Farmacologia dos anestésicos locais

Farmacologia dos anestésicos locais

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Farmacologia dos Anestésicos Locais 10

Joshua M. Schulman e Gary R. Strichartz

Introdução Caso Fisiologia da Nocicepção

Transmissão da Sensação da Dor

Primeira Dor e Segunda Dor

Percepção da Dor Analgesia e Anestesia

Classes e Agentes Farmacológicos

Química dos Anestésicos Locais

Grupo Aromático Grupo Amina

Mecanismo de Ação dos Anestésicos Locais

Considerações Anatômicas Canal de Sódio Regulado por Voltagem Outros Receptores para Anestésicos Locais Farmacocinética dos Anestésicos Locais

Absorção Sistêmica Distribuição Metabolismo e Excreção

Administração de Anestésicos Locais

Anestesia Tópica Anestesia Infiltrativa Bloqueio de Nervos Periféricos Bloqueio Nervoso Central Anestesia Regional Intravenosa

Principais Toxicidades Agentes Individuais

Anestésicos Locais com Ligação Éster Anestésicos Locais com Ligação Amida

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

A palavra anestesia provém diretamente do grego: an, que significa sem, e aisthesis, que significa sensação. Os anestésicos locais (AL) compreendem uma série de substâncias químicas localmente aplicadas, com estruturas moleculares semelhantes, capazes de inibir a percepção das sensações (sobretudo a dor) e também de prevenir o movimento. Os anestésicos locais são utilizados em uma variedade de situações, desde a sua aplicação tópica para queimaduras e pequenos cortes, até injeções durante tratamento dentário e bloqueio epidural e intratecal (“espinal”) durante procedimentos obstétricos e cirurgia de grande porte.

A cocaína, o primeiro anestésico local, provém das folhas do arbusto coca (Erythroxylon coca). A cocaína foi isolada pela primeira vez em 1860 por Albert Niemann, que observou seus poderes de produzir entorpecimento. Em 1886, Carl Koller introduziu a cocaína na prática clínica como anestésico oftalmológico tópico. Entretanto, suas propriedades aditivas e toxicidade levaram à pesquisa de substitutos. A procaína, o primeiro desses substitutos, foi sintetizada em 1905. Conhecida como Novocain®, ainda continua sendo utilizada hoje em dia, embora com menos freqüência do que alguns AL mais recentemente desenvolvidos.

Os anestésicos locais exercem seu efeito através do bloqueio dos canais de sódio regulados por voltagem, inibindo, assim, a propagação dos potenciais de ação ao longo dos neurônios (ver Cap. 6). Através da inibição da propagação do potencial de ação, os AL impedem a transmissão da informação para o sistema nervoso central (SNC) e a partir dele. Os AL não são seletivos para as fibras de dor; bloqueiam também outras fibras sensoriais, motoras e autônomas, bem como potenciais de ação no músculo esquelético e no músculo cardíaco. Esse bloqueio não-seletivo pode servir para outras funções úteis (ver Cap. 18) ou pode constituir uma fonte de toxicidade.

n Caso

EM, de 24 anos de idade, é um estudante de pós-graduação em química orgânica. Uma tarde, enquanto está trabalhando no laboratório, ele derrama um béquer de ácido fluorídrico (HF) na capela. Apesar do reflexo de retirar imediatamente a mão, algum líquido atinge as pontas dos dedos de sua mão esquerda. Alguns minutos depois, EM começa a sentir dor em ardência, que aumenta de intensidade e que é seguida de dor em queimação e latejante. Conhecendo a natureza corrosiva do ácido, EM começa a lavar as mãos com água e com uma solução de sulfato de magnésio (o magnésio atua como quelante para os íons fluoreto tóxicos). Liga também para o 911 e é levado ao pronto-socorro.

A médica residente verifica que o ácido penetrou nos leitos ungueais dos dedos afetados e que EM está sentindo uma intensa dor. Ela o elogia pela sua conduta apropriada e no momento oportuno e decide tratá-lo com gliconato de cálcio (outro agente quelante do fluoreto) para neutralizar o HF remanescente, juntamente com um bloqueio nervoso digital para reduzir a dor. Injeta lidocaína sem epinefrina, nos dedos, seguida de gliconato de cálcio. A princípio, EM percebe um alívio da ardência, embora a dor leve mais tempo para diminuir. Uma vez efetuados os curativos das feridas, EM já não sente nenhuma sensação nos dedos. No decorrer das próximas 2 semanas, as feridas cicatrizam espontaneamente, e a dor, que agora está bem controlada com ibuprofeno, desaparece. EM consegue voltar a dedicar-se a seu trabalho no laboratório, porém esse contratempo com grave lesão o afeta de uma maneira imprevista: começa a planejar fazer medicina.

n 1. Qual o mecanismo de ação da lidocaína? A que classe de fármacos pertence a lidocaína? n 2. Por que EM apresentou inicialmente uma dor em ardência antes da dor de localização imprecisa, e por que a dor em ardência cede mais rapidamente do que a dor indistinta após a administração de lidocaína? n 3. Por que a epinefrina é algumas vezes administrada com lidocaína, e por que ela não o foi neste caso?

A nocicepção refere-se à ativação de fibras nervosas sensoriais primárias (nociceptores) por estímulos nocivos, isto é, estímulos que potencialmente provocam lesão tecidual. Esses estímulos incluem temperaturas elevadas, perturbações mecânicas intensas e substâncias químicas adstringentes. Os nociceptores possuem terminações nervosas livres localizadas na pele, nos tecidos profundos e nas vísceras. Os corpos celulares dos nociceptores localizam-se nos gânglios da raiz dorsal, próximo à medula espinal, ou no gânglio trigeminal para inervação da face (Fig. 10.1). Os nociceptores transmitem impulsos da periferia para o corno dorsal da medula espinal, onde a informação é subseqüentemente processada através de circuito sináptico e transmitida a diversas partes do cérebro. Por conseguinte, os nociceptores são os primeiros na cadeia de neurônios responsáveis pela percepção da dor. Como os nociceptores transmitem a informação ao cérebro, são denominados neurônios aferentes.

A lesão tecidual constitui o principal estímulo para a ativação dos nociceptores. Os nociceptores não transmitem, por exemplo, informações acerca de uma brisa sobre a pele ou toque firme (os nervos que desempenham essa função são denominados mecanorreceptores táteis ou de baixo limiar). Na verdade, os nociceptores são ativados quando, por exemplo, colocamos a mão sobre um fogão quente ou fechamos uma porta sobre os dedos (ou derramamos ácido sobre eles). Os nociceptores possuem, em suas membranas celulares, receptores para substâncias, como a bradicinina, que são liberadas quando células adjacentes sofrem lesão. Esses receptores de transdução convertem os estímulos nocivos em “correntes geradoras”, que despolarizam o neurônio, podendo resultar em potenciais de ação (Fig. 10.1).

Para os estímulos sensoriais cuja intensidade está acima do limiar do nociceptor (por exemplo, acima de determinada temperatura), a freqüência de geração de potenciais de ação aumenta à medida que cresce a intensidade do estímulo. Se os impulsos nos aferentes nociceptivos forem freqüentes o suficiente, são percebidos como “dolorosos”. Em uma resposta de circuito local (ou segmental), os axônios dos aferentes nociceptivos também se conectam indiretamente, através de interneurônios, com neurônios eferentes (motores) na medula

Axônio

Terminações nervosas livresTérmico Mecânico

Químico

Lesão das células adjacentes

Bradicinina Serotonina Prostaglandinas

Serotonina

Desgranulação do mastócito

Dilatação do vaso sangüíneo

Ativação dos nociceptores

CGRP e substância P liberados pelos nociceptores ativados

Medula espinal

Gânglio da raiz dorsal Para o cérebro

Fig. 10.1 Ativação dos nociceptores. Os nociceptores transmitem a informação de dor através de uma variedade de mecanismos. Alguns receptores transduzem estímulos nocivos (térmicos, mecânicos ou químicos) em potenciais elétricos. Outros receptores são estimulados por substâncias que são liberadas quando células adjacentes sofrem lesão (bradicinina, serotonina, prostaglandinas). A liberação de Kdas células adjacentes lesadas despolariza diretamente as membranas dos nociceptores. Todos esses estímulos causam “sensibilização” dos nociceptores, diminuindo o limiar para ativação. 1a. Um estímulo nocivo leva à ativação dos nociceptores e à geração de potenciais de ação (2). 1b. A lesão simultânea das células adjacentes causa sensibilização dos nociceptores. 3. Os nociceptores ativados liberam substâncias, incluindo a substância P e o peptídio relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), que contribuem para uma maior sensibilização e que iniciam respostas inflamatórias para promover a cicatrização. Por exemplo: 4a. A dilatação de um vaso sangüíneo promove o recrutamento de leucócitos para a área; e 4b. A desgranulação dos mastócitos libera histamina e serotonina, aumentando, assim, a sensibilização.

Farmacologia dos Anestésicos Locais | 133 espinal que, a seguir, seguem o seu percurso até a periferia, produzindo movimento muscular. O movimento de afastar imediatamente a mão após tocar um fogão quente, que representa uma resposta mais complexa do que a resposta de circuito local descrito anteriormente, é iniciado, entretanto, dessa maneira por nociceptores e mediado por circuitos espinais.

Em sua forma mais simples, os neurônios são compostos de dendritos, de um corpo celular e um axônio. Os axônios transmitem a informação ao longo do neurônio a partir do corpo celular ou de terminações nervosas livres para os dendritos, que fazem sinapse em outros neurônios. Dependendo do diâmetro dos axônios e de seu estado de mielinização, os axônios são classificados em fibras A, fibras B ou fibras C. As fibras A e as fibras B são mielinizadas, enquanto as fibras C são não-mielinizadas (Quadro 10.1). A mielina é constituída das membranas celulares de células de sustentação no sistema nervoso, incluindo células de Schwann no sistema nervoso periférico e oligodendrócitos no SNC. Essas membranas de células de suporte envolvem muitas vezes os axônios neuronais, formando uma bainha de isolamento elétrico, que aumenta acentuadamente a velocidade de transmissão dos impulsos.

As fibras mais importantes para percepção da dor são os axônios dos nociceptores aferentes, incluindo as fibras A e as fibras C anatomicamente classificadas. Os nociceptores aferentes incluem nociceptores térmicos, que são ativados em temperaturas acima de 45oC (fibras C) ou abaixo de 5oC (fibras A ), nociceptores mecânicos de alto limiar, que transmitem exclusivamente informações indicando uma força lesiva sobre a pele (fibras A e algumas fibras A ) e nociceptores polimodais, que são ativados por estímulos térmicos, químicos e mecânicos (fibras C).

Primeira Dor e Segunda Dor

As fibras A mielinizadas transmitem impulsos em velocidade muito maior do que as fibras C não-mielinizadas (Fig. 10.2). A fibra A transmite impulsos ao longo de seu axônio numa velocidade de 5-25 metros por segundo (m/s), enquanto as fibras C transmitem impulsos numa velocidade de aproximadamente 1 m/s. A transmissão de impulsos é mais lenta nas fibras C, primariamente pelo fato de essas fibras não serem mielinizadas.

As fibras A transmitem a denominada primeira dor. A primeira dor é transmitida rapidamente, é de natureza aguda (“semelhante a uma alfinetada”) e é altamente localizada no corpo. A densidade das fibras A apresenta-se alta nas pontas dos dedos das mãos, na face e nos lábios, porém relativamente baixa nas costas. As fibras A necessitam de um estímulo mais fraco do que as fibras C para a sua excitação.

Os nociceptores das fibras C são predominantemente polimodais, o que significa que eles podem ser ativados por estímulos térmicos, químicos e mecânicos nocivos. Os impulsos nas fibras C são responsáveis pela denominada segunda dor. A segunda dor é de aparecimento mais lento, porém de maior duração; é indistinta, latejante ou em queimação, pode ser localizada apenas difusamente e perdura após a cessação do estímulo. No caso apresentado anteriormente, EM sentiu inicialmente uma primeira dor em ardência transmitida pelas fibras A mielinizadas e, mais tarde, uma segunda dor em queimação e latejante transmitida pelas fibras C não-mielinizadas.

Os impulsos gerados na pele pela ativação dos nociceptores são transportados pelas fibras A e C até o corno dorsal da medula espinal. No corno dorsal, os nociceptores formam sinapses com interneurônios e neurônios de segunda ordem. Os neurônios de segunda ordem seguem o seu trajeto nas áreas laterais da medula espinal e projetam-se principalmente para o tálamo, uma estrutura de substância cinzenta logo acima do tronco encefálico. O tálamo possui células que se projetam para o córtex somatossensorial do lobo parietal e para outras áreas do córtex (Fig. 10.3). A percepção da dor é um processo complexo, que normalmente resulta da ativação de aferentes não-nociceptivos, bem como nociceptivos, e que pode ser alterada, dependendo da situação, do estado mental da pessoa e de outros fatores. O SNC utiliza projeções eferentes no cérebro e na medula espinal para modular os sinais nociceptivos de entrada e modificar, assim, a percepção da dor. Por exemplo, um atleta concentrado em uma partida importante pode não sentir intensamente a dor de uma lesão até o final da partida. O seu cérebro modula o efeito do

QUADRO 10.1 Tipos de Fibras Nervosas Periféricas

A , A Sim6-2210-85Motora e propriocepção (pressão, toque, posição) +, + +

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