Farmacologia da neurotransmissão elétrica anormal do sistema nervoso central

Farmacologia da neurotransmissão elétrica anormal do sistema nervoso central

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Farmacologia da Neurotransmissão Elétrica Anormal no Sistema Nervoso Central

Edmund A. Griffin, Jr., e Daniel H. Lowenstein

Introdução Caso Fisiologia Fisiopatologia

Fisiopatologia das Convulsões Parciais Fisiopatologia das Convulsões Generalizadas Secundárias Fisiopatologia das Convulsões Generalizadas Primárias

Classes e Agentes Farmacológicos

Fármacos que Aumentam a Inibição Mediada pelos Canais de Na

Fenitoína Carbamazepina Lamotrigina

Fármacos que Inibem os Canais de Cálcio

Etossuximida Ácido Valpróico Gabapentina

Fármacos que Aumentam a Inibição Mediada pelo GABA

Benzodiazepínicos (Diazepam, Lorazepam, Midazolam,

Clonazepam)

Barbitúricos (Fenobarbital)

Fármacos que Inibem os Receptores de Glutamato

Felbamato

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Com mais de 10 bilhões de neurônios e um número estimado de 1014 conexões sinápticas, o cérebro humano ostenta uma complexidade elétrica sem paralelo. Ao contrário do tecido miocárdico, onde os sinais elétricos propagam-se sincronicamente através de um sincício de células, o funcionamento apropriado do cérebro requer o isolamento distinto de sinais elétricos e, portanto, exige um nível bem maior de regulação. O controle dessa complexa função começa em nível dos canais iônicos e é mantido através dos efeitos desses canais iônicos sobre a atividade de redes neuronais altamente organizadas. Qualquer anormalidade na função dos canais iônicos e das redes neurais pode resultar em rápida propagação sincrônica e descontrolada da atividade elétrica, que constitui a base da convulsão.

Os distúrbios convulsivos pertencem a um grupo heterogêneo que compreende uma variedade de quadros clínicos e causas muito diferentes. Representam manifestações clínicas da atividade elétrica anormal no cérebro e devem ser diferenciados da epilepsia, que se refere à afecção em que um indivíduo tem tendência a sofrer convulsões recorrentes (isto é, um paciente que teve uma única convulsão não apresenta necessariamente epilepsia). Dependendo da localização da atividade convulsiva no sistema nervoso central (SNC), o paciente pode experimentar uma variedade de sintomas. Esses sintomas incluem os sintomas motores proeminentes relativamente comuns e a perda de consciência observados nas convulsões tônico-clônicas, bem como alterações paroxísticas que ocorrem em uma variedade de funções não-motoras — como sensação, olfato, visão — e funções de ordem mais alta — como emoção, memória, linguagem e discernimento.

Este capítulo analisa os mecanismos moleculares pelos quais o cérebro mantém um controle preciso sobre a propagação da atividade elétrica e de que maneira a ocorrência de várias anormalidades pode comprometer esses mecanismos fisiológicos e levar a convulsões. A seguir, são discutidas as diversas classes de agentes antiepilépticos, com ênfase nos mecanismos moleculares para restaurar a função inibitória no cérebro e suprimir a atividade convulsiva.

n Caso

Jon chega à emergência com o seu irmão Rob às 21:12. Como o seu irmão ainda está muito letárgico para falar, Jon é quem relata a maior parte do ocorrido ao médico assistente. Os dois estavam assistindo televisão quando Jon percebeu que o irmão de 40 anos parecia estar devaneando. Sem nunca perder uma oportunidade para caçoar dele, Jon começou a ralhar com o irmão por estar “no mundo da lua”. Mas, em lugar da ruidosa gargalhada à qual estava acostumado, Jon só recebeu do irmão um olhar fixo e confuso, como que receoso.

Jon lembra que a mão direita do irmão começou a dobrarse repentinamente em uma posição desajeitada e, em seguida, a tremer. As contrações rítmicas foram aumentando, propagando-se gradualmente da mão para o braço e, em seguida, para todo o

204 | Capítulo Quatorze lado direito do corpo. Jon percebeu então que o corpo do irmão estava rígido, quase como se estivesse tentando contrair toda a musculatura do corpo. Essa contração sustentada durou cerca de 15 segundos e foi seguida de movimentos clônicos de todos os quatro membros, que duraram outros 30 segundos ou mais. A freqüência dessas contrações rítmicas foi diminuindo depois de vários minutos, e Rob ficou então com o corpo flácido, começou a respirar com dificuldade e continuou incapaz de responder a estímulos. Rob recuperou a consciência a caminho da emergência.

No hospital, a imagem de ressonância magnética (IRM) revela uma pequena neoplasia no lobo temporal esquerdo de Rob. Como a neoplasia é de aparência benigna, Rob, seguindo o conselho de seu médico, decide não se submeter a uma cirurgia. São discutidos os benefícios e os riscos potenciais de vários agentes anticonvulsivantes, incluindo fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico e lamotrigina, e fica decidido que Rob irá iniciar um esquema com carbamazepina para evitar a ocorrência posterior de convulsões.

n 1. Qual o significado da seqüência de propagação da convulsão das mãos para o braço e, a seguir, para a perna? n 2. A convulsão generalizada que ocorreu após as contrações rítmicas do lado direito incluiu uma fase tônica (rigidez), seguida de uma fase clônica (contrações musculares rítmicas). Qual o processo em nível molecular responsável por esses sintomas? n 3. Através de que mecanismos uma neoplasia focal pode resultar em convulsão? n 4. Existe algum significado clínico para o olhar fixo, confuso e perplexo? n 5. De que maneira os fármacos como a fenitoína, a carbamazepina, o ácido valpróico e a lamotrigina impedem a ocorrência de convulsões? Por que a carbamazepina foi escolhida para Rob?

O cérebro humano normal, na ausência de qualquer lesão ou anormalidade genética, é capaz de sofrer convulsão. Alterações agudas na disponibilidade de neurotransmissores excitatórios (por exemplo, causadas pela ingestão da toxina domoato, que é um análogo estrutural do glutamato) ou alterações no efeito dos neurotransmissores inibitórios (por exemplo, causadas pela injeção de penicilina, um antagonista GABAA) podem resultar em atividade convulsiva maciça no cérebro humano sadio sob os demais aspectos. Esses exemplos ilustram que os complexos circuitos no interior do cérebro encontram-se em equilíbrio entre fatores excitatórios e inibitórios, e que a ocorrência de alterações em um desses mecanismos de controle pode causar disfunção significativa.

No SNC, dois elementos importantes normalmente envolvidos no controle preciso da sinalização neuronal também funcionam para impedir a descarga repetitiva e sincrônica característica de uma convulsão. Em nível celular, o “período refratário” induzido pela inativação dos canais de Na+ e pela hiperpolarização mediada pelos canais de K+ impede a descarga repetitiva anormal nas células neuronais. Conforme discutido no Cap. 6, os potenciais de ação são propagados por canais iônicos sensíveis à voltagem. Após ser iniciado no cone de implantação, o potencial de ação é propagado por correntes alternadas de influxo de Na+ despolarizante e efluxo de K+ hiperpolarizante. Durante um potencial de ação (Fig. 14.1), os canais de Na+ ocorrem em três estados distintos: (1) o estado fechado antes da ativação, (2) o estado aberto durante a despolarização e (3) o estado inativado pouco depois do pico de despolarização. Como os canais de Na+ adotam o estado inativado em resposta à despolarização, os potenciais de ação são intrinsecamente autolimitantes — os canais de Na+ não se recuperam de seu estado inativado até que a membrana seja suficientemente repolarizada. A abertura dos canais de K+ repolariza a célula, porém o elevado efluxo de K+ hiperpolariza transitoriamente a membrana além de seu potencial de repouso, aumentando ainda mais o intervalo de tempo antes que possa ser gerado um novo potencial de ação. Por conseguinte, em condições fisiológicas, as propriedades bioquímicas dos canais de Na+ e de K+ estabelecem um limite sobre a freqüência de descarga, ajudando a evitar a descarga repetitiva que caracteriza muitos tipos de convulsões.

Além do nível celular, as redes neurais asseguram a especificidade da sinalização neuronal ao restringir os efeitos de determinado potencial de ação a uma área definida. Até mesmo uma forte sucessão de potenciais de ação, quando restrita a cerca de 1.0 neurônios, não gera atividade convulsiva. Trata-se de um feito bastante notável, se considerarmos a estreita proximidade dos neurônios no SNC e o fato de que um único neurônio no neocórtex pode ter mais de 1.0 conexões pós-sinápticas. Conforme observado na rede neural simplificada ilustrada na Fig. 14.2, o neurônio que dispara ativa imediatamente neurônios vizinhos, além de interneurônios que transmitem sinais

Estado em repouso (fechado)

Regiões S4 Extracelular Intracelular

Região de ligação

Tempo (ms)

Vr Potencial de membrana (mV)

Estado ativado(aberto)Estado inativado (fechado)

Fig. 14.1 A duração e a freqüência do potencial de ação são limitadas por propriedades intrínsecas ao canal de sódio. O canal de Na sensível a voltagem existe em três conformações diferentes durante um potencial de ação. Após a sua abertura transitória em resposta à despolarização da membrana (2), o canal de Na é espontaneamente inativado (3). Esse fechamento do canal diminui a força da despolarização mediada pelo Na. Os canais de Na só se recuperam da inativação quando o potencial de membrana é restaurado a seu nível de repouso (V). A despolarização da membrana também tem o efeito de abrir os canais de K sensíveis à voltagem, que hiperpolarizam a célula. Em condições hiperpolarizantes, o canal de Na adota a sua conformação em repouso (fechada) (1). Durante esses períodos refratários de inativação dos canais de Na e hiperpolarização da membrana, o neurônio é essencialmente insensível a sinais despolarizantes (ver também Fig. 10.7).

Farmacologia da Neurotransmissão Elétrica Anormal no Sistema Nervoso Central | 205 inibitórios (GABA) a neurônios circundantes. Esse contraste de amplificação local e inibição das células circundantes resulta na denominada inibição circundante. A inibição circundante é essencial para a função normal do sistema nervoso, visto que esse fenômeno não apenas amplifica os sinais locais, como também proporciona um isolamento e uma proteção contra a sincronicidade em áreas circundantes. Muitos distúrbios convulsivos parecem resultar da ruptura desse complexo equilíbrio.

Como os mecanismos fisiopatológicos subjacentes aos distúrbios convulsivos estão apenas começando a ser elucidados, as convulsões são ainda classificadas com base nas suas manifestações clínicas, mais do que nas suas causas biológicas. As convulsões que começam focalmente (convulsões parciais) são clinicamente distintas daquelas que começam de modo geral e envolvem ambos os hemisférios (convulsões generalizadas) (Quadro 14.1). Entretanto, todas as convulsões compartilham a característica comum de descarga sincrônica anormal. Para que isso ocorra, os mecanismos protetores devem estar comprometidos em nível celular e em nível das redes. As causas diretas dessas alterações podem ser primárias (por exemplo, anormalidades genéticas, como defeitos dos canais), secundárias

(por exemplo, alterações do ambiente neuronal induzidas por toxinas, ou lesões adquiridas, como acidente vascular cerebral ou neoplasias) ou uma combinação das duas (por exemplo, convulsões febris em crianças). Os exemplos seguintes ilustram as ligações mecânicas entre esses fatores desencadeantes e a atividade convulsiva subseqüente.

A convulsão parcial (Fig. 14.3A) ocorre em três etapas específicas: (1) iniciação em nível celular através de um aumento da atividade elétrica, (2) sincronização dos neurônios circundantes e (3) propagação para regiões adjacentes do cérebro. As convulsões são iniciadas por uma súbita despolarização dentro de um grupo de neurônios. Essa alteração súbita, denominada desvio despolarizante paroxístico (DDP), dura até 200 ms e resulta na geração de uma salva anormalmente rápida de potenciais de ação. As alterações no meio extracelular, atribuíveis, por exemplo, a uma lesão expansiva (como no caso descrito na introdução), podem ter efeitos significativos sobre a atividade em rajadas neuronal. Por exemplo, um aumento do K+ extracelular atenuaria os efeitos da pós-hiperpolarização mediada pelo K+ ao diminuir a magnitude do gradiente de K+ entre o lado externo e o lado interno da célula. De forma semelhante, um aumento nos neurotransmissores excitatórios ou a modulação de receptores excitatórios por outras moléculas exógenas poderia aumentar a atividade em rajadas. O aumento da atividade em rajadas também pode resultar de propriedades intrínsecas da célula, como condutância anormal dos canais ou alteração das características da membrana.

Devido à inibição circundante, as descargas locais são freqüentemente contidas dentro de um denominado foco e não induzem patologia sintomática. Essas descargas locais podem ser vistas no eletroencefalograma (EEG) como pontas interictais agudas. A identificação dessas pontas pode ser útil na localização do foco convulsivo em um paciente que não está sofrendo ativamente uma convulsão. Todavia, existem diversas vias pelas quais o foco epiléptico pode passar por cima da inibição circundante. A descarga repetitiva dos neurônios aumenta o K+ extracelular. Conforme descrito anteriormente, isso enfraquece a hiperpolarização mediada pelo K+, permitindo a propagação da atividade convulsiva. Os neurônios de descarga rápida também abrem os canais NMDA sensíveis à despolarização (ver Cap. 1) e acumulam Ca2+ em suas terminações sinápticas, aumentando a probabilidade de propagação do sinal e sincronização local. Entretanto, em muitos casos, parece que o comprometimento mais significativo da inibição circundante ocorre em nível da transmissão GABAérgica. As diminuições na inibição mediada pelo GABA — devido a fatores exógenos, degeneração dos neurônios GABAérgicos ou alterações em nível dos receptores — constituem os principais fatores que auxiliam na sincronização de um foco convulsivo.

Se o foco sincronizante for acentuado o suficiente, a descarga sincronizada anormal de uma pequena rede neural irá começar a se propagar para regiões adjacentes do córtex. Durante essa propagação para áreas adjacentes, o paciente pode apresentar uma aura, isto é, um “alerta” consciente da propagação da convulsão. No caso apresentado na introdução, a aura de Rob manifestou-se na forma de olhar fixo receoso e perplexo. Embora a aura seja habitualmente estereotípica para determinado paciente, observase uma ampla variedade de auras, incluindo a sensação de medo e confusão, distúrbios da memória (por exemplo, déjà vu) ou da linguagem, sensações alteradas ou uma alucinação olfativa. À medida que a convulsão continua se propagando, pode levar a

Circuito ativado Ambiente inibitório

Fig. 14.2 A inibição circundante impede a sincronização de neurônios adjacentes. Neste circuito neuronal simplificado, o neurônio A emite projeções excitatórias (em azul) para neurônios proximais, como B. Além da ativação de neurônios adjacentes, a célula A também ativa interneurônios GABAérgicos (C), que enviam projeções inibitórias (em cinza) a neurônios circundantes (D). Esse tipo de circuito cria um “ambiente inibitório” (cinza-escuro), de modo que os potenciais de ação gerados pelo neurônio A, mesmo se forem rápidos e robustos, são incapazes de ativar os circuitos circundantes.

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