Farmacologia da hematopoiese e imunomodulação

Farmacologia da hematopoiese e imunomodulação

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Diversas situações clínicas caracterizam-se por deficiências dos eritrócitos, dos leucócitos ou das plaquetas — isto é, células do sistema hematopoiético. Este capítulo descreve os agentes farmacológicos que podem ser utilizados para estimular a produção de células hematopoiéticas. (As alternativas nãofarmacológicas incluem transfusão e transplante de medula óssea.) A produção de células sangüíneas é controlada fisiologicamente por fatores de crescimento hematopoiéticos, um grupo diversificado, porém com superposição funcional de glicoproteínas sintetizadas pelo corpo em resposta a determinados sinais. Por exemplo, a hipoxia estimula a produção do fator de crescimento, a eritropoietina, que, por sua vez, estimula a produção de eritrócitos na tentativa de aliviar a hipoxia. A principal estratégia farmacológica empregada para estimular a produção de células sangüíneas consiste na administração de fatores de crescimento exógenos ou de análogos sintéticos dos fatores de crescimento. Este capítulo oferece uma introdução às células do sistema hematopoiético e aos fatores de crescimento que estimulam a sua produção e, a seguir, discute os agentes farmacológicos utilizados para aumentar a produção de células sangüíneas. O capítulo também apresenta um resumo sucinto dos agentes imunomoduladores utilizados na quimioterapia do câncer.

n Caso

A Sra. M, de 52 anos de idade, apresenta um nódulo na mama esquerda. A mamografia, a biópsia excisional e a nodulectomia subseqüentes levam ao diagnóstico de carcinoma ductal infiltrativo localizado, porém com linfonodos positivos. A Sra. M recebe quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida. Dez dias depois do primeiro ciclo de quimioterapia, a contagem de leucócitos cai, conforme esperado; no decorrer dos próximos 9 dias, a contagem de leucócitos retorna a seu valor normal. No terceiro ciclo de quimioterapia, a paciente apresenta-se moderadamente anêmica, com hematócrito de 28% (normal: 37 a 48%), e sente-se muito cansada. Sete dias após o quarto ciclo de quimioterapia, a contagem de leucócitos cai para 800 células por microlitro ( L) de sangue (normal: 4.300 a 10.800 células/ L), e a contagem absoluta de neutrófilos é de 300 células/ L. Nesse momento, a Sra. M

Farmacologia da Hematopoiese e Imunomodulação

Andrew J. Wagner, Ramy A. Arnaout e George D. Demetri

Introdução Caso Fisiologia da Hematopoiese

Papel Central dos Fatores de Crescimento Hematopoiéticos

Fatores de Crescimento de Linhagens Múltiplas Fatores de Crescimento Específicos de Linhagem

Produção de Eritrócitos (Eritropoiese)

Eritropoietina

Produção de Leucócitos (Mielopoiese e Linfopoiese)

Fatores de Estimulação de Granulócitos Fatores de Estimulação de Linfócitos

Produção de Plaquetas (Trombopoiese)

Trombopoietina

Classes e Agentes Farmacológicos

Agentes que Estimulam a Produção de Eritrócitos

Eritropoietina Humana Recombinante (rhEPO) e Darbepoietina (NESP)

Agentes que Induzem a Hemoglobina Fetal (HbF) 5-Azacitidina Hidroxiuréia Butiratos

Agentes que Estimulam a Produção de Leucócitos

G-CSF (Filgrastim) e GM-CSF (Sargramostim)

Humanos Recombinantes

Agentes que Estimulam a Produção de Plaquetas

Trombopoietina e Análogos Farmacológicos Interleucina-1 [rhIL-1 (Oprelvecina)]

Agentes Imunomoduladores com Aplicações Antineoplásicas

Interferonas Levamisol Interleucina-2 Tretinoína

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

730 | Capítulo Quarenta e Três desenvolve calafrios com tremores e febre de 38,8oC. É internada e recebe antibióticos parenterais; permanece hospitalizada por 5 dias até haver uma elevação da contagem absoluta de neutrófilos para um valor aceitável. A Sra. M completa os ciclos de quimioterapia com doxorrubicina e ciclofosfamida, continua a quimioterapia com paclitaxel e é submetida a radioterapia local.

A Sra. M permanece em boa saúde durante 2 anos, quando então apresenta dor na perna esquerda. Os exames revelam que o câncer metastatizou para o fêmur esquerdo e o fígado. Novamente, a Sra. M sente-se cansada, e o hematócrito é de 27%. Inicia a quimioterapia com doxorrubicina e docetaxel, porém mais uma vez desenvolve neutropenia grave e febre. Posteriormente, a quimioterapia é suplementada com G-CSF humano recombinante (filgrastim) e eritropoietina humana recombinante (epoietina alfa). A neutropenia e a febre não sofrem recidiva; dentro de 4 semanas após iniciar a terapia com eritropoietina, o hematócrito aumenta para 34,5%, e a paciente sente-se menos cansada. A quimioterapia produz excelentes resultados paliativos. Um ano depois, a Sra. M está ainda em remissão e desfrutando de uma vida ativa.

n 1. Que tipos de moléculas são o G-CSF e a eritropoietina, e quais os seus mecanismos de ação? n 2. De que maneira os fatores de crescimento hematopoiéticos recombinantes diferem dos fatores de crescimento hematopoiéticos “naturais” endógenos? n 3. Cite alguns efeitos adversos importantes dos fatores de crescimento hematopoiéticos recombinantes.

As células do sistema hematopoiético são funcionalmente distintas (Quadro 43.1). As hemácias ou eritrócitos transportam o oxigênio; muitos tipos de leucócitos, desde granulócitos e macrófagos até linfócitos, lutam contra infecções e ajudam a proteger o organismo contra o câncer; e, por fim, as plaquetas ajudam a controlar o sangramento. Entretanto, todas essas células possuem uma característica em comum: todas desenvolvem-se a partir de uma célula comum na medula óssea, denominada célula-tronco hematopoiética pluripotente (Fig. 43.1). As célulastronco hematopoiéticas são induzidas a sofrer diferenciação ao longo de linhagens condicionadas em eritrócitos, leucócitos ou plaquetas, através de interações com glicoproteínas denominadas fatores de crescimento hematopoiéticos.

Os fatores de crescimento hematopoiéticos e as citocinas formam um grupo heterogêneo de moléculas. Foram identificados quase 36 fatores de crescimento, cujo tamanho varia de 9 a 90 kDa. Os receptores desses fatores de crescimento, que estão associados à membrana, pertencem a seis superfamílias de receptores, e os genes que os codificam são encontrados em 1 cromossomos. Do ponto de vista funcional, os fatores de crescimento hematopoiéticos estimulam a proliferação, a diferenciação e a função das células hematopoiéticas. Certos fatores estimulam seletivamente o crescimento e a diferenciação de uma única linhagem, como a eritropoietina para a linhagem dos eritrócitos. Outros, como o

QUADRO 43.1 Células Hematopoiéticas, Fatores de Crescimento e Análogos dos Fatores de Crescimento

EritrócitoTransporte de oxigênioEritropoietina (EPO)AnemiarhEPO, darbepoietina

Plaqueta (trombócito) Hemostasia Trombopoietina (TPO) Trombocitopenia rhTPO, IL-1, PEG- rHuMGDF (análogo da TPO)

Monócito/macrófago Fagocitose de bactérias e restos celulares e químicos, estimulação dos linfócitos T

NeutrófiloFagocitose de bactérias, estimulação imunológica G-CSF Neutropenia Filgrastim, sargramostim

EosinófiloControle de parasitasIL-5—— Basófilo Fagocitose de bactérias—— Filgrastim, sargramostim

Linfócito BProdução de anticorpos, estimulação de linfócitos T Interleucinas específicas Várias síndromes de imunodeficiência

Linfócito TDestruição de células infectadas por vírus e bactérias, controle da respostas imunes

Interleucinas específicasVárias síndromes de imunodeficiência rhIL-2

Célula NKDestruição de células cancerosas —— —

NK, natural killer; M-CSF, fator de estimulação de colônias de monócitos; G-CSF, fator de estimulação de colônias de granulócitos; IL-5, interleucina-5; rhEPO, eritropoietina humana recombinante; rhTPO, trombopoietina humana recombinante; IL-1, interleucina-1; rhIL-2, interleucina-2 humana recombinante.

fator de células-tronco, estimulam a proliferação de múltiplas linhagens e são designados como pleiotrópicos. Muitos fatores de crescimento atuam de modo sinérgico entre si e, com freqüência, apresentam uma superposição de efeitos. Essa superposição pode funcionalmente desempenhar um papel protetor, assegurando a manutenção dos processos de importância vital, como a hematopoiese, se houver alteração de um gene de um único fator de crescimento por mutação.

Do ponto de vista conceitual, os fatores de crescimento podem ser divididos em dois grupos: os fatores de crescimen- to de linhagens múltiplas (também denominados gerais ou de ação precoce), que estimulam múltiplas linhagens, e os fatores de crescimento específicos de linhagem (também denominados de linhagem dominante ou de ação tardia), que estimulam a diferenciação e a sobrevida de uma única linhagem.

Fatores de Crescimento de Linhagens Múltiplas

Os fatores de crescimento de linhagens múltiplas incluem o fator de células-tronco (também denominado fator steel ou

Medula óssea Célula-tronco hematopoiética pluripotente

Células-tronco multipotentesCélula-tronco mielóide de três linhagens (CFU-S)

CFU-Eo

Eosinofiloblasto Monoblasto Mieloblasto Megacarioblasto Pró-eritroblasto

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