Farmacologia integrativa da inflamação: asma

Farmacologia integrativa da inflamação: asma

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Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma 46

Joshua M. Galanter e Stephen Lazarus

Introdução Caso Fisiologia do Tônus do Músculo Liso das Vias Respiratórias e

Função Imune Fisiologia da Contração do Músculo Liso das Vias Respiratórias Função Imune nas Vias Respiratórias

Fisiopatologia da Asma

Asma como Doença Broncoconstritiva Asma como Doença Inflamatória

Células T2 e Origem da Asma Plasmócitos, IgE, Mastócitos e Leucotrienos Eosinófilos

Classes e Agentes Farmacológicos Broncodilatadores

Anticolinérgicos Agonistas Beta-Adrenérgicos Metilxantinas

Agentes Antiinflamatórios

Corticosteróides Cromoglicatos Agentes Modificadores da Via dos Leucotrienos Anticorpos Anti-IgE

Liberação de Fármacos Manejo Clínico da Asma

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

A asma é uma doença crônica das vias respiratórias, caracterizada por exacerbações intermitentes de doença aguda (crises de asma). Os sintomas de asma consistem em dispnéia e sibilância, bem como produção de muco e tosse. A asma é tanto uma doença pulmonar obstrutiva quanto uma doença inflamatória; o componente obstrutivo caracteriza-se por broncoconstrição, enquanto o componente inflamatório carac teriza-se por edema das vias respiratórias, hiperplasia das células caliciformes, secreção de muco e infiltração por uma ampla variedade de células imunes e inflamatórias, que liberam diversas citocinas associadas. Embora a obstrução das vias respiratórias seja, na maioria dos casos, reversível, a asma, com o decorrer do tempo, pode causar remodelagem das vias respiratórias e deterioração permanente da função pulmonar.

Os medicamentos utilizados no tratamento da asma atuam de duas maneiras: relaxamento do músculo liso brônquico ou prevenção e tratamento da inflamação. Este capítulo considera a asma como uma doença tanto broncoconstritiva quanto inflamatória. Após discutir o controle fisiológico do tônus brônquico e a função das vias imunes nas vias respiratórias, o capítulo descreve a fisiopatologia da asma. A seguir, são discutidos os tratamentos atuais, incluindo a farmacologia dos broncodilatadores e dos agentes antiinflamatórios.

n Caso

Ahmad, um estudante de 14 anos de idade cursando a sexta série, tem uma longa história de rinite alérgica. Foi diagnosticado pela primeira vez com asma aos 6 anos. Ahmad joga futebol durante o recreio, mas freqüentemente é obrigado a abandonar a partida, devido à dificuldade em respirar. Vem enfrentando problemas na escola, devido às suas freqüentes faltas motivadas pelas exacerbações da asma. Quando a asma foi diagnosticada pela primeira vez, o médico prescreveu teofilina, um comprimido duas vezes ao dia. Desde então Ahmad continua tomando a sua medicação. Algumas vezes, ele também se auto-administra um medicamento inalado contendo epinefrina, embora, depois disso, tenha alguma dificuldade em se concentrar pelo fato de sentir-se “muito nervoso”.

Em casa, Ahmad acorda muitas vezes com tosse e sensação de constrição no tórax. Os sintomas aparecem quando Ahmad fica exposto a gatos ou a fumaça de cigarro. Uma noite, sofre uma grave crise de asma, que ele não consegue controlar com o spray de epinefrina aerossolizado. Ahmad é levado à emergência do hospital local. Descreve a sensação de um grande homem estar sentado sobre o seu tórax, enquanto está tentando respirar por um estreito canudo. Apresenta tosse incessante, com escarro espesso e claro. O exame do tórax é notável pela presença de sibilos expiratórios bilaterais e fase expiratória prolongada. Os exames de laboratório revelam uma contagem total de leucócitos normal (8.200 células/

L), porém com excesso de eosinófilos (9%). O médico que o atende dá a Ahmad salbutamol, um broncodilatador administrado na forma de aerossol nebulizado. A sibilância melhora, porém Ahmad também apresenta tremor e batimentos

772 | Capítulo Quarenta e Seis rápidos do coração. A seguir, o médico administra uma infusão intravenosa de hidrocortisona, um glicocorticóide, para tratar a inflamação das vias respiratórias. A cada 2 horas, Ahmad recebe salbutamol por nebulizador.

No final da noite, Ahmad sente que ele voltou a respirar confortavelmente. Ao receber alta da emergência, a sua mãe recebe uma prescrição de um medicamento esteróide inalado, a fluticasona. Ahmad é instruído a utilizar o inalador de fluticasona duas vezes ao dia, bem como um inalador de salbutamol para substituir o spray de epinefrina. Com esses novos medicamentos, Ahmad tem menos crises de asma, embora continue acordando várias noites durante a semana com sintomas de asma. Ahmad utiliza o inalador de salbutamol várias vezes ao dia para aliviar a tosse e a sibilância. Constata que o spray de esteróide irrita sua garganta, e ele não está levando o uso da medicação tão a sério como deveria.

Naquele mesmo ano, durante um checkup, o novo médico de

Ahmad recomenda a interrupção dos comprimidos de teofilina e prescreve, em seu lugar, um inalador de combinação contendo fluticasona e salmeterol, um broncodilatador de ação longa. Aconselha também Ahmad a utilizar o inalador de salbutamol quando necessário. Com esse novo esquema, Ahmad finalmente percebe que a asma está sob controle e que ele consegue jogar futebol e ter um melhor desempenho na escola.

n 1. Por que Ahmad desenvolveu asma? n 2. Por que a epinefrina causou ansiedade? Por que o salbutamol produziu menos efeitos adversos? n 3. Como a teofilina atua, e por que o novo médico de Ahmad interrompeu o seu uso? n 4. Por que a fluticasona causou irritação local da garganta, e o que Ahmad poderia fazer para evitar esse efeito indesejável? n 5. Por que os medicamentos para asma são, em sua maioria, administrados por via pulmonar, e não na forma de comprimidos?

Como a asma envolve uma disfunção nas vias respiratórias que regulam tanto o tônus do músculo liso quanto a função imune nas vias respiratórias, é importante rever a fisiologia normal desses sistemas antes de considerar a fisiopatologia da asma.

Conforme discutido no Cap. 7, as respostas involuntárias do músculo liso são reguladas pelo sistema nervoso autônomo. Nas vias respiratórias, o tônus simpático (adrenérgico) produz broncodilatação, enquanto o tônus parassimpático (colinérgico) causa broncoconstrição. O tônus do músculo liso brônquico também é regulado por fibras não-adrenérgicas não-colinérgicas (NANC), que inervam a árvore respiratória.

Os receptores adrenérgicos medeiam a inervação simpática dos pulmões. As células musculares lisas das vias respiratórias expressam receptores 2-adrenérgicos (e, em menor grau, receptores 1-adrenérgicos). Os receptores 2-adrenérgicos são ativados pela epinefrina, que é secretada pela medula supra-renal e que produz broncodilatação. A epinefrina exógena foi uma das primeiras farmacoterapias para a asma e ainda encontra-se disponível em uma formulação de venda livre, que foi utilizada por Ahmad. Os agonistas adrenérgicos 2-seletivos mais novos, como o salbutamol posteriormente prescrito para Ahmad, são considerados, hoje em dia, como broncodilatadores de primeira linha para o tratamento dos sintomas asmáticos agudos.

O nervo vago fornece a inervação parassimpática dos pulmões. As células musculares lisas das vias respiratórias expres- sam receptores muscarínicos, particularmente o subtipo M3 excitatório de receptores muscarínicos. Com a estimulação da acetilcolina liberada pelos neurônios pós-ganglionares parassimpáticos, esses receptores induzem broncoconstrição. Os neurônios parassimpáticos atuam de modo predominante para manter o tônus muscular liso, e os agentes anticolinérgicos podem causar broncorrelaxamento. Esses agentes são utilizados primariamente no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (ver Boxe 46.1), mas também podem ser prescritos para as crises agudas de asma, ou quando os agonistas adrenérgicos

2-seletivos estão contra-indicados. As fibras NANC estão primariamente sob controle parassim- pático, mas não liberam norepinefrina nem acetilcolina. Além disso, as fibras NANC podem ser estimuladoras (causando broncoconstrição) ou inibidoras (provocando broncodilatação). As fibras NANC liberam neuropeptídios, incluindo neurocinina A, peptídio relacionado com o gene da calcitonina, substância P, bradicinina, taquicinina e neuropeptídio Y, que são, todos eles, broncoconstritores, bem como óxido nítrico (NO) e polipeptídio intestinal vasoativo (VIP), que causam broncorrelaxamento. Embora ainda não se tenha desenvolvido nenhum agente farmacológico capaz de utilizar o sistema NANC, o óxido nítrico constitui um marcador da intensidade da inflamação das vias respiratórias, e a determinação do NO tem sido utilizada para avaliar a gravidade da asma e, conseqüentemente, titular o tratamento.

Conforme descrito no Cap. 40, os linfócitos T desempenham um papel essencial no controle da resposta imune. Os linfócitos

T são divididos em células TC (citotóxicas) CD8+, que atuam como mediadores da imunidade adaptativa celular, e em célu- las TH (auxiliares) CD4+, que regulam as respostas imunes adaptativas. As células TH são ainda subdivididas em células TH1 e TH2, com base nas citocinas que produzem. As células

TH1, que produzem interferona- , IL-2 e TNF- , orientam a resposta imune para uma resposta celular envolvendo as células

TH e TC. As células TH2, que produzem IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-13, orientam a resposta imune para uma resposta humoral, baseada na produção de anticorpos pelas células B. Como as citocinas produzidas pelas células TH1 e pelas células TH2 são mutuamente inibitórias, qualquer estímulo imune irá induzir predominantemente uma das respostas (Fig. 46.1).

Todos os indivíduos inalam constantemente alérgenos do ambiente, como pêlos de gato, pólen, ácaros da poeira e inúmeros outros antígenos. Esses alérgenos são fagocitados por células apresentadoras de antígeno que revestem as vias respiratórias.

Em geral, os antígenos são ignorados pelas células TH e induzem apenas um baixo nível de anticorpos IgG e uma resposta modera- da das células TH1 mediada pela interferona- . Em contrapartida, uma resposta exagerada das células TH2 freqüentemente predomina na asma, gerando a inflamação característica e a hiper-res- ponsividade brônquica típica da doença (Fig. 46.1).

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A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) descreve um espectro de distúrbios que resulta em doença pulmonar obstrutiva. Ao contrário da asma, a DPOC geralmente não é reversível. A DPOC é causada por uma resposta inflamatória anormal a uma agressão ambiental inalada. Em 90% dos casos, essa agressão para os pulmões consiste na fumaça de tabaco. Do ponto de vista clínico, a DPOC é dividida em duas doenças que freqüentemente se superpõem: o enfisema e a bronquite crônica. O enfisema pulmonar refere-se a um aumento alveolar causado pela destruição das paredes alveolares, enquanto a bronquite crônica é um diagnóstico clínico estabelecido com base na ocorrência de tosse crônica durante 3 meses ou mais, por 2 anos consecutivos, que não pode ser atribuída a outra causa.

A DPOC é causada por uma resposta anormal à inalação de fumaça de tabaco ou outros agentes tóxicos. Ao contrário da asma, em que os linfócitos T CD4+, os linfócitos B, os mastócitos e os eosinófilos representam as principais células inflamatórias, a resposta inflamatória à fumaça de tabaco é primariamente neutrofílica e monocítica. A fumaça de tabaco estimula os macrófagos alveolares residentes a produzir quimiocinas que atraem os neutrófilos. Esses neutrófilos e macrófagos residentes liberam proteinases, particularmente metaloproteinases da matriz. As proteinases degradam a elastina, responsável pela retração elástica dos alvéolos, bem como outras proteínas que compõem a matriz que sustenta o parênquima pulmonar. Em conseqüência, ocorre morte celular, devido ao comprometimento da fixação à matriz degradada e às ações tóxicas das células inflamatórias. O resultado consiste em degradação dos alvéolos que coalescem, formando o aumento característico dos espaços aéreos típico do enfisema. Ocorrem também aumentos na produção de muco e fibrose, embora os mecanismos subjacentes desses fenômenos patológicos não tenham sido bem caracterizados.

Embora seja tentador supor que a inflamação na DPOC poderia ser controlada pelo uso de corticosteróides inalados, os esteróides são, infelizmente, de benefício limitado nessa doença. A falta de eficácia dos esteróides provavelmente resulta do fato de que as células inflamatórias responsáveis pela DPOC consistem em macrófagos e neutrófilos, que são menos responsivos do que os linfócitos e eosinófilos às ações dos corticosteróides. Além

BOXE 46.1 Farmacologia da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica disso, a atividade da histona desacetilase encontra-se afetada na DPOC, de modo que a inibição dos fatores de transcrição próinflamatórios é limitada. Diversos estudos examinaram os efeitos dos corticosteróides inalados sobre a função pulmonar da DPOC, porém nenhum deles observou um benefício estatisticamente significativo. Entretanto, foi constatado que os corticosteróides inalados reduzem tanto a freqüência quanto a gravidade das exacerbações agudas da DPOC. Por conseguinte, apesar de os corticosteróides não serem rotineiramente recomendados para o tratamento da DPOC, podem estar indicados para pacientes que apresentam exacerbações graves e freqüentes.

Como os cisteinil leucotrienos, os mastócitos e a IgE não desempenham nenhum papel na fisiopatologia da DPOC, os tratamentos específicos direcionados para essas vias na asma não são úteis na DPOC. É interessante assinalar que o leucotrieno B4 é um potente fator quimiotático dos neutrófilos; embora se pudesse esperar logicamente que o tratamento direcionado para esse mediador iria desempenhar um papel na DPOC, os estudos clínicos conduzidos sobre o antagonismo do LTB4 não demonstraram nenhum benefício até o momento.

Os broncodilatadores produzem apenas uma melhora modesta do fluxo aéreo em pacientes com DPOC. Todavia, até mesmo uma pequena melhora do fluxo aéreo pode melhorar significativamente os sintomas em pacientes com DPOC, particularmente naqueles cujos pulmões se tornaram hiperinflados. A asma caracterizase por crises agudas, enquanto a maioria dos pacientes com DPOC apresenta dispnéia crônica, que se agrava aos esforços. Por conseguinte, os agentes “de alívio” de ação curta são menos benéficos do que os fármacos de ação longa na DPOC. Tanto os agonistas -adrenérgicos quanto os agentes anticolinérgicos inalados provocam broncodilatação na DPOC. Entretanto, muitos pacientes com DPOC apresentam coronariopatia concomitante, de modo que os agentes anticolinérgicos podem ser preferidos nesse subgrupo de pacientes. Há evidências de que os efeitos broncodilatadores dos agonistas e agentes anticolinérgicos (e teofilina) são aditivos; por conseguinte, os pacientes com DPOC grave podem beneficiar-se da terapia de combinação, como salbutamol e ipratrópio.

A asma é doença complexa, caracterizada pela inflamação das vias respiratórias, levando a uma hiper-responsividade das vias respiratórias, que provoca broncoconstrição sintomática. A manifestação clínica mais proeminente da asma consiste em broncoconstrição, e uma abordagem mais fácil para compreender a doença destaca a contração do músculo liso das vias respiratórias. Entretanto, em seu nível mais fundamental, a asma é uma doença inflamatória das vias respiratórias. Conforme descrito detalhadamente adiante, o tratamento da asma emprega tanto broncodilatadores quanto agentes antiinflamatórios.

A propensão das vias aéreas asmáticas a sofrer constrição em resposta a uma ampla variedade de estímulos, incluindo alérgenos, irritantes ambientais, exercício, ar frio e infecções, é denominada hiper-responsividade. Dois aspectos da hiperresponsividade das vias respiratórias separam a resposta asmática a estímulos da resposta não-asmática: a hipersensibilidade e a hiper-reatividade. A hipersensibilidade descreve uma resposta normal a níveis anormalmente baixos de estímulos, isto é, as vias respiratórias dos asmáticos sofrem contração com demasiada rapidez. A hiper-reatividade descreve uma resposta exagerada a níveis normais ou altos de estímulos, isto é, as vias respiratórias respondem muito vigorosamente. Na Fig. 46.2, a hipersensibilidade descreve um deslocamento da curva de

CD4 CD4

Via respiratória

AsmaVia respiratória normal (sem asma)

Epitélio da via respiratória Alérgeno

Célula caliciforme Célula apresentadora de antígeno

IL-10, IL-4IL-12

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