que os fabricantes obtivessem aprovação da FDA antes da comercialização de novos fármacos e que essa aprovação dependeria da comprovação de segurança e pureza do produto. A Durham- Humphrey Amendment (Emenda Durham-Humphrey) de 1951 determinou os tipos de fármacos cujo uso deveria ser supervisionado por médico e restringiu a venda desses fármacos aos pacientes com a exigência de prescrição por um profissional de saúde registrado.

Outro evento importante na história da regulamentação dos fármacos foi a descoberta de que a talidomida, usada no tratamento do enjôo matinal, causou anomalias congênitas em muitos bebês nascidos na Europa. Essa questão propiciou o amplo apoio a um maior rigor na regulamentação dos fármacos e levou à aprovação das Kefauver-Harris Amendments (Emendas Kefauver-Harris) em 1962. Diversos aspectos importantes dessas emendas modificaram muito o desenvolvimento e o processo de aprovação de fármacos nos Estados Unidos. Foram incluídas as novas exigências abaixo (entre outras):

• Comprovação da eficácia e da segurança antes da aprovação • Adesão às Boas Práticas de Fabricação (BPF)

• Obrigatoriedade de comunicação de eventos adversos

• Exigência de consentimento livre e esclarecido dos voluntários em ensaios clínicos

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