Toxicidade dos farmácos

Toxicidade dos farmácos

(Parte 1 de 4)

Cullen M. Taniguchi, Sarah R. Armstrong, Laura C. Green, David E. Golan e Armen H. Tashjian, Jr.

Introdução Caso Mecanismos de Toxicidade dos Fármacos

Efeitos Adversos sobre o Alvo Efeitos Colaterais Indesejados não Relacionados ao Alvo Produção de Metabólitos Tóxicos Respostas Imunes Prejudiciais Toxicidade Idiossincrásica

Contextos da Toxicidade dos Fármacos

Overdose de Fármacos Interações Medicamentosas Interações Medicamentosas Farmacocinéticas

Interações Medicamentosas Farmacodinâmicas Interações entre Fármacos e Ervas

Patologia da Toxicidade dos Fármacos

Aspectos Temporais da Toxicidade Toxicidade Celular: Apoptose e Necrose Toxicidade dos Órgãos e Tecidos

Fibrose Carcinogênese Teratogênese

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Os médicos prescrevem fármacos para prevenir ou tratar doenças. Entretanto, esses mesmos fármacos podem ser tóxicos para certos pacientes, devido à predisposição genética, ação não-seletiva ou uso ou administração inapropriados do fármaco. A United States Food and Drug Administration (FDA) investe uma parte significativa de seu orçamento de um trilhão de dólares para assegurar que as novas substâncias desenvolvidas não sejam notória ou desnecessariamente perigosas. Além disso, as companhias farmacêuticas e de biotecnologia levam anos e gastam milhões de dólares em estudos clínicos visando estabelecer a segurança e a toxicidade inerente de suas substâncias. Com freqüência, fármacos potenciais não são aprovados em virtude de níveis inaceitáveis de toxicidade em experimentos pré-clínicos ou em estudos clínicos (ver Cap. 48 e Cap. 49). A despeito de todo esse esforço, até mesmo fármacos comuns de venda livre, como o acetaminofeno, podem ser letais (neste caso, devido à sua capacidade de causar hepatite fulminante) se forem tomados em doses supraterapêuticas.

É preciso reconhecer que não existe nenhuma substância totalmente específica. Todos os fármacos possuem efeitos pretendidos primários e efeitos não-pretendidos secundários; os efeitos não-pretendidos são conhecidos como efeitos colaterais ou efeitos adversos. Embora os efeitos colaterais possam ser neutros ou até mesmo benéficos, eles são tipicamente indesejáveis. Os efeitos adversos podem variar quanto à sua gravidade, incluindo desde um efeito prejudicial a um efeito passível de ameaçar a vida do indivíduo. Em conseqüência desses efeitos, muitos pacientes demonstram relutância em tomar fármacos de modo regular, e essa falta de aderência do paciente ao tratamento representa uma importante limitação prática da farmacologia.

A toxicologia farmacológica enfoca os efeitos prejudiciais de fármacos em animais e no corpo humano. Em praticamente todos os aspectos, os princípios farmacológicos discutidos nos capítulos anteriores aplicam-se ao estudo da toxicidade das substâncias. Por conseguinte, assim como as interações fármaco-receptor são fundamentais para compreender as propriedades benéficas de um fármaco, essas interações também são cruciais na compreensão dos efeitos adversos de um fármaco. Embora a compreensão dos vários efeitos tóxicos de qualquer fármaco seja importante, a tarefa de aprender e lembrar os inúmeros efeitos adversos pode ser árdua e desalentadora. Por conseguinte, em lugar de repetir os princípios gerais discutidos nos Caps. 1 a 4, ou de fornecer tabelas extensas de informações que podem ser encontradas em muitos recursos digitais, este capítulo trata dos mecanismos comuns subjacentes aos efeitos tóxicos das substâncias. A discussão começa com os efeitos tóxicos que derivam da ativação ou inibição inapropriadas do alvo pretendido da substância (efeitos adversos direcionados para o alvo) ou de alvos não-pretendidos (efeitos adversos não direcionados para o alvo). A seguir, são discutidos os efeitos fenotípicos dessas toxicidades em níveis fisiológico, celular e molecular. Os quadros de Resumo Farmacológico no final da maioria dos capítulos deste livro ressaltam os efeitos tóxicos importantes de fármacos específicos. A toxicidade de substâncias xenobióticas — como monóxido de carbono, chumbo e pesticidas — e o tratamento do envenenamento são discutidos no Cap. 51.

Toxicidade dos Fármacos | 59 n Caso

A Sra. G, uma professora de piano de 80 anos de idade, vem sentindo uma dor progressivamente intensa na perna direita, cuja duração se estende ao longo de um período de 5 a 10 anos. Apesar da dor e da fadiga crescentes, continuou dando aulas em seu estúdio. Os exames de imagem revelam osteoartrite grave do quadril direito. A Sra. G deve ser submetida a uma substituição eletiva do quadril direito, com prótese articular.

A substituição total do quadril é efetuada sem complicações imediatas. Nos primeiros dias após a cirurgia, a Sra. G recebe heparina de baixo peso molecular e varfarina como profilaxia contra a trombose venosa profunda. Seis dias após a operação, aparece uma dor excruciante na área da cirurgia. O exame físico revela edema da parte lateral do quadril direito e nádega. O hemograma completo demonstra uma perda significativa de sangue (queda do hematócrito de 35 para 25%), e a Sra. G é novamente levada ao centro cirúrgico para evacuação de um grande hematoma que se formou ao redor da prótese articular. Embora o hematoma não pareça estar infectado, as culturas de amostras do hematoma são positivas para Staphylococcus aureus.

Como é difícil tratar com sucesso as infecções de próteses articulares sem a sua remoção, a Sra. G recebe um ciclo agressivo de 12 semanas de antibióticos combinados, com administração de vancomicina intravenosa e rifampicina oral durante 2 semanas, seguidas de ciprofloxacino e rifampicina orais durante 10 semanas. A paciente tolera as primeiras 2 semanas de antibióticos sem qualquer complicação. Entretanto, 36 horas após a substituição da vancomicina pelo ciprofloxacino, a Sra. G desenvolve febre alta de 39,4oC e fraqueza extrema. A aspiração do quadril revela apenas uma quantidade escassa de líquido cor de palha (isto é, nãopurulento). Por conseguinte, a Sra. G é internada para observação rigorosa.

Doze horas após a sua internação, surge um exantema maculopapular extenso no tórax, nas costas e nos membros. O ciprofloxacino e a rifampicina são suspensos, e reinicia-se a vancomicina. Gradualmente, no decorrer das próximas 72 horas, a temperatura cai para o normal, e o exantema começa a desaparecer. A cultura do aspirado do quadril direito é negativa. A Sra. G continua recebendo vancomicina como monoterapia nas próximas 4 semanas sem qualquer incidente; a rifampicina também é reiniciada, sem qualquer incidente, e, por fim, o ciclo de antibióticos de 12 semanas é completado com uma associação de sulfametoxazol-trimetoprim e rifampicina.

Quatro meses após a cirurgia do quadril, a Sra. G volta a dar suas aulas de piano e está fazendo um progresso lento, porém contínuo, no seu programa de reabilitação.

n 1. Qual o fundamento racional para a co-administração de heparina de baixo peso molecular e varfarina no período pós-operatório imediato? n 2. Houve uma relação de causa e efeito entre a administração dos anticoagulantes profiláticos e a complicação hemorrágica potencialmente fatal da Sra. G? n 3. Qual o fundamento racional para a administração de vancomicina e rifampicina, seguidas de ciprofloxacino e rifampicina, para o tratamento da infecção pelo S. aureus? n 4. Como a febre alta, a fraqueza e o exantema cutâneo da Sra.

G provavelmente representaram uma reação medicamentosa ao ciprofloxacino?

A possibilidade de um fármaco causar mais prejuízo do que benefício a determinado paciente depende de muitos fatores, incluindo idade do indivíduo, constituição genética e condições preexistentes, dose do fármaco administrado e outros fármacos em uso pelo paciente. Por exemplo, os indivíduos muito idosos ou a criança muito pequena podem ser mais suscetíveis aos efeitos tóxicos de um fármaco, devido a diferenças dependentes da idade no perfil farmacocinético ou nas enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos. Conforme discutido no Cap. 4, os fatores genéticos podem alterar o modo pelo qual uma pessoa metaboliza ou responde a determinado fármaco. Por conseguinte, podem ocorrer também respostas individuais, devido a diferenças genéticas no metabolismo do fármaco ou na atividade do receptor, bem como a diferenças nas atividades dos mecanismos de reparo. Pode haver maior tendência a reações medicamentosas adversas em pacientes com condições preexistentes, como disfunção hepática ou renal, função imune deprimida ou gravidez. A determinação clínica da toxicidade de um fármaco nem sempre pode ser direta: conforme observado no caso da Sra. G, por exemplo, um paciente que está recebendo tratamento antibiótico para combater uma infecção pode desenvolver febre alta, exantema cutâneo e morbidade significativa, devido à recidiva da infecção ou a uma reação adversa ao antibiótico.

Enquanto um espectro de efeitos adversos pode estar associado ao uso de qualquer fármaco ou classe de fármacos, é útil conceituar os mecanismos de toxicidade das substâncias, com base em vários paradigmas gerais:

• Efeitos adversos sobre o alvo, que resultam da ligação do fármaco a seu receptor pretendido, porém em uma concentração inapropriada, com cinética subótima ou no tecido incorreto (Fig. 5.1)

• Efeitos colaterais indesejados, que são causados pela ligação do fármaco a um alvo ou receptor não-pretendido (Fig. 5.1) • Produção de metabólitos tóxicos (Figs. 5.1 e 5.2)

• Produção de respostas imunes prejudiciais (Fig. 5.2 e Quadro 5.1) • Respostas idiossincrásicas

Cada um desses mecanismos é discutido adiante.

Um conceito importante na toxicidade de substâncias é que um efeito adverso pode representar um exagero da ação farmacológica desejada, devido a alterações na exposição à subs tância (ver Fig. 5.1). Isso pode ocorrer através de um erro deliberado ou acidental de dose, alterações na farmacocinética da substância (por exemplo, devido a doença hepática ou renal ou a interações com outras substâncias) e alterações na farmacodinâmica da interação substância–receptor, alterando a resposta farmacológica (por exemplo, mudanças no número de receptores). Todas essas alterações podem levar a um aumento na concentração efetiva da substância e, portanto, a um aumento da resposta biológica.

Uma importante classe de efeitos adversos sobre o alvo pode ocorrer em conseqüência da interação do fármaco ou de um de seus metabólitos com o receptor apropriado, porém no

60 | Capítulo Cinco tecido incorreto. Muitos alvos de fármacos são expressos em mais de um tipo celular ou tecido. Por exemplo, o anti-histamínico cloridrato de difenidramina é um antagonista do receptor H1 utilizado para reduzir os sintomas desagradáveis da liberação de histamina em afecções alérgicas. A difenidra- mina também atravessa a barreira hematoencefálica e antago- niza os receptores H1 no sistema nervoso central, resultando em sonolência. Esse efeito adverso levou ao desenvolvimento de antagonistas dos receptores H1 de segunda geração que não atravessam a barreira hematoencefálica e que, portanto, não produzem sonolência.

Algumas vezes, os efeitos colaterais sobre o alvo revelam funções importantes e previamente desconhecidas do alvo biológico. Um exemplo notável desse fenômeno é observado com a administração de inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase (as denominadas estatinas), que são utilizados clinicamente para diminuir os níveis de colesterol. O tecido-alvo pretendido desses fármacos é o fígado, onde eles inibem a HMG CoA redutase, a enzima que limita a velocidade na síntese de isoprenóides. Um efeito adverso raro do tratamento com estatinas consiste em toxicidade muscular, incluindo rabdomiólise e miosite; esse efeito colateral deve-se ao papel fisiológico da HMG CoA redutase na regulação da modificação pós-tradução de várias proteínas musculares, através de um processo de lipidação denominado geranil-geranilação.

Os efeitos adversos não relacionados ao alvo ou não-pretendidos ocorrem quando o fármaco interage com alvos não-pretendidos. Com efeito, alguns fármacos são tão seletivos que eles interagem com um único alvo molecular. Um exemplo de efeito não-pretendido é fornecido pelo anti-histamínico terfenadina, que inibe um canal de potássio cardíaco (hERG). Infelizmente, a inibição não pretendida do canal iônico levou a arritmias cardíacas fatais em alguns pacientes, e, em conseqüência, a terfenadina foi retirada do mercado. Posteriormente, foi descoberto que o metabólito ativo da terfenadina, a fexofenadina, inibe apenas fracamente o canal de hERG, de modo que, hoje em dia, a fexofenadina é comercializada como anti-histamínico mais seguro.

Os enantiômeros (isômeros especulares) de um fármaco também podem produzir efeitos não-pretendidos. Conforme descrito no Cap. 1, os receptores de fármacos são, com freqüência, notavelmente sensíveis ao arranjo tridimensional dos átomos na molécula do fármaco; em conseqüência, os receptores são capazes de diferenciar os enantiômeros de um fármaco. Um exemplo trágico e bem conhecido desse fenômeno ocorreu com a administração da talidomida racêmica (mistura dos enantiômeros [R] e [S]) na década de 1960 como tratamento do enjôo matinal em gestantes. Enquanto o enantiômero (R) da talidomida atuou como sedativo efetivo, o enantiômero (S) era um potente teratógeno, que provocou graves defeitos congênitos, como focomelia, em um número estimado de 10.0 recém-nascidos em 46 países. Hoje em dia, sabe-se que esses defeitos devem-se às propriedades antiangiogênicas da (S)-talidomida. Notavelmente, a talidomida nunca foi aprovada para essa indicação nos Estados Unidos, visto que o farmacologista da FDA, Frances Kelsey, foi da opinião que os resultados iniciais dos testes de toxicidade eram inadequados.

A probabilidade de diferenças farmacológicas pronunciadas entre enantiômeros levou a FDA a tratar os enantiômeros dos fármacos como entidades químicas separadas. Quando é possível demonstrar que uma única preparação enantiomérica de um fármaco apresenta melhores propriedades farmacológicas

Receptor pretendido

Tecidopretendido

Tecido não-pretendido

Dose muito alta

Efeitos de ativação ou inibição crônicasAtivação ou inibição do receptor incorreto

Efeitos adversos“sobre o alvo”Efeitos adversos “não relacionados ao alvo”

Receptor não-pretendido

Receptor pretendido Receptor não-pretendido

Efeitos adversos “sobre o alvo”

Efeitos celulares tóxicos

Efeitos adversos “não relacionados ao alvo”Receptor correto, porém tecido incorreto

Dose muito alta

Efeitos de ativação ou inibição crônicas

Ativação ou inibição do receptor incorreto

Metabolismodo fármaco Metabolismo do fármaco

Fig. 5.1 Efeitos adversos dos fármacos sobre o alvo e não relacionados ao alvo. O fármaco D destina-se a modular a função de um receptor específico (receptor pretendido) em determinado tecido (tecido pretendido). Os efeitos adversos sobre o alvo no tecido pretendido podem ser causados por uma dose supraterapêutica do fármaco ou pela ativação ou inibição crônica do receptor pretendido pelo fármaco D ou seu metabólito D-X. Os mesmos efeitos sobre o alvo podem ocorrer em um segundo tecido (tecido não-pretendido); além disso, o receptor pretendido pode mediar um efeito adverso, visto que o fármaco está atuando em um tecido para o qual não foi planejado. Ocorrem efeitos não-pretendidos quando o fármaco e/ou seus metabólitos modulam a função de um alvo (receptor não-pretendido) para o qual não foi planejado.

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