Farmacologia da analgesia

Farmacologia da analgesia

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Farmacologia da Analgesia 16

Robert S. Griffin e Clifford J. Woolf

Introdução Caso Fisiologia

Transdução Sensorial: Excitação dos Neurônios Aferentes

Primários

Condução da Periferia para a Medula Espinal Transmissão no Corno Dorsal da Medula Espinal Regulação Inibitória Local e Descendente na Medula Espinal

Fisiopatologia

Dor Clínica Sensibilização Periférica Sensibilização Central Dor Neuropática Enxaqueca

Classes e Agentes Farmacológicos

Agonistas dos Receptores Opióides Mecanismos de Ação e Principais Efeitos Adversos

Morfina, Codeína e Derivados Agonistas Sintéticos Agonistas Parciais e Mistos Antagonistas dos Receptores Opióides

Agentes Antiinflamatórios Não-Esteróides e Analgésicos

Não-Opióides Características Gerais Agentes Específicos

Antidepressivos Anticonvulsivantes e Antiarrítmicos Antagonistas dos Receptores NMDA Agonistas Adrenérgicos Tratamento da Enxaqueca

Conclusão e Perspectivas Futuras Agradecimentos Leituras Sugeridas

Todos nós já experimentamos dor em resposta a um estímulo intenso ou nocivo. Essa dor fisiológica nos ajuda a evitar uma possível lesão, atuando como alerta precoce ao sinal protetor. Entretanto, a dor também pode ser incapacitante, como a que ocorre após traumatismo, durante a recuperação de uma cirurgia ou em associação a afecções clínicas caracterizadas por inflamação, como a artrite reumatóide. Em circunstâncias nas quais há lesão tecidual e inflamação, os estímulos nocivos provocam dor mais intensa do que o normal, devido a um aumento na excitabilidade do sistema somatossensorial, e estímulos que normalmente não causariam dor tornam-se dolorosos. Além disso, a lesão nervosa provocada por doença ou traumatismo, como nos casos de amputação, na infecção pelo HIV, na infecção pelo vírus varicela zoster (VZV), no tratamento citotóxico e no diabetes, produz dor que persiste por muito tempo após o desaparecimento da causa desencadeante. Nessas condições, alterações patológicas e algumas irreversíveis na estrutura e na função do sistema nervoso produzem dor intensa e intratável. Para esses pacientes, a dor constitui mais uma patologia do que um mecanismo de defesa fisiológico. Por fim, existem pacientes que sentem dor considerável na ausência de estímulos nocivos ou de inflamação ou lesão do sistema nervoso. Essa dor disfuncional, como aquela observada na cefaléia tensional, na fibromialgia ou na síndrome do intestino irritável, resulta de uma função anormal do sistema nervoso.

Essas categorias de dor — fisiológica, inflamatória, neuropática e disfuncional — são produzidas por vários mecanismos diferentes. A conduta ideal é a de que o tratamento seja direcionado mais para os mecanismos específicos do que para a supressão do sintoma da dor. Na atualidade, dispõe-se de diversos agentes farmacológicos para alívio da dor. Esses fármacos possuem mecanismos de ação que interferem na resposta dos neurônios sensitivos primários a estímulos sensoriais somáticos ou viscerais, com transmissão da informação ao cérebro e resposta perceptual a um estímulo doloroso. A discussão que se segue sobre a dor e a farmacologia dos analgésicos começa com a descrição dos mecanismos pelos quais os estímulos nocivos levam à percepção da dor. O capítulo prossegue analisando os processos responsáveis pelo aumento da sensibilidade à dor que ocorre em resposta à inflamação e a lesões do sistema nervoso. Por fim, o capítulo termina com a descrição dos mecanismos de ação das principais classes de fármacos utilizados para alívio da dor clínica.

n Caso

JD, um adolescente de 15 anos de idade, sofre graves queimaduras ao tentar escapar de um incêndio em um prédio. As queimaduras extensas são de primeiro e segundo graus e atingiram grande parte do corpo, incluindo uma queimadura local de terceiro grau no antebraço direito. JD chega à emergência com dor intensa e é

Farmacologia da Analgesia | 241 tratado com morfina intravenosa em doses crescentes, até relatar o desaparecimento da dor. A dose de morfina é então mantida. No dia seguinte, o paciente é submetido a enxerto de pele na região da queimadura de terceiro grau. Durante a operação, o anestesista administra uma infusão intravenosa contínua de remifentanil, com uma dose de morfina por injeção intravenosa direta 15 minutos antes do término da operação. No final da cirurgia e nos quatro dias seguintes, JD recebe morfina intravenosa através de um dispositivo de analgesia controlado pelo paciente. À medida que as queimaduras vão cicatrizando, a dose de morfina é reduzida de modo gradativo e, por fim, substituída por um comprimido contendo a associação codeína/acetaminofeno. Três meses depois, JD queixa-se de acentuada perda da sensação ao toque na área do enxerto cutâneo. Descreve também uma sensação de formigamento persistente nessa área, com surtos ocasionais de dor aguda em punhalada. Após encaminhamento a uma clínica especializada em dor, JD recebe gabapentina oral, que reduz parcialmente os sintomas. Entretanto, retorna à clínica dois meses depois sentindo ainda uma dor intensa. Nessa ocasião, acrescenta-se a amitriptilina à gabapentina, e a dor é ainda mais aliviada. Três anos depois, a dor remanescente de JD desapareceu e ele não necessita mais de medicação; entretanto, a falta de sensibilidade no antebraço persiste.

n 1. Que mecanismos produziram e mantiveram a dor de JD, que durou desde a exposição ao incêndio até o tratamento inicial? n 2. Qual foi o fundamento lógico para a seqüência de medicamentos utilizados durante o enxerto de pele? n 3. Por que a morfina teve a sua dose reduzida gradualmente e substituída por um comprimido com associação de codeína/acetaminofeno? n 4. Explique os mecanismos que poderiam produzir dor espontânea na região da queimadura de terceiro grau dentro de meses a anos após a cicatrização do enxerto cutâneo, bem como o fundamento lógico para o uso da gabapentina no tratamento da dor crônica de JD.

A dor é a conseqüência perceptual final do processamento neural de determinada informação sensorial. Em geral, o estímulo inicial surge na periferia e é transferido, sob múltiplos controles, através de transmissores sensoriais no sistema nervoso central (SNC) até o córtex. Esse sistema pode ser convenientemente analisado em termos dos locais de ação onde os fármacos intervêm para produzir analgesia. Em primeiro lugar, a transdução de estímulos nocivos externos e intensos despolariza as terminações nervosas periféricas de neurônios sensoriais primários de “alto limiar”. Os neurônios sensoriais primários, denominados nociceptores pelo fato de responderem a estímulos nocivos, são de alto limiar, uma vez que necessitam de um forte estímulo capaz de lesar potencialmente o tecido para a despolarização de suas terminações nervosas. Os potenciais de ação resultantes são conduzidos até o SNC pelos axônios dos neurônios sensoriais aferentes primários, seguindo o seu trajeto inicialmente nos nervos periféricos e, a seguir, nas raízes dorsais que, em seguida, fazem sinapse em neurônios no corno dorsal da medula espinal. Os neurônios de projeção secundários transmitem a informação ao tronco encefálico e ao tálamo que, a seguir, transmitem sinais ao córtex, hipotálamo e sistema límbico. A transmissão é modulada em todos os níveis do sistema nervoso por interneurônios inibitórios e excitatórios remotos e de circuito local (Fig. 16.1).

As terminações nervosas periféricas das fibras nociceptoras sensoriais viscerais e somáticas aferentes respondem a estímulos térmicos, mecânicos e químicos (Fig. 16.2). Os canais iônicos/receptores altamente especializados sofrem mudanças na sua conformação em resposta a um ou mais desses estímulos e, portanto, medeiam a despolarização (gerador de potencial) necessária para iniciar um potencial de ação. A seguir, a freqüência e a duração dos potenciais de ação na fibra ativada transferem ao SNC as informações sobre o início, a intensidade e a duração do estímulo.

A sensibilidade à dor térmica depende de populações distintas de neurônios sensoriais primários: alguns tornam-se ativos

Estímulo periférico Transdução de sinais

Transmissão

Transmissão e modulação descendente

Percepção central

Condução Medula espinal

Tronco encefálico

Tálamo Córtex

Fig. 16.1 Visão geral do circuito nociceptivo. A ativação da terminação nervosa periférica por um estímulo nocivo leva à geração de potenciais de ação que são conduzidos até o corno dorsal da medula espinal. A neurotransmissão no corno dorsal transmite o sinal a neurônios do SNC, que enviam o sinal ao cérebro. Esse circuito também está sujeito a controle modulador descendente.

242 | Capítulo Dezesseis em temperaturas frias (<16ºC), enquanto outros respondem ao calor. Os neurônios sensores de dor ao calor produzem potenciais de ação em temperaturas acima de 42ºC. As respostas ao calor nocivo envolvem canais catiônicos não-seletivos termossensíveis, particularmente TRPV1, que é um membro da família do receptor de potência transitório (TRP) de canais iônicos. Esse canal torna-se ativo em resposta a um pH extracelular baixo, a ligantes químicos vanilóides, como a capsaicina (o ingrediente pungente da pimenta malagueta), ou ao calor acima de 42ºC. Além do TRPV1, um segundo receptor vanilóide, o TRPV2, só é ativado em temperaturas acima de 50ºC. Os estímulos de calor são transduzidos pelos canais de TRPV3 e TRPV4. Os canais iônicos sensíveis ao calor TRPV representam alvos para o desenvolvimento de novos fármacos destinados a interferir na sensação periférica de calor. No caso de JD, a sensação inicial de dor foi mediada através da ativação pelo calor de neurônios periféricos de alto limiar termossensíveis que expressam TRPV1 ou TRVP2. O frio é detectado por dois outros canais TRP, o TRPM8 para o frio e o TRPA1 para estímulos de frio intenso. O TRPM8 também é ativado pelo mentol, e o TRPA1 pelo óleo de mostarda, o ingrediente pungente presente na mostarda e wasabi.

De forma semelhante, uma subpopulação específica de terminações nervosas aferentes primárias (os mecanonociceptores de alto limiar) é excitada por estímulos mecânicos relativamente intensos, como beliscão ou picada de alfinete. Essa excitação é provavelmente mediada pelo TRPA1 e por uma família de canais catiônicos, os canais de sódio epiteliais degenerina (ENaC).

As terminações periféricas dos neurônios nociceptores respondem não apenas a estímulos térmicos e mecânicos, como também a múltiplos sinais químicos. Alguns agentes químicos excitam diretamente as terminações nervosas periféricas (ativadores químicos) enquanto outros aumentam a sensibilidade das terminações periféricas (agentes sensibilizadores). Os ligantes químicos conhecidos que induzem uma resposta soma- tossensorial estão associados, em sua maioria, a lesão celular ou inflamação. Esses ligantes químicos incluem prótons, íons potássio, ATP, aminas, citocinas, fator de crescimento de nervos e bradicinina. Por exemplo, a angina cardíaca é um evento nociceptivo que envolve a ativação de quimiotransdutores viscerais em neurônios nociceptores que inervam o coração. Esses quimiotransdutores são ativados por prótons que são liberados pelo tecido miocárdico inadequadamente perfundido.

Vários tipos diferentes de estímulos químicos podem excitar os neurônios nociceptores (Quadro 16.1). Em primeiro lugar, o pH extracelular baixo, que é observado na isquemia e na inflamação, produz um influxo de cátions despolarizante através do TRPV1 e dos canais iônicos sensíveis a ácido (CISA). Os canais iônicos de sódio sensores de ácido pertencem a uma única superfamília, degenerina/ENac. Em segundo lugar, as concentrações extracelulares elevadas de ATP também sinalizam a presença de lesão celular, visto que a ruptura da célula libera concentrações de ATP da ordem de milimolares no espaço extracelular (onde a concentração de ATP é, em condições normais, muito baixa). Existem duas classes principais de receptor de ATP: os canais regulados por ligantes P2X e os receptores de ATP P2Y acoplados à proteína G.

As cininas representam um terceiro grupo de estímulos químicos que excitam as terminações nervosas periféricas dos neurônios sensoriais. Os peptídios de cinina são produzidos a partir de cininogênios por serina proteases, as calicreínas; em geral, esse processo ocorre no contexto da inflamação e da lesão tecidual. As cininas atuam através da estimulação dos receptores de bradicinina B1 e B2. O receptor B2 é expresso de modo constitutivo em todo o sistema nervoso, enquanto a expressão do receptor B1 é induzida em resposta ao lipopolissacarídio bacteriano e às citocinas inflamatórias IL-1 , TNF- , IL-2 e IL-9. Ambos os receptores de cinina estão acoplados à proteína G e aumentam o cálcio intracelular através da produção de inositol 1,4,5-trifosfato. A ativação do receptor B2 também leva à formação das prostaglandinas E2 e I2. No caso descrito

Potencial de ação

Gerador de potencial (despolarização da membrana)

Alcançam o limiar do canal de sódio regulado por voltagem

Influxo de

Na+/Ca2+ Canais iônicos mecanossensíveis

CISA, receptores P2X, P2Y, B1, B2

Receptores TRPV1, TRPV2

Estímulos mecânicos

Estímulo químico

Estímulos térmicos

Fig. 16.2 Transdução periférica. Um evento sensorial térmico, químico ou mecânico ativa um receptor periférico específico, resultando em influxo de íons e despolarização da terminação nervosa periférica. Os estímulos térmicos ativam o receptor de potencial transitório (TRP), o receptor vanilóide 1 (TRPV1) ou a proteína semelhante ao receptor vanilóide TRP1 (TRPV2), que são canais catiônicos sensíveis ao calor. Os estímulos químicos conseguem ativar canais iônicos sensíveis ao ácido (CISA), canais P2X ou P2Y sensíveis ao ATP ou receptores B1 ou B2 sensíveis às cininas. Os estímulos mecânicos também podem levar a um influxo de íons e despolarização, porém a identidade molecular dos canais relevantes ainda não está estabelecida com certeza. Em cada caso, o potencial gerador induzido pelo sinal nociceptivo leva à produção de potencial de ação se for alcançado o limiar para a ativação do canal de sódio sensível à voltagem.

Farmacologia da Analgesia | 243 na introdução, como a sensação de calor foi seguida de lesão por queimadura, esses mediadores químicos contribuíram ainda mais para a dor de JD.

Cada um desses receptores quimiossensíveis representa um alvo potencial para o futuro desenvolvimento de fármacos. Os antagonistas dos CISA ou P2X/P2Y e os antagonistas dos receptores 1 ou 2 poderiam ser úteis para reduzir a dor aguda causada por lesão tecidual e inflamação. Além disso, estes antagonistas poderiam desempenhar um papel na prevenção da sensibilização periférica durante a dor inflamatória (ver adiante).

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