Farmacologia integrativa da inflamação: gota

Farmacologia integrativa da inflamação: gota

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Farmacologia Integrativa da Inflamação: Gota 47

Ehrin J. Armstrong e Lloyd B. Klickstein

Introdução Caso Fisiologia do Metabolismo das Purinas Fisiopatologia da Gota Classes e Agentes Farmacológicos

Manejo da Gota Aguda: Supressores do Recrutamento e da

Ativação dos Leucócitos Agentes Antiinflamatórios Não-Esteróides (AINE) Colchicina

Glicocorticóides

Manejo da Gota Crônica: Agentes que Reduzem a Concentração

Plasmática de Urato Agentes que Diminuem a Síntese de Ácido Úrico Agentes que Aumentam a Excreção de Ácido Úrico Agentes que Intensificam o Metabolismo do Ácido Úrico

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

A gota é uma doença que acomete exclusivamente os seres humanos. Os mamíferos possuem, em sua maioria, a uricase, uma enzima que metaboliza os produtos de degradação das purinas em uma substância livremente hidrossolúvel, a alantoína. Em contrapartida, os seres humanos excretam a maioria das purinas na forma de ácido úrico pouco solúvel. A presença de níveis plasmáticos elevados de ácido úrico pode levar ao depósito de cristais de ácido úrico nas articulações, mais freqüentemente na primeira articulação metatarsofalangiana (do hálux). As crises agudas de gota causam dor intensa, mas tipicamente ocorrem com pouca freqüência. Dispõe-se de diversos fármacos racionais para o tratamento da gota, incluindo fármacos que suprimem a resposta imune ao depósito de cristais, agentes que limitam a extensão da inflamação, agentes que reduzem a síntese de ácido úrico e fármacos que aumentam a excreção renal de ácido úrico. Essas intervenções farmacológicas proporcionam um tratamento efetivo para a maioria dos casos de gota.

n Caso

O Sr. J, 52 anos de idade, acorda numa manhã sentindo dor excruciante no hálux. Até mesmo o peso do lençol é suficiente para fazê-lo gritar; é incapaz de colocar uma meia nem sequer calçar o sapato. Preocupado com algo terrível que possa ter acontecido, o Sr. J corre logo para o médico. Com base na anamnese e nos achados físicos, o médico estabelece o diagnóstico de crise aguda de gota. Prescreve ibuprofeno, que alivia a dor depois de 2 dias. O Sr. J passa então muito bem durante os próximos 5 anos, quando os sintomas recidivam e ele se automedica com ibuprofeno, obtendo resultados positivos. A seguir, aprende a antecipar as crises, cuja freqüência aumenta lentamente até ocorrerem uma vez por semana. Passa a tomar ibuprofeno ao primeiro sinal de dor.

Após o início de uma de suas crises, pela manhã, o Sr. J procura o seu médico porque a dor não é mais aliviada com ibuprofeno. O exame minucioso revela que o joelho esquerdo, o pé direito e a primeira articulação metatarsofalangiana direita estão tumefeitos, vermelhos e quentes. São detectados nódulos móveis de 0,5 cm próximo ao olécrano, de distribuição bilateral, bem como outro nódulo no pólo inferior da patela direita. O restante do exame não revela outras anormalidades. O médico procede a uma aspiração do joelho do paciente; a amostra revela um líquido amarelo turvo que, ao exame microscópico, contém numerosos leucócitos. São também observados cristais microscópicos em forma de agulha em quantidade abundante, alguns dos quais intracelulares. A radiografia do joelho esquerdo é normal, exceto pela presença de derrame; a do pé direito revela uma erosão na parte distal do primeiro metatarso.

O Sr. J é tratado com colchicina durante 3 dias e com naproxeno durante 2 dias. O seu estado melhora rapidamente. Três semanas depois, ele volta ao médico sentindo-se bem. O médico lhe fornece uma prescrição de alopurinol para uso prolongado e outra de colchicina para uso durante os primeiros meses de tratamento com alopurinol.

n 1. Por que o ibuprofeno foi efetivo no alívio da maioria das crises agudas de dor do Sr. J? n 2. Como o ibuprofeno e a colchicina reduzem a resposta inflamatória durante a crise aguda de gota? n 3. Como o alopurinol atua? Este fármaco irá alterar a freqüência de crises dolorosas do Sr. J? n 4. Por que o Sr. J toma colchicina durante os primeiros meses de tratamento com alopurinol?

A gota é uma doença causada por um desequilíbrio no metabolismo das purinas. Para entender a causa e o tratamento da gota, é necessário recordar os princípios de bioquímica dos nucleotídios. Embora as pirimidinas, como a citosina, a timidina e a uracila, sejam metabolizadas e excretadas diretamente pelo corpo, o metabolismo das purinas representa um desafio para o organismo (notavelmente os nucleotídios guanina e adenina). Os intermediários do metabolismo das purinas são tóxicos, exigindo uma rigorosa regulação na síntese e na degradação das purinas. Além disso, o produto de degradação final do metabolismo das purinas é o ácido úrico, que é pouco solúvel no sangue e na urina. A presença de níveis plasmáticos elevados de ácido úrico constitui o maior fator de risco para o desenvolvimento da gota, embora, por razões que ainda não estão bem elucidadas, nem todos os indivíduos que apresentam níveis plasmáticos elevados de ácido úrico desenvolvem gota.

As purinas são sintetizadas através de duas vias gerais: a síntese de novo e a via de recuperação (Fig. 47.1). A primeira etapa na via de novo consiste na reação do fosforribosil pirofosfato (PRPP, um açúcar ribose com dois pirofosfatos ligados) com a glutamina. O PRPP fornece o açúcar ribose como um dos precursores do nucleotídio nascente. A hidrólise do pirofosfato numa etapa subseqüente torna a via de novo irreversível. A glutamina é o precursor do monofosfato de inosina (IMP), um precursor comum à biossíntese de adenina e de guanina. A reação do PRPP com a glutamina é catalisada pela enzima amidofosforribosiltransferase (amidoPRT). A amido-

PRT é ativada alostericamente pela presença de altos níveis de PRPP; por conseguinte, o PRPP é tanto um substrato quanto um ativador da amidoPRT. Em geral, os níveis celulares de PRPP constituem o determinante mais importante na síntese de novo de purinas. Os níveis elevados de PRPP resultam em aumento da síntese de novo de purinas, enquanto a ocorrência de baixos níveis diminui a taxa de síntese.

A via de recuperação constitui o segundo modo importante de síntese das purinas. A primeira etapa na via de recuperação é catalisada pela enzima-chave reguladora, a hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGPRT). A HGPRT transfere o PRPP para a hipoxantina ou a guanina, resultando na formação de IMP ou monofosfato de guanosina (GMP), respectivamente. A seguir, as interconversões de nucleotídios podem gerar trifosfato de adenosina (ATP) e 5-trifosfato de guanosina (GTP).

O aumento de atividade da via de recuperação tem duas conseqüências importantes. Em primeiro lugar, a atividade aumentada da via de recuperação causa depleção de PRPP das células, diminuindo, assim, a taxa de síntese de purinas de novo. Em segundo lugar, a via de recuperação leva à geração de maiores quantidades de ATP e GTP. Os níveis aumentados desses nucleotídios inibem a amidoPRT através de um mecanismo de retroalimentação, resultando, também, em diminuição da síntese de novo de purinas.

Embora as purinas possam ser sintetizadas por essas duas vias inter-relacionadas, a sua degradação ocorre por um mecanismo convergente (Fig. 47.1). O monofosfato de adenosina (AMP) é desaminado, desfosforilado e desribosilado, levando à formação de hipoxantina. O GMP também é desaminado, desfosforilado e desribosilado, formando hipoxantina. A hipoxantina, que é moderadamente solúvel, é oxidada a xantina. Por conseguinte, a xantina é o produto comum do metabolismo das purinas. Uma etapa de oxidação adicional converte a xantina em ácido úrico. A enzima xantina oxidase catalisa a oxidação da hipoxantina a xantina e da xantina a ácido úrico.

A única ação cruzada entre as vias de novo e de recuperação é importante para a regulação global do metabolismo das purinas. A via de novo constitui o gerador mais importante de produtos de degradação das purinas. A alta atividade da via de novo aumenta a renovação das purinas, resultando em concentrações plasmáticas mais elevadas de ácido úrico. Por outro lado, a atividade aumentada da via de recuperação leva a uma diminuição da síntese de novo e redução dos níveis plasmáticos de ácido úrico.

A importância da comunicação cruzada no metabolismo das purinas é demonstrada por diversos distúrbios hereditários das enzimas. Certos polimorfismos genéticos que aumentam a atividade da PRPP sintase levam a níveis intracelulares aumentados de PRPP; como o PRPP ativa a amidoPRT, a presença de níveis elevados de PRPP determina uma maior síntese de novo das purinas, resultando em aumento da renovação e degradação das purinas e em níveis plasmáticos elevados de ácido úrico. De forma semelhante, as deficiências genéticas de HGPRT (a enzima fundamental na via de recuperação) resultam em diminuição da atividade da via de recuperação e aumento na síntese de novo e na degradação das purinas, com conseqüente elevação dos níveis de ácido úrico. A ausência hereditária de HGPRT resulta na síndrome de Lesch-Nyhan, um distúrbio devastador caracterizado por automutilação, retardo mental e hiperuricemia. Acredita-se que defeitos parciais da HGPRT (por exemplo, polimorfismos no gene da HGPRT, que levam a uma redução na síntese ou na atividade da HGPRT) possam explicar alguns casos de gota hereditária.

Fig. 47.1 Metabolismo das purinas. As purinas (adenina e guanina) podem ser formadas através da síntese de novo ou de recuperação dietética. A via de novo utiliza o aminoácido glutamina e o fosforribosil pirofosfato (PRPP), numa reação catalisada pela amidofosforribosiltransferase (amidoPRT). A via de recuperação converte a guanina ou adenina da dieta em nucleotídios. A hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGPRT) fosforila e ribosila a adenina e a guanina da dieta, formando os nucleotídios de purina utilizados na síntese de DNA e RNA. A degradação converte todas as purinas em xantina e, por fim, em ácido úrico, que é excretado pelos rins ou pelo trato gastrintestinal (não indicado). As intervenções farmacológicas que reduzem o urato plasmático consistem na redução da síntese de urato (alopurinol e seu metabólito, oxipurinol), aumento da excreção de urato (probenecid e sulfimpirazona) ou conversão do urato em alantoína, mais solúvel (uricase).

Xantina

Dieta

Adenina Guanina

Hipoxantina

Ácido úricoExcreção renal

Alantoína

Probenecid Sulfimpirazona

Alopurinol

Degradação Recuperação

Xantina oxidase Xantina oxidase

Uricase

Síntese de novo

Amido PRTPRPP Glutamina

Síntese de novo

O ácido úrico é eliminado pelos rins (65%) e pelo trato gastrintestinal (GI) (35%). O ácido úrico é filtrado e secretado pelos rins pelos mesmos mecanismos que processam outros ânions orgânicos. Cerca de 90% do ácido úrico filtrado são reabsorvidos, e apenas 10% aparecem na urina. A excreção renal é importante para a manutenção dos níveis plasmáticos normais de ácido úrico, e a presença de insuficiência renal freqüentemente resulta em níveis plasmáticos elevados de uratos.

A probabilidade de desenvolvimento de gota correlaciona-se fortemente com níveis plasmáticos aumentados de ácido úrico. O ácido úrico é um ácido fraco (pKa = 5,6); em pH fisiológico, 9% do ácido úrico no plasma encontram-se na forma ionizada de urato. A concentração normal de urato no plasma humano é de 4 a 6 mg/dL, refletindo um equilíbrio entre a síntese, a degradação e a excreção de urato. O urato é pouco solúvel: o plasma torna-se saturado quando os níveis de urato ultrapassam 6,8 mg/dL. Níveis plasmáticos acima de 7,0 mg/dL nos homens ou acima de 6,0 mg/dL nas mulheres são clinicamente classificados como hiperuricemia. A diferença entre ambos os sexos pode ser atribuível a diferenças na excreção de urato entre homens e mulheres.

Qualquer variável capaz de diminuir a solubilidade do urato pode promover o depósito de cristais de urato. A gota ocorre mais comumente nas articulações periféricas. O urato é menos solúvel em temperaturas mais baixas, o que pode explicar a distribuição periférica dos depósitos de cristais de urato. Além disso, o líquido sinovial das articulações é mais ácido do que o sangue, favorecendo a formação de cristais.

Acredita-se que a patogenia da gota reflete o depósito de cristais de urato no tecido fibroso periarticular das articulações sinoviais depois de vários anos de hiperuricemia. Todavia, é também possível haver desenvolvimento de gota na ausência de hiperuricemia (isto é, em decorrência de uma resposta imune ao urato, ou ao depósito preferencial do urato no líquido sinovial).

A história natural da gota caracteriza-se por quatro estágios

(Quadro 47.1). No primeiro estágio, ocorre hiperuricemia assintomática, devido à degradação aumentada de purinas ou a uma diminuição na excreção de urato. Como a maioria dos casos de hiperuricemia nunca evolui para a gota, não há indicação para o tratamento da hiperuricemia na ausência de gota. Entretanto, é importante estabelecer a causa da hiperuricemia acentuada: essas causas podem incluir linfoma (aumento da renovação das purinas) e insuficiência renal (excreção diminuída de urato).

Para pacientes com gota sintomática, a segunda fase envolve um episódio agudo de artrite. Tipicamente, esse episódio consiste no rápido início de dor aguda em uma única articulação, conforme observado no caso do Sr. J. Mais de 50% dos pacientes com gota sofrem a primeira crise na primeira articulação metatarsofalangiana (a dor nesse local é conhecida como podagra), e quase todos os pacientes com gota sintomática apresentam podagra em algum momento. Na ausência de tratamento, a crise aguda de gota pode estender-se por várias horas a dias, mas costuma desaparecer espontaneamente. Não se sabe o que provoca o início periódico das crises de gota, nem por que esses episódios sofrem resolução espontânea.

O final de uma crise leva à terceira fase, a fase intercrítica ou de intervalo, caracterizada por hiperuricemia sem gota sintomática aguda. Alguns indivíduos apresentam somente uma crise aguda de gota e permanecem na fase de intervalo por longos períodos ou até mesmo pelo resto da vida. Cinco anos após a sua primeira crise, o Sr. J apresentou ataques recorrentes e crônicos de gota, que constituem a quarta fase. Tipicamente, esses episódios tornam-se poliarticulares e mais graves. Os níveis plasmáticos cronicamente elevados de ácido úrico também podem levar ao depósito de cristais de urato ao redor das articulações sinoviais, denominados tofos. Os tofos podem estimular uma resposta inflamatória, que leva finalmente à destruição do revestimento sinovial e da cartilagem.

Foi proposto um modelo prático para a reação inflamatória na articulação (Fig. 47.2). Neste modelo, o aspecto fundamental é a resposta dos fagócitos ao depósito de cristais de urato no líquido sinovial e na sinóvia. A princípio, os cristais de urato no líquido sinovial causam ativação do complemento e provocam fagocitose dos cristais pelos monócitos. Por sua vez, a ativação do complemento e a ativação dos monócitos liberam fatores quimiotáticos, como C5a e IL-8, que recrutam outras células inflamatórias. Os neutrófilos liberam enzimas lisossômicas e cristais de urato anteriormente fagocitados na articulação, recrutando outros neutrófilos. Esses processos causam a dor intensa que caracteriza um ataque agudo de gota, enquanto a resposta inflamatória crônica aos cristais de urato pode causar destruição da cartilagem.

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