Farmacologia integrativa da inflamação: doença ulcerosa peptica

Farmacologia integrativa da inflamação: doença ulcerosa peptica

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Farmacologia Integrativa da Inflamação: Doença Ulcerosa Péptica

Dalia S. Nagel e Helen M. Shields

Introdução Caso

Primeiro Episódio Segundo Episódio

Fisiologia da Secreção Gástrica de Ácido

Controle Neuro-Hormonal da Secreção Gástrica de Ácido Fases da Secreção Gástrica de Ácido Fatores Protetores

Fisiopatologia da Doença Ulcerosa Péptica

Helicobacter pylori AINE Hipersecreção de Ácido Outros Fatores Classes e Agentes Farmacológicos

Agentes que Diminuem a Secreção de Ácido

Antagonistas dos Receptores H2 Inibidores da Bomba de Prótons Agentes Anticolinérgicos

Agentes que Neutralizam o Ácido Agentes que Promovem a Defesa da Mucosa

Agentes de Revestimento Prostaglandinas

Agentes que Modificam os Fatores de Risco

Dieta, Tabaco e Álcool Tratamento da Infecção por H. pylori

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

A úlcera péptica refere-se a uma perda da integridade da mucosa do estômago (úlcera gástrica) ou do duodeno (úlcera duodenal). Nos Estados Unidos, 4,5 milhões de pessoas sofrem de doença ulcerosa péptica ativa, e, a cada ano, são diagnosticados 500.0 novos casos de doença ulcerosa péptica. A prevalência da doença ulcerosa péptica ao longo da vida é de cerca de 10%, e o custo anual estimado para o tratamento ultrapassa um bilhão de dólares.

Existem vários mecanismos fisiopatológicos diferentes envolvidos na doença ulcerosa péptica, de modo que o seu manejo clínico requer múltiplas estratégias farmacológicas. Este capítulo descreve a fisiologia da secreção gástrica de ácido e a fisiopatologia subjacente à formação das úlceras pépticas. Em seguida, são discutidos os agentes farmacológicos correspondentes utilizados no tratamento da doença ulcerosa péptica, com base na fisiopatologia que é interrompida por esses fármacos.

n Caso

Tom é um estudante de curso de pós-graduação, de 24 anos de idade. Apresenta-se com boa saúde, apesar de estar consumindo aproximadamente dois maços de cigarro e tomando cinco xícaras de café por dia. Neste momento, encontra-se estressado devido à proximidade do prazo de entrega de sua tese de informática. Além disso, vem tomando dois comprimidos de aspirina por dia nos últimos dois meses, devido a uma lesão do joelho sofrida enquanto esquiava durante as férias de inverno.

Nessas últimas duas semanas, Tom começou a sentir uma dor em queimação na parte superior do abdome, que aparece 1 a 2 horas após a ingestão de alimento. Além disso, essa dor o acorda freqüentemente por volta das 3 h da madrugada. A dor é habitualmente aliviada com a ingestão de alimento e o uso de antiácidos de venda livre.

Com o aumento da intensidade da dor, Tom decide consultar o seu médico, o Dr. Smith, nos University Health Services. O Dr. Smith verifica que o exame do abdome é normal, exceto por uma hipersensibilidade epigástrica à palpação. Discute as opções de exames diagnósticos com Tom, incluindo uma seriografia gastrintestinal superior e um exame endoscópico. Tom escolhe submeter-se à endoscopia. Durante o exame, uma úlcera é identificada na porção proximal do duodeno, na parede posterior. A úlcera mede 0,5 cm de diâmetro. Efetua-se uma biópsia de mucosa do antro gástrico para a detecção de Helicobacter pylori.

O diagnóstico é de úlcera duodenal. O Dr. Smith prescreve omeprazol, um inibidor da bomba de prótons. No dia seguinte, quando o relatório de patologia indica a presença de infecção por H. pylori, o Dr. Smith prescreve bismuto, claritromicina e amoxicilina, além do inibidor da bomba de prótons. O Dr. Smith também aconselha

Farmacologia Integrativa da Inflamação: Doença Ulcerosa Péptica | 759 a Tom a parar de fumar e de beber café e, sobretudo, a evitar o uso de aspirina.

Tom não apresentou nenhum problema clínico durante os 10 anos que sucederam à cicatrização de sua úlcera duodenal. Aos 34 anos, desenvolve a síndrome do túnel do carpo e começa a tomar vários comprimidos de aspirina ao dia para aliviar a dor. Um mês depois, aparece uma dor em queimação na parte superior do abdome. Após a ocorrência de vômito “em borra de café” e perceber que as fezes adquiriram uma cor preta, Tom decide procurar o seu médico. O Dr. Smith efetua uma endoscopia e descobre que Tom apresenta uma úlcera gástrica que sangrou recentemente. O Dr. Smith explica a Tom que a doença ulcerosa péptica sofre recorrência. O teste da respiração é negativo para H. pylori, e o médico diz que o uso de aspirina é a causa mais provável da recorrência. Tom é tratado com antiácidos e ranitidina, um antagonista dos receptores H2, e o médico pede que interrompa o uso de aspirina. O Dr. Smith explica a Tom quais são os analgésicos considerados antiinflamatórios nãoesteróides (AINE).

Passaram-se duas semanas, Tom declara ao Dr. Smith que a dor no punho tornou-se insuportável e que precisa continuar com a aspirina para conseguir se concentrar no trabalho. O Dr. Smith responde que ele pode até mesmo continuar com a aspirina, contanto que a sua medicação antiulcerosa seja modificada, substituindo o antagonista H2 por um inibidor da bomba de prótons.

n 1. Quais os fatores de risco apresentados por Tom para o desenvolvimento de doença ulcerosa péptica? Qual o papel do H. pylori e do uso de AINE nesta doença? n 2. Por que Tom recebeu um inibidor da bomba de prótons para tratamento de seu primeiro episódio de doença ulcerosa péptica? Por que foi prescrito um antagonista H2 no segundo episódio e, a seguir, um inibidor da bomba de prótons quando insistiu em utilizar a aspirina como analgésico? n 3. Por que Tom recebeu claritromicina em lugar de metronidazol para o tratamento da infecção por H. pylori?

O ácido clorídrico é secretado no estômago pelas células parietais, que se localizam nas glândulas oxínticas do fundo e do corpo gástricos. A célula parietal transporta ativamente H+ através de suas membranas canaliculares apicais por intermédio das H+/K+-ATPases (bombas de prótons), responsáveis pela troca do H+ intracelular pelo K+ extracelular. Esse processo é regulado por três secretagogos neuro-hormonais: histamina, gastrina e acetilcolina (ACh). Cada um desses secretagogos liga-se a receptores específicos na membrana basolateral da célula parietal e os ativa, desencadeando, assim, as mudanças bioquímicas necessárias para o transporte ativo do H+ para fora da célula.

A histamina, que é liberada pelas células enterocromafimsímiles (ECL) localizadas e adjacentes às glândulas oxínticas e pelos mastócitos na lâmina própria, liga-se a receptores H2 de histamina sobre a célula parietal. A ativação dos receptores H2 estimula a adenilil ciclase e aumenta o monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) intracelular. Por sua vez, o cAMP ativa a proteinocinase dependente de cAMP que fosforila a H+/K+-ATPase na membrana apical da célula. A fosforilação do trocador ativa a saída do H+ da célula parietal para a luz gástrica (Fig. 45.1).

A gastrina é secretada na corrente sangüínea pelas células

G do antro gástrico, enquanto a ACh é liberada dos nervos pós-ganglionares cujos corpos celulares se localizam na submucosa (plexo de Meissner). Esses secretagogos ligam-se a seus receptores respectivos na célula parietal e, desse modo, aumentam os níveis intracelulares de cálcio (Ca2+). O Ca2+ ligase à calmodulina e estimula a adenilil ciclase. O Ca2+ também ativa a proteinocinase C, que fosforila e ativa a H+/K+-ATPase para aumentar a secreção de H+ (Fig. 45.1).

Enquanto a histamina, a gastrina e a ACh aumentam a secreção de ácido pelas células parietais, as células D secretoras de somatostatina e as prostaglandinas limitam a extensão da secreção gástrica de ácido. A somatostatina diminui a secreção

Proteinocinases ATP

AC H2

Célula ECL

Histamina ACh cAMP IP3 DAG

Ca2+

H /K -ATPase H+ATP ADP

NervoVaso sangüíneo Gastrina

Célula parietal

Luz

Canalículo

Membrana apical

Retículo endoplasmático

Membrana basolateral

Cl-

Fig. 45.1 Controle da secreção de ácido pelas células parietais. A estimulação da secreção de ácido pelas células parietais é modulada por vias parácrina (histamina), neuroendócrina (acetilcolina [ACh]) e endócrina (gastrina), que ativam seus respectivos receptores (H2, M e CCK). A ativação do receptor H2 aumenta o cAMP, que ativa as proteinocinases. A ativação dos receptores de M e CCK estimula a liberação de Ca pela via de IP mediada por C/DAG; esses sinais também estimulam a atividade da proteinocinase. A ativação da proteinocinase também resulta em fosforilação e ativação da H/KATPase da membrana canalicular, que bombeia íons H na luz do estômago. Um canal de Cl da membrana apical acopla o efluxo de Cl com o efluxo de H, enquanto um canal de K da membrana apical (não ilustrado) recicla o K para fora da célula. O resultado final desse processo consiste na rápida extrusão de HCl na luz do estômago.

ácida através de três mecanismos (1) inibição da liberação de gastrina das células G por um mecanismo parácrino; (2) inibição da liberação de histamina das células ECL e dos mastócitos; e (3) inibição direta da secreção de ácido pelas células parietais.

A prostaglandina E2 (PGE2) intensifica a resistência da mucosa à lesão tecidual ao: (1) reduzir a secreção gástrica basal e esti- mulada de ácido; e (2) aumentar a secreção de bicarbonato pelas células epiteliais, a produção de muco, a renovação celular e o fluxo sangüíneo local.

As secreções gástricas aumentam de modo considerável durante uma refeição. A secreção gástrica de ácido ocorre em três fases.

A fase cefálica envolve respostas à visão, paladar, olfato e pensamento do alimento. A “ingestão simulada” de alimento, um experimento em que o alimento é mastigado, mas não deglutido, desencadeia um aumento da secreção de ácido mediado por estimulação vagal e secreção aumentada de gastrina.

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