Envenenamentos por fármaos e toxinas ambientais

Envenenamentos por fármaos e toxinas ambientais

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A toxicologia é o estudo dos efeitos deletérios das substâncias físicas, químicas ou biológicas. O estudo sistemático da toxicologia antecede o da farmacologia, e a descoberta da maioria dos agentes farmacologicamente ativos antes do século 20 teve como base o estudo dessas substâncias como venenos. Hoje em dia, a toxicologia também inclui muitos elementos de saúde pública, como segurança ocupacional e toxicologia ambiental, que procuram limitar as exposições ambientais a níveis aceitáveis; a toxicologia analítica, isto é, a avaliação quantitativa ou qualitativa da presença de substâncias tóxicas; e a toxicologia forense, isto é, o uso da toxicologia para fins legais.

Este capítulo descreve os efeitos agudos e crônicos de toxinas xenobióticas importantes, isto é, de agentes que não são tomados pelos seus efeitos benéficos. Como o organismo humano não diferencia um xenobiótico tomado para fins terapêuticos de um “veneno”, a distinção entre fármaco e toxina é um tanto artificial. Por conseguinte, os princípios de farmacologia discutidos anteriormente neste texto também são pertinentes ao estudo da toxicologia, razão pela qual não são repetidos neste capítulo. O presente capítulo discute o tratamento de algumas substâncias terapêuticas comumente tomadas em overdose, embora os mecanismos de toxicidade desses agentes possam ser discutidos em outros capítulos.

n Caso

A família W está com problemas financeiros. Os tempos estão difíceis, e há poucas oportunidades na indústria do metal laminado. Depois de alguns meses de tentativa de equilibrar o orçamento da casa, o Sr. W decide não pagar a conta de luz. Pede emprestado um gerador de propano de um amigo que trabalha com ar- condicionado. O Sr. e a Sra. W e seu filho adolescente montam o gerador na garagem ligada à casa, de modo que ninguém possa perceber que estão utilizando essa fonte de eletricidade. Naquela noite, reúnem-se na sala de estar para assistir televisão.

Na manhã seguinte, um vizinho bate à porta, porém ninguém atende. Olha pela janela da sala de estar e, horrorizado, vê três pessoas estendidas sem movimento no sofá. Chama a polícia, que arromba a porta e confirma que toda a família morreu, incluindo os dois cães e um gato.

n 1. Qual ou quais toxinas podem ter causado a morte de toda a família e de seus animais?

Envenenamento por Fármacos e Toxinas Ambientais

Sarah R. Armstrong, Joshua M. Galanter, Laura C. Green e Armen H. Tashjian, Jr.

Introdução Caso Toxicidade Aguda dos Xenobióticos

Monóxido de Carbono Ácidos e Bases Misturas Tóxicas Pesticidas Contaminantes Alimentares Plantas e Fungos Tóxicos

Toxicidade Crônica dos Xenobióticos

Tabaco Etanol Chumbo Cádmio Poeiras Tratamento das Exposições Agudas

Princípios de Tratamento do Paciente Agudamente Envenenado

Tratamentos Baseados na Toxicocinética

Prevenção da Absorção Inibição da Toxificação Aumento do Metabolismo (Destoxificação) Aumento da Eliminação

Inativação dos Venenos

Agentes Quelantes de Metais Pesados Antivenenos e Ligação a Anticorpos

Tratamento Farmacológico

Antagonismo Farmacológico Intensificação Farmacológica da Função Fisiológica Restauração do Sítio Ativo Vias Metabólicas Alternativas

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

832 | Capítulo Cinqüenta e Um n 2. Por que os membros da família não foram alarmados por qualquer sintoma da(s) toxina(s)? n 3. Quais exames laboratoriais de rotina poderiam confirmar a provável causa da morte? n 4. Qual pode ter sido a fonte da(s) toxina(s)?

Numerosas substâncias podem causar doença aguda e grave, incluindo morte. Esta seção descreve algumas das causas nãofarmacêuticas mais freqüentes de envenenamento agudo e seus mecanismos tóxicos.

A combustão (queima) de qualquer material orgânico produz o gás monóxido de carbono (CO) e outros produtos de combustão incompleta. Os equipamentos de combustão que operam inapropriadamente, como sistemas de aquecimento no lar, podem liberar concentrações significativas de CO, e até mesmo os equipamentos que operam corretamente, se tiverem uma ventilação inadequada, podem permitir o acúmulo de CO para níveis tóxicos e até mesmo letais. Pessoas também já foram envenenadas por CO presente na exaustão de barcos a motores, minas, empilhadeiras que queimam gás liquefeito de petróleo (GLP) ou propano e equipamentos de recapeamento de gelo, automóveis, construções e muitas outras fontes. Muitos casos fatais devido a incêndio são provocados principalmente pela inalação de CO. Além disso, o cloreto de metileno, uma substância química encontrada em aparelhos que pintam listras, é metabolizado a CO após inalação. Como o CO é um gás incolor e inodoro, e seus efeitos agudos são inespecíficos, muitas jurisdições exigem detectores de CO e alarmes nas residências.

O CO provoca hipóxia tecidual, visto que ele se liga mais fortemente (mais de 200 vezes) ao ferro hêmico da hemoglobi- na do que o O2, reduzindo, assim, o transporte de oxigênio no sangue (Fig. 51.1). Além disso, a carboxiemoglobina (COHb) desloca a curva de dissociação da oxiemoglobina (OHb) para a esquerda, impedindo a dissociação do O2. O CO liga-se também aos citocromos e à mioglobina no músculo cardíaco e no músculo esquelético; esse CO ligado pode atuar como reservatório interno de CO à medida que as concentrações de COHb diminuem no sangue. O grau com que a ligação à hemoglobina versus citocromos é responsável pela toxicidade não está bem estabelecido.

Como os sintomas iniciais do envenenamento pelo CO são inespecíficos, incluindo cefaléia, tontura, náusea e dispnéia, tanto o estabelecimento do diagnóstico acurado quanto a remoção da exposição podem ser tardios. Entretanto, a determinação da COHb é direta, e concentrações acima de cerca de 2% em não-fumantes ou acima de 5 a 10% em fumantes indicam uma exposição incomum. (Observe que a pO2 provavelmente está normal no paciente com envenenamento pelo CO.) Os sinais e sintomas de envenenamento agudo acompanham bem as concentrações de COHb, com cefaléia intensa, vômitos e distúrbios visuais na presença de 30 a 40% de COHb e colapso e convulsões com 50 a 60% de COHb. A morte tende a ocorrer com 70% ou mais de COHb, sendo possível na presença de concentrações mais baixas. Os sobreviventes do envenenamento pelo CO com hipóxia cerebral grave correm risco de lesão cerebral permanente. Como a concentração de COHb depende do nível de CO atmosférico, do nível de atividade, da duração da exposição e de outros fatores, não existe nenhum limiar definido de toxicidade. Entretanto, os atuais alarmes para CO de uso doméstico devem ser deflagrados na presença de concentrações de 70 ppm ou mais, dependendo do tempo durante o qual essa concentração esteve presente.

A meia-vida da COHb é de cerca de 5 horas no ar atmosférico, mas diminui para cerca de 90 minutos em um ambiente de 100% de O2 em pressão normal. A terapia com oxigênio hiperbárico (3 atmosferas, 100% de O2) pode reduzir a meiavida para cerca de 20 minutos.

No caso apresentado na introdução, o monóxido de carbono produzido pelo gerador de propano portátil foi a toxina que levou a família W à morte. A colocação do gerador na garagem resultou na circulação de monóxido de carbono por toda a casa,

Fe2+

Fe2+

Oxiemoglobina Carboxiemoglobina B

Pressão parcial de oxigênio (torr)

50% de carboxiemoglobinaHemoglobina normal Saturação de oxigênio da hemoglobina (%)

Liberação diminuída de O2 Liberação normal de O2

Fig. 51.1 Mecanismo do envenenamento por monóxido de carbono. A. O sítio de ligação do oxigênio da hemoglobina é um heme ferroso que pode ligar-se reversivelmente ao oxigênio. O monóxido de carbono impede a ligação do oxigênio através da formação de uma ligação com o heme ferroso significativamente mais forte que a ligação heme-oxigênio (linha mais curta). B. O monóxido de carbono interfere acentuadamente no transporte de oxigênio não apenas pela sua capacidade de impedir a ligação do oxigênio, mas também pelo fato de aumentar a afinidade do heme pelo oxigênio. Em condições normais (linha azul), a saturação da hemoglobina com oxigênio atinge 85% nos alvéolos (onde a pressão parcial de oxigênio é de aproximadamente 90 torr). Nas pressões parciais teciduais (40 torr), a saturação da hemoglobina normal com O é de 60%. Por conseguinte, em condições normais, 25% dos sítios da hemoglobina liberam o seu oxigênio aos tecidos. Quando 50% dos sítios de ligação do oxigênio estão ocupados por monóxido de carbono (linha preta), a saturação de oxigênio da hemoglobina pode não ultrapassar 50% em uma pressão parcial de 90 torr. Nas pressões parciais teciduais (40 torr), a saturação de oxigênio da hemoglobina ainda é superior a 35%, indicando que menos de 15% dos sítios do heme liberaram o seu oxigênio aos tecidos.

Envenenamento por Fármacos e Toxinas Ambientais | 833 em lugar de haver exaustão para o ambiente externo. A família W não reagiu à presença de monóxido de carbono devido à sua falta de odor, e esta foi a razão pela qual a família morreu enquanto estava assistindo televisão, sem qualquer alarme aparente. Se tivessem um detector de monóxido de carbono na casa, suas mortes poderiam ter sido evitadas.

Os ácidos fortes, os álcalis (agentes cáusticos), os oxidantes e os agentes redutores danificam os tecidos, devido à sua capacidade de alterar a estrutura das proteínas, dos lipídios, dos carboidratos e dos ácidos nucléicos tão acentuadamente a ponto de ocorrer perda da integridade celular. Essas substâncias, como o hidróxido de potássio em materiais de limpeza de esgoto e o ácido sulfúrico em baterias de carro, produzem queimaduras químicas através da hidrólise, oxidação ou redução das macromoléculas biológicas ou desnaturação das proteínas. Os detergentes em altas concentrações também podem causar lesão tecidual inespecífica ao produzir ruptura e dissolução das membranas plasmáticas das células.

Embora alguns desses agentes possam ser seletivos para determinadas macromoléculas, os agentes que provocam lesão direta dos tecidos tendem a ser relativamente inespecíficos. Por conseguinte, os sistemas mais comumente acometidos são aqueles mais expostos ao ambiente. A pele e os olhos são freqüentemente acometidos por salpicos ou líquidos derramados. O sistema respiratório é acometido quando são inalados gases ou vapores tóxicos, enquanto o sistema digestivo é afetado por ingestão acidental ou deliberada.

Muitos agentes podem causar lesão dos tecidos profundos após romper a barreira formada pela pele. Outros agentes são capazes de atravessar a pele, causando relativamente pouca lesão local, porém destruindo os tecidos mais profundos, como os músculos ou o osso. Por exemplo, o ácido fluorídrico (HF; encontrado em produtos de limpeza de argamassa, entre outros produtos) provoca queimaduras mais leves da pele do que uma quantidade equivalente de ácido clorídrico (HCl). Entretanto, quando o HF alcança os tecidos mais profundos, ele destrói a matriz calcificada do osso. Além dos efeitos diretos do ácido, a liberação do cálcio armazenado no osso pode causar arritmias cardíacas potencialmente fatais. Por essa razão, o HF pode ser mais perigoso do que uma quantidade equivalente de HCl.

Três características determinam a extensão da lesão tecidual: a identidade do composto, sua concentração/potência e sua capacidade de tamponamento ou capacidade de resistir a mudanças no pH ou no potencial redox. Conforme assinalado anteriormente, o HF é mais lesivo do que uma quantidade equivalente de HCl. Em geral, um ácido ou uma base mais fortes (medidos pelo pH) ou um oxidante ou redutor (medidos pelo potencial redox) irão provocar mais lesão do que um composto equivalente em pH ou potencial redox mais fisiológico. Uma solução de hidróxido de sódio 10-2 M em água apresenta um pH de 12, porém possui baixa capacidade de provocar lesão tecidual, visto que tem uma pequena capacidade de tamponamento e é rapidamente neutralizada pelo tecido corporal. Em contrapartida, uma solução tamponada de pH 12, como aquela encontrada no concreto úmido pronto para uso [feito com Ca(OH)2], pode causar queimaduras alcalinas mais graves, visto que os tecidos são incapazes de neutralizar rapidamente o pH extremo do material.

O envenenamento por alguns materiais é incomum, visto que o “mecanismo” importante ocorre antes da exposição. Por exemplo, podem surgir sintomas agudos das vias respiratórias superiores e inferiores após a inalação de vapores quando se mistura alvejante doméstico (hipoclorito de sódio aquoso), seja intencionalmente ou não, com amônia aquosa ou com ácidos, como os produtos de limpeza para assoalho ou cerâmica à base de ácido fosfórico. Em ambos os casos, os materiais reagem para formar uma variedade de produtos tóxicos, como monocloramina e dicloramina, gás amônia, gás cloro, ácido clorídrico e ácido hidrocloroso. A exposição grave pode causar edema e lesão pulmonares. Observe que os produtos de limpeza re levantes nem sempre têm em seus rótulos as advertências apropriadas contra essas misturas.

Os pesticidas incluem os inseticidas, os herbicidas, os raticidas e outros compostos destinados a matar organismos indesejáveis no ambiente. Pela sua própria natureza, os pesticidas — dos quais existem centenas (tanto naturais quanto sintéticos) — são biologicamente ativos; entretanto, o grau de sua especificidade para os organismos-alvo varia, e, em conseqüência, muitos desses compostos provocam efeitos tóxicos nos seres humanos. Além disso, os pesticidas comerciais tipicamente contêm ingredientes “inativos” (inativos em relação à atividade desejada), que podem contribuir para a toxicidade humana, e alguns contêm substâncias sinérgicas para aumentar a letalidade do ingrediente ativo para o alvo. Alguns dos envenenamentos agudos mais comuns incluem os inseticidas organofosforados e piretróides e os raticidas.

Os inseticidas organofosforados, que derivam do ácido fosfórico e tiofosfórico, incluem o paration, o malation, o diazinon, o fention, o clorpirifós e muitas outras substâncias químicas. Esses compostos amplamente utilizados são inibidores da acetilcolinesterase (AChE), devido à sua capacidade de fosforilar a AChE em seu sítio ativo esterásico (Fig. 51.2). A inibição da AChE e o conseqüente acúmulo de acetilcolina nas junções colinérgicas do tecido nervoso e órgãos efetores produzem efeitos agudos muscarínicos, nicotínicos e sobre o sistema nervoso central (SNC), como broncoconstrição, aumento das secreções brônquicas, salivação, lacrimejamento, sudorese, náuseas, diarréia e miose (sinais muscarínicos), bem como contrações involuntárias, fasciculações, fraqueza muscular, cianose e elevação da pressão arterial (sinais nicotínicos). Os efeitos sobre o SNC podem incluir ansiedade, inquietude, confusão e cefaléia. Os sintomas aparecem habitualmente dentro de alguns minutos ou horas após a exposição e regridem em poucos dias nos casos de envenenamento não letal.

Podem ocorrer exposições tóxicas por inalação, ingestão ou contato dérmico, dependendo da formulação do produto e do modo de seu uso ou uso incorreto. Em certas ocasiões, ocorreram exposições secundárias tóxicas em pessoas que tiveram contato íntimo com a vítima de exposição direta; por exemplo, os que atendem na emergência e a equipe de emergência já sofreram os efeitos tóxicos dos organofosforados após entrar em contato — ou simplesmente ter estado próximo — com roupa, pele, secreções ou conteúdo gástrico contaminados.

Como os inseticidas organofosforados comuns são metabolizados e excretados de modo relativamente rápido, as toxinas não se acumulam no organismo. Entretanto, o efeito tóxico pode aumentar após exposições repetidas, visto que a recuperação da ativida-

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