Farmacologia da neurotransmissão - serotoninérgica e adrenérgica central

Farmacologia da neurotransmissão - serotoninérgica e adrenérgica central

(Parte 1 de 7)

Farmacologia da Neurotransmissão Serotoninérgica e Adrenérgica Central

Mireya Nadal-Vicens, Jay H. Chyung e Timothy J. Turner

Introdução Caso Bioquímica e Fisiologia da Neurotransmissão Serotoninérgica e

Adrenérgica Central Síntese e Regulação da Serotonina Receptores de Serotonina

Fisiopatologia dos Transtornos Afetivos

Características Clínicas dos Transtornos Afetivos A Teoria Monoamínica da Depressão

Limitações da Teoria Monoamínica

Classes e Agentes Farmacológicos Inibidores do Armazenamento da Serotonina

Inibidores da Degradação da Serotonina Inibidores da Recaptação

Antidepressivos Tricíclicos (ATC) Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) Inibidores da Recaptação de Serotonina–Norepinefrina (IRSN)

Antidepressivos Atípicos Agonistas dos Receptores de Serotonina Antagonistas dos Receptores de Serotonina Estabilizadores do Humor

Lítio

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Este capítulo introduz o neurotransmissor serotonina (5- hidroxitriptamina ou 5-HT), que constitui o alvo de muitos dos fármacos utilizados no tratamento da depressão. Muitas dessas medicações antidepressivas também afetam a neurotransmissão da norepinefrina (NE); acredita-se que ambas as vias de neurotransmissores sejam essenciais para a modulação do humor. São também discutidos os diferentes mecanismos pelos quais os fármacos podem alterar a sinalização da serotonina e da norepinefrina. Embora muitos dos fármacos apresentados atuem como antidepressivos e hipnóticos, outros medicamentos incluídos nesse grupo farmacológico constituem tratamentos efetivos para a enxaqueca e a síndrome do intestino irritável. O lítio e outros fármacos utilizados no tratamento do transtorno afetivo bipolar também são discutidos de modo sucinto.

Os transtornos do humor maiores são definidos pela presença de episódios depressivos e/ou maníacos. Os pacientes que sofreram pelo menos um episódio maníaco, com ou sem história adicional de episódios depressivos, apresentam transtorno afetivo bipolar (TABP), enquanto aqueles com episódios depressivos recorrentes, sem nenhuma história de mania, sofrem de transtorno depressivo maior (TDM). A prevalência do TDM durante a vida é de cerca de 17%, enquanto a do TABP é de 1 a 2%. Existe um risco hereditário particularmente forte de TABP, embora os fatores ambientais sejam, com freqüência, deflagradores dos episódios maníacos ou depressivos. Embora a mania seja uma característica do TABP, os pacientes bipolares passam períodos significativos de sua vida em estado deprimido, e a taxa de mortalidade do transtorno decorre, primariamente, dos impulsos suicidas. O TDM pode ocorrer como doença isolada ou pode ser precipitado por outras doenças, como acidente vascular cerebral, demência, diabetes, câncer e coronariopatia. Embora exista uma certa predisposição genética ao TDM, acredita-se que ambientes estressantes ou a ocorrência de doença possam desencadear um TDM na ausência de vulnerabilidade genética. O envelhecimento e a aterosclerose microvascular cerebral também estão associados à depressão de início tardio no indivíduo idoso. Além dos fatores genéticos e ambientais desencadeantes, muitas classes de drogas podem exacerbar a depressão.

Tanto o TDM quanto o TABP constituem causas importantes de morbidade no mundo inteiro, resultando em perda da produtividade e uso considerável de recursos médicos. O transtorno afetivo está associado a um risco aumentado de suicídio; as taxas de suicídio cometido são estimadas em até 15% entre pacientes não tratados. Na maioria dos casos de suicídio, o paciente tinha sido examinado por um médico (não necessariamente um psiquiatra) menos de 1 mês antes do suicídio.

n Caso

Mary R., de 27 anos de idade, é uma funcionária que procura o seu médico, o Dr. Lee, devido a uma perda de peso de 8 kg ocorrida nos últimos 2 meses. A Sra. R lamenta-se de que vem sendo atormentada por sentimentos quase constantes de tristeza e por uma

Farmacologia da Neurotransmissão Serotoninérgica e Adrenérgica Central | 187 sensação de desamparo e inadequação no trabalho. Sente-se tão mal que não consegue ter uma boa noite de sono há mais de um mês. Não sente mais prazer na vida e, recentemente, ficou assustada quando sua mente foi invadida por pensamentos suicidas. A Sra. R confessa ao Dr. Lee que ela já se sentiu assim há algum tempo, mas que isso passou. O Dr. Lee interroga a Sra. R sobre o seu padrão de sono, apetite, capacidade de concentração, nível de energia, humor, nível de interesse e sentimentos de culpa. Faz perguntas específicas sobre os pensamentos suicidas, em particular se ela arquitetou algum plano específico e se já alguma vez tentou suicídio. O Dr. Lee explica à Sra. R que ela tem transtorno depressivo maior, provavelmente causado por um desequilíbrio químico no cérebro, e prescreve o antidepressivo fluoxetina.

Duas semanas depois, a Sra. R telefona para dizer que o medicamento não está surtindo efeito. O Dr. Lee a incentiva a continuar tomando o remédio e, depois de mais 2 semanas, a Sra. R começa a sentir-se melhor. Não se sente mais triste nem abatida; os sentimentos de desamparo e de inadequação que antes a atormentavam diminuíram. De fato, ao retornar ao médico 6 semanas depois, declara estar se sentindo muito melhor. Não sente mais a necessidade de tanto sono, e está sempre com muita energia. Agora, está convencida de que ela é a pessoa mais inteligente da companhia. Acrescenta orgulhosamente a seu médico que ela há pouco tempo comprou um novo carro esporte e fez muitas compras. O Dr. Lee explica à Sra. R que ela pode estar tendo um episódio maníaco e, após consultar um psiquiatra, prescreve lítio e diminui a dose de fluoxetina. A Sra. R hesita em tomar a nova medicação, argumentando que está se sentindo muito bem e que está preocupada com os efeitos colaterais do lítio.

n 1. Em que difere um episódio depressivo do estado de sentir-se ocasionalmente triste? n 2. Como a fluoxetina atua? n 3. Por que existe uma demora no início do efeito terapêutico da fluoxetina? n 4. O que causou a hipomania da Sra. R? Por que é necessário tratar o transtorno afetivo bipolar se a paciente “sente-se bem”? n 5. Que preocupações específicas poderia ter a Sra. R sobre os efeitos adversos do lítio?

A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5HT) e a norepinefrina (NE) desempenham papéis críticos na modulação do humor, no ciclo de sono–vigília, na motivação, na percepção da dor e na função neuroendócrina. As projeções serotoninérgicas para a medula espinal estão envolvidas na percepção da dor, regulação visceral e controle motor, enquanto as projeções para o prosencéfalo são importantes na modulação do humor, na cognição e na função endócrina. O sistema noradrenérgico modula a vigilância, as respostas ao estresse, a função neuroendócrina, o controle da dor e a atividade do sistema nervoso simpático.

A liberação de 5HT e de NE ocorre primariamente através de varicosidades. Ao contrário das sinapses, que formam contatos firmes com neurônios-alvo específicos, as varicosidades liberam grandes quantidades de neurotransmissor a partir de vesículas presentes no espaço extracelular, estabelecendo gradientes de concentração de neurotransmissor nas áreas de projeção das varicosidades. As células que contêm 5HT nos núcleos da rafe e as células que contêm NE no locus ceruleus projetam-se amplamente através do córtex cerebral, enquanto a dopamina apresenta um padrão mais focado de projeções. Cada um desses sistemas possui auto-receptores pré-sinápticos proeminentes, que controlam as concentrações locais de transmissores. Essa autoregulação resulta em descarga coordenada, produzindo ondas espontâneas e sincrônicas de atividade, que podem ser medidas como freqüências de descarga. Por exemplo, as células nos núcleos da rafe habitualmente apresentam descargas numa taxa de 0,3 a 7 picos por segundo. Como a freqüência de descarga não se modifica rapidamente, e os quanta de transmissor liberado em cada descarga são razoavelmente bem conservados, a concentração de neurotransmissor nas proximidades das varicosidades é mantida dentro de uma estreita faixa.

A concentração média estabelece o tônus basal de atividade nos neurônios-alvo que recebem projeções de 5HT e NE. Além disso, estímulos específicos podem provocar rápidos surtos de descarga, superpostos à atividade tônica basal, fornecendo informações adicionais. Por conseguinte, os sistemas de projeção difusos podem fornecer dois tipos de informação: uma descarga neuronal rápida e distinta, semelhante à neurotransmissão mais tradicional, e uma freqüência de descarga tônica mais lenta, que presumivelmente proporciona uma integração da informação no decorrer de um maior período de tempo.

A serotonina é sintetizada a partir do aminoácido triptofano pela enzima triptofano hidroxilase (TPH), que converte o triptofano em 5-hidroxitriptofano. A seguir, a L-aminoácido aromático descarboxilase converte o 5-hidroxitriptofano em serotonina (Fig. 13.1A). Essas enzimas são encontradas no citoplasma dos neurônios serotoninérgicos, tanto no corpo celular quanto nos processos celulares. A serotonina é concentrada e armazenada no interior de vesículas localizadas nos axônios, corpos celulares e dendritos.

O ciclo metabólico da serotonina (Fig. 13.2) envolve a sua síntese, captação em vesículas sinápticas, exocitose, recaptação no citoplasma e, a seguir, captação em vesículas ou degradação. É importante assinalar que pode ocorrer regulação dos níveis de neurotransmissão da 5HT e NE em qualquer uma dessas etapas.

A bioquímica da síntese e regulação da norepinefrina é discutida no Cap. 9. Para uma revisão, a síntese de norepinefrina encontra-se resumida na Fig. 13.1B, enquanto o seu ciclo metabólico é apresentado de modo sucinto na Fig. 13.3.

Para todas as monoaminas, a primeira etapa de síntese é que limita a velocidade. Assim, a síntese de DA e NE tem a sua velocidade limitada pela tirosina hidroxilase (TH), e a síntese de 5HT pela triptofano hidroxilase (TPH). Ambas as enzimas são estritamente reguladas por retroalimentação inibitória através de auto-receptores. Os auto-receptores pré-sinápticos de 5HT respondem a aumentos locais das concentrações de 5HT através de sinalização de proteínas G, o que leva a uma redução dos níveis de cAMP, resultando em atividade diminuída da proteinocinase A e da cálcio-CaM cinase I. Como a fosforilação da TPH aumenta a sua atividade, a redução da atividade da cinase resulta em síntese diminuída de 5HT. Essa alça de auto-regulação pode fornecer uma explicação para o tempo observado de ação dos antidepressivos clinicamente, conforme discutido na seção sobre a teoria monoamínica da depressão.

188 | Capítulo Treze

A reserpina liga-se irreversivelmente ao VMAT e, portanto, inibe o acondicionamento da DA, da NE, da EPI e da 5HT em vesículas.

Os transportadores de recaptação seletiva da serotonina reciclam a 5HT da fenda sináptica de volta ao neurônio pré-sináptico. Os transportadores da recaptação seletiva de monoaminas são proteínas que atravessam doze vezes a membrana e que acoplam o transporte do neurotransmissor ao gradiente de sódio transmembrana. Ao contrário do VMAT, que é um transportador inespecífico de monoaminas, os transportadores de recaptação de monoaminas exibem seletividade, alta afinidade e baixa capacidade para cada monoamina específica. Os transportadores seletivos de monoaminas, que incluem o transportador de serotonina (SERT), o transportador de norepinefrina (NET) e o transportador de dopamina (DAT), também são capazes de transportar as outras monoaminas, porém com menos eficiência.

Quando a 5HT retorna ao citoplasma neuronal, o neurotransmissor é transportado em vesículas através do VMAT ou sofre degradação pelo sistema de monoamina oxidase (MAO). As MAO são enzimas mitocondriais que regulam os níveis de monoaminas nos tecidos neurais e que inativam as monoaminas (como a tiramina) circulantes e dietéticas no fígado e no intestino. As duas isoformas, a MAO-A e a MAO-B, diferem de acordo com a especificidade de substrato: a MAO-A oxida

NH2 HO

NH2 HO

NH2HO HO

HO NH2

NH2

HN NH2

NH2 OH

AB Tirosina

L-DOPA Dopamina

Norepinefrina Epinefrina

Triptofano

Triptofano hidroxilase

L-aminoácido aromático descarboxilase

5-Hidroxitriptofano

5-Hidroxitriptamina (Serotonina; 5HT)

Tirosina hidroxilase

L-aminoácido aromático descarboxilase

Dopaminaβ-hidroxilase

(Parte 1 de 7)

Comentários