Farmacologia da imunosupressão

Farmacologia da imunosupressão

(Parte 1 de 7)

Os pacientes com doença auto-imune e aqueles que receberam transplantes de tecido ou de órgãos necessitam de tratamento com agentes imunossupressores. Os agentes imunossupressores vêm sendo utilizados há mais de 50 anos e começaram com os corticosteróides, os antimetabólitos e os agentes alquilantes. Esses primeiros fármacos ajudavam no tratamento de afecções anteriormente incuráveis, porém a sua falta de especificidade levou a numerosos efeitos adversos graves. No decorrer desses últimos 20 anos, o campo da imunossupressão passou a utilizar inibidores específicos da imunidade, que afetam vias imunológicas distintas. Essa mudança é importante, visto que propiciou uma maior eficácia e redução da toxicidade desses agentes, e visto que, com a descoberta dos mecanismos desses fármacos, foram adquiridos maiores conhecimentos sobre o modo de atuação do sistema imune.

n Caso

A Sra. W tinha 59 anos de idade quando foi submetida a transplante de coração na primavera de 1990, devido à insuficiência cardíaca decorrente de insuficiência mitral crônica grave. O esquema imunossupressor inicial consistiu em ciclosporina, glicocorticóides e azatioprina. A evolução nos primeiros três meses após o trans- plante foi excelente; entretanto, a Sra. W começou a ter anorexia, e o ecocardiograma revelou uma queda significativa da fração de ejeção cardíaca. A dose de glicocorticóide foi aumentada, houve melhora da fração de ejeção e ela recebeu alta.

Quatro meses após a cirurgia, a Sra. W é internada com dispnéia e fadiga. A biópsia do ventrículo direito demonstra evidências de rejeição aguda moderada, com áreas localizadas de infiltração linfocítica e necrose. A paciente é tratada com um ciclo de 10 dias de OKT3 (um anticorpo monoclonal contra as células T), que produz efeitos adversos, que consistem em febre, mialgias, náusea e diarréia. A paciente também se queixa: “Esse OKT3 me deixa sonolenta.” A Sra. W tem alta após a melhora de seu estado cardíaco. Entretanto, poucos meses depois, ela volta ao hospital com dispnéia e fadiga. Embora a biópsia do ventrículo direito não demonstre nenhuma evidência de rejeição, há, entretanto, suspeita da rejeição com base na sua história e sintomas. Efetua-se um teste para a presença de anticorpos anti-OKT3; como não se detecta nenhum anticorpo neutralizante, administra-se um segundo ciclo de OKT3, e os sintomas desaparecem.

Em dezembro de 2000, a Sra. W chega ao hospital para se submeter a seu exame anual regular. Está em boa saúde e toma um esquema imunossupressor basal de ciclosporina, azatioprina e glicocorticóides. Não há evidências de rejeição desde 1990. A angiografia coronária revela artérias coronárias perfeitamente normais, talvez como resultado da estrita manutenção dos níveis plasmáticos de lipídios exigida pelos médicos. Todavia, os níveis sangüíneos de uréia (BUN) e de creatinina estão elevados, indicando lesão dos

Farmacologia da Imunossupressão 4

Ehrin J. Armstrong e Lloyd B. Klickstein

Introdução Caso Fisiopatologia

Transplante

Rejeição de Órgãos Sólidos Doença Enxerto Versus Hospedeiro (DEVH)

Auto-Imunidade

Classes e Agentes Farmacológicos

Inibidores da Expressão Gênica

Glicocorticóides

Agentes Citotóxicos

Antimetabólitos Agentes Alquilantes

Inibidores Específicos da Sinalização dos Linfócitos

Ciclosporina e Tacrolimo Sirolimo

Inibição das Citocinas

Inibidores do TNF- Inibidores da IL-1

Depleção de Células Imunes Específicas

Anticorpos Policlonais Anticorpos Monoclonais LFA-3

Inibição da Co-Estimulação

Abatacept

Bloqueio da Adesão Celular

Efalizumab Natalizumab

Inibição da Ativação do Complemento

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Farmacologia da Imunossupressão | 743 rins. Devido à sua doença renal, a dose de ciclosporina da Sra. W é diminuída, e ela começa a tomar sirolimo. No decorrer dos próximos dois anos, os níveis de creatinina permanecem estáveis, e ela pode aproveitar seu tempo com os netos.

n 1. De que maneira cada um dos fármacos prescritos para a

Sra. W diminui a probabilidade de rejeição? n 2. Por que a Sra. W apresentou febre, mialgias, náusea e diarréia após a administração de OKT3? n 3. Por que foi realizado um teste para anticorpos neutralizantes antes de a Sra. W receber o segundo ciclo de OKT3? n 4. Qual a provável causa da doença renal da Sra. W? Por que a dose de ciclosporina foi reduzida e foi acrescentado sirolimo ao esquema imunossupressor?

O primeiro transplante realizado com sucesso em seres humanos foi um transplante de rim entre gêmeos idênticos. Não foi utilizada nenhuma supressão, e ambos os gêmeos tiveram uma boa evolução. Na atualidade, a maior parte dos transplantes de órgãos é efetuada entre indivíduos não-aparentados. Os tecidos do doador e do receptor expressam moléculas MHC da classe I diferentes, e, por conseguinte, as células imunes do receptor reconhecem o tecido transplantado como estranho. Esse processo, denominado aloimunidade, ocorre quando o sistema imunológico do receptor ataca um órgão transplantado. No caso de um transplante de medula óssea ou de células-tronco, pode ocorrer doença enxerto versus hospedeiro (DEVH) quando os linfócitos do doador desencadeiam um ataque aos tecidos do receptor.

Rejeição de Órgãos Sólidos

A rejeição de transplantes de órgãos sólidos pode ser dividida em três fases, de acordo com o momento de início. Essas fases — rejeição hiperaguda, aguda e crônica — são causadas por diferentes mecanismos e, portanto, são tratadas de modo diferente. As três seções que se seguem examinam cada um desses processos, e o Quadro 4.1 fornece um resumo das diferenças.

Rejeição Hiperaguda

A rejeição hiperaguda é mediada por anticorpos pré-formados do receptor contra antígenos do doador. Como esses anticorpos estão presentes por ocasião do transplante do órgão, a rejeição hiperaguda ocorre quase imediatamente após reperfusão do órgão transplantado. Com efeito, o cirurgião pode observar as alterações no órgão dentro de poucos minutos após o restabelecimento do fluxo sangüíneo. A aparência rosada, sadia e normal do órgão transplantado torna-se rapidamente cianótica, mosqueada e flácida. Essa rápida alteração resulta da ativação do complemento pela ligação dos anticorpos às células endoteliais do órgão transplantado, resultando em trombose e isquemia. Com mais freqüência, a rejeição hiperaguda é mediada por anticorpos do receptor que reagem com antígenos de grupo sangüíneo no órgão do doador (p. ex., doador de tipo AB para um receptor de tipo O). A tipagem sangüínea entre doador e receptor impede a ocorrência de rejeição hiperaguda; por conseguinte, o tratamento farmacológico para rejeição hiperaguda tipicamente não é necessário. A rejeição hiperaguda também ocorre no xenotransplante (isto é, transplante de órgãos entre espécies, como coração de porco transplantado em receptor humano) devido à presença de anticorpos humanos pré-formados que reagem contra proteínas e carboidratos antigênicos expressos pela espécie doadora.

Rejeição Aguda

A rejeição aguda possui componentes celulares e humorais. A rejeição celular aguda é mediada por células T citotóxicas e provoca lesão intersticial, bem como vascular. Essa resposta celular é observada, com mais freqüência, nos primeiros meses após o transplante. A imunossupressão das células T é altamente efetiva para prevenir ou limitar a ativação do sistema imunológico do receptor pelo órgão transplantado, impedindo, assim, a ocorrência de rejeição celular aguda. Na rejeição humoral aguda, as células B do receptor tornam-se sensibilizadas aos antígenos do doador no órgão transplantado e produzem anticorpos dirigidos contra esses aloantígenos depois de um período de 7 a 10 dias. Tipicamente, a resposta humoral é dirigida contra células endoteliais e, por esse motivo, é também conhecida como rejeição vascular aguda. À semelhança da rejeição celular aguda, a rejeição humoral aguda geralmente pode ser evitada pela imunossupressão do receptor após o transplante. Entretanto, mesmo com imunossupressão, podem ocorrer episódios de rejeição aguda dentro de meses ou até mesmo anos após a realização do transplante.

QUADRO 4.1 Formas de Rejeição Imune

MecanismoOs anticorpos pré-formados do receptor reagem com antígenos do doador e ativam o complemento

Celular — Os antígenos do doador ativam as células T do receptor Humoral — O receptor produz uma resposta humoral contra os antígenos do doador

Desconhecido, porém acredita-se que seja causada pela inflamação crônica resultante da resposta das células T aos antígenos do doador

Tempo de evolução Minutos a horasSemanas a mesesMeses a anos

Forma de supressão Tipagem sangüínea do doador e do receptor

ImunossupressãoNo momento atual, não pode ser suprimida

Rejeição Crônica

Acredita-se que a rejeição crônica seja de natureza tanto humoral quanto celular. A rejeição crônica só ocorre dentro de meses ou anos após o transplante. Como tanto a rejeição hiperaguda quanto a rejeição aguda são geralmente bem controladas através de tipagem do doador/receptor e terapia imunossupressora, a rejeição crônica constitui, hoje em dia, a patologia mais comum e potencialmente fatal associada ao transplante de órgãos.

Acredita-se que a rejeição crônica resulte de inflamação crônica causada pela resposta das células T ativadas aos antígenos do doador. As células T ativadas liberam citocinas, que recrutam macrófagos para o enxerto. Esses macrófagos induzem inflamação crônica, levando à proliferação da íntima da vasculatura e formação de cicatriz do tecido do enxerto. As alterações crônicas levam finalmente à falência irreversível do órgão. Outros fatores não imunes que contribuem podem incluir isquemia-lesão de reperfusão e infecção.

Na atualidade, não se dispõe de nenhum tratamento efetivo para eliminar a rejeição crônica. Entretanto, acredita-se que várias terapias experimentais tenham uma probabilidade razoável de reduzir a rejeição crônica. A possibilidade de desenvolvimento de tolerância através de eliminação da co-estimulação (ver adiante) é particularmente promissora.

Doença Enxerto Versus Hospedeiro (DEVH)

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