Farmacologia dos ecosanóides

Farmacologia dos ecosanóides

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Farmacologia dos Eicosanóides 41

David M. Dudzinski e Charles N. Serhan

Introdução Caso Fisiologia do Metabolismo do Ácido Araquidônico

Geração do Ácido Araquidônico Via da Ciclooxigenase

Prostaglandinas Tromboxano e Prostaciclina

Via da Lipoxigenase

Leucotrienos Lipoxinas

Via da Epoxigenase Isoprostanos Inativação Metabólica dos Eicosanóides Locais Esquema Integrado da Inflamação

Fisiopatologia

Asma Doença Intestinal Inflamatória Artrite Reumatóide Glomerulonefrite Câncer

Doença Cardiovascular

Classes e Agentes Farmacológicos

Inibidores da Fosfolipase Inibidores da Ciclooxigenase

Inibidores Não-Seletivos Tradicionais: AINE Acetaminofeno Seleção do AINE Apropriado Inibidores da COX-2

Compostos Miméticos dos Receptores de Prostanóides Antagonistas do Tromboxano Inibição dos Leucotrienos

Inibição da Lipoxigenase Inibição da Proteína de Ativação da 5-Lipoxigenase (FLAP) Inibidores da Síntese de Leucotrienos Antagonistas dos Receptores de Leucotrienos

Lipoxinas, Lipoxinas Desencadeadas pela Aspirina (ATL) e

Análogos Estáveis de Lipoxina

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

Os autacóides são substâncias rapidamente sintetizadas em resposta a estímulos específicos e que atuam rapidamente no próprio local de síntese, só permanecendo ativas por um curto período antes de sua degradação. Os eicosanóides representam uma família quimicamente distinta de autacóides derivados do ácido araquidônico. As pesquisas sobre os eicosanóides continuam revelando funções críticas na fisiologia cardiovascular, inflamatória e reprodutiva. Numerosas intervenções farmacológicas nas vias dos eicosanóides — incluindo os agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE), os inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) e os inibidores dos leucotrienos — mostram-se úteis no manejo clínico atual da inflamação, da dor e da febre. Em vista das bioatividades variadas dos eicosanóides, as futuras pesquisas de fisiologia e farmacologia dos eicosanóides poderão levar ao desenvolvimento de novas formas de terapia para o tratamento de distúrbios inflamatórios, doenças auto-imunes, asma, glomerulonefrite, câncer, transtornos do sono e doença de Alzheimer.

n Caso

A Sra. D, uma mulher branca de 57 anos de idade, procura o médico com queixas de dores articulares e fadiga crônica. A história revela rigidez e dores articulares generalizadas, sobretudo nas primeiras horas da manhã, e dor na articulação metatarsofalangiana esquerda de três semanas de duração. O médico recomenda à Sra. D tomar ibuprofeno quando necessário, e esse medicamento produz alívio da dor durante algum tempo.

Dois anos depois, a Sra. D tem indigestão e alguns episódios isolados de vômito semelhante a “borra de café”. O médico solicita uma endoscopia gastrintestinal superior, que revela erosão da mucosa gástrica e hemorragia. Com base nesse achado, o médico aconselha a Sra. D a interromper o tratamento com ibuprofeno. Ele também está preocupado com a progressão recente da rigidez e dores articulares da Sra. D e a encaminha a uma clínica de reumatologia. A Sra. D relata então ao reumatologista que a dor vem progredindo, acometendo ambos os pés, as mãos, os punhos, os cotovelos, algumas vértebras cervicais e o quadril esquerdo. Nesses últimos meses, a paciente percebeu certa dificuldade em realizar as tarefas domésticas básicas e tem evitado qualquer atividade física. As articulações metacarpofalângicas e interfalângicas proximais

Farmacologia dos Eicosanóides | 699 de ambas as mãos estão inchadas, hipersensíveis e quentes. Há nódulos cutâneos aparentes na superfície extensora de ambos os antebraços. Os exames de laboratório revelam elevação da velocidade de hemossedimentação (VHS), hematócrito baixo e fator reumatóide positivo (um imunocomplexo formado pela IgM e IgG auto-reativa produzido nas articulações). O aspirado de líquido sinovial é notável pela leucocitose.

Como esse quadro está relacionado com um diagnóstico de artrite reumatóide, a Sra. D começa um ciclo de colecoxibe (um inibidor seletivo da COX-2), etanercepte (um antagonista do TNF- ) e prednisona (um glicocorticóide). Nos próximos meses, a dor, a tumefação e a hipersensibilidade das articulações da Sra. D diminuem nitidamente. A função articular das mãos é restabelecida, e a Sra. D é capaz de reassumir alguma atividade física.

n 1. Por que o ibuprofeno foi suficiente para controlar os sintomas iniciais da Sra. D? Explique o fundamento lógico para a interrupção do ibuprofeno. n 2. Quais as vantagens e as limitações de cada uma das classes de fármacos às quais pertencem o celecoxibe, o etanercepte e a prednisona?

Os eicosanóides estão criticamente envolvidos em diversas vias metabólicas, que desempenham funções diversificadas na inflamação e sinalização celular. Todas essas vias dependem de reações que envolvem o metabolismo do ácido araquidônico (Fig. 41.1). A seção adiante analisa as etapas bioquímicas que levam à síntese de ácido araquidônico e, em seguida, discute as vias de ciclooxigenase, lipoxigenase, epoxigenase e isoprostano do metabolismo do ácido araquidônico.

O ácido araquidônico (ácido cis-,cis-,cis-,cis-5,8,1,14-eicosatetraenóico), o precursor comum dos eicosanóides, deve ser biossintetizado a partir do precursor de ácido graxo essencial, o ácido linoléico (ácido cis-,cis-9,12-octadecadienóico), que só pode ser obtido a partir da dieta. No interior da célula, o ácido araquidônico não ocorre na forma de ácido graxo livre, porém é esterificado na posição sn2 dos fosfolipídios de membrana, predominantemente a fosfatidilcolina e a fosfatidiletanolamina.

O ácido araquidônico é liberado dos fosfolipídios celulares pela enzima fosfolipase A2 (Fig. 41.1), que hidrolisa a ligação acil éster. Essa reação importante, que representa a primeira etapa na cascata do ácido araquidônico, constitui a etapa que determina a velocidade global no processo de geração dos eicosanóides.

Existem isoformas da fosfolipase A2 ligadas à membrana e solúveis, classificadas em fosfolipase secretora (sPLA2) e fosfolipase citoplasmática (cPLA2), respectivamente. As isoformas da fosfolipase A2 são diferenciadas com base no seu peso molecular, sensibilidade ao pH, características de regulação e de inibição, necessidade de cálcio e especificidade de substrato. A existência de múltiplas isoformas permite que a regulação estrita da enzima em diferentes tecidos produza respostas biológicas seletivas. As isoformas da fosfolipase A2 importantes na infla- mação são estimuladas por citocinas, como TNF- , GM-CSF e IFN- ; fatores de crescimento, como fator de crescimento da epiderme (EGF); e a cascata da MAP cinase-proteinocinase C (MAPK-PKC). Embora se acreditasse a princípio que os glicocorticóides tivessem a capacidade de inibir diretamente a atividade da fosfolipase A2, já se sabe, hoje em dia, que os glicocorticóides atuam ao induzir a síntese de lipocortinas, uma família de proteínas reguladoras da fosfolipase A2. Uma das lipocortinas, a anexina 1, medeia algumas das ações antiin- flamatórias dos glicocorticóides (ver adiante).

O ácido araquidônico intracelular não-esterificado é rapidamente convertido pelas enzimas ciclooxigenase, lipoxigenase ou epoxigenase do citocromo; a enzima específica envolvida é que determina a classe específica de eicosanóides locais produzidos. A via da ciclooxigenase leva à formação de prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos; as vias da lipoxigenase levam aos leucotrienos e lipoxinas; e as vias da epoxigenase levam à produção de ácidos epoxieicosatetraenóicos (Fig. 41.1). As ciclooxigenases (também conhecidas como prostaglandina H sintases) são enzimas glicosiladas, homodiméricas, ligadas à membrana e que contêm heme, sendo ubíquas nas células animais, desde invertebrados até os seres humanos. Nos seres humanos, são encontradas duas isoformas da ciclooxigenase, designadas como COX-1 e COX-2. Embora a COX- 1 e a COX-2 compartilhem uma homologia de seqüência de 60% e possuam estruturas tridimensionais quase superpostas, os genes localizam-se em diferentes cromossomos, e as enzimas diferem quanto a seu perfil celular, genético, fisiológico,

Fig. 41.1 Visão geral das vias do ácido araquidônico. A fosfolipase A atua sobre os fosfolipídios fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE) e fosfatidilinositol (PI), liberando ácido araquidônico. A seguir, o ácido araquidônico não-esterificado é utilizado como substrato para as vias da ciclooxigenase, lipoxigenase e epoxigenase. As vias da ciclooxigenase produzem prostaglandinas, prostaciclina e tromboxano. As vias da lipoxigenase produzem leucotrienos e lipoxinas. A via da epoxigenase produz ácidos epoxieicosatetraenóicos (EET). A peroxidação não-enzimática do ácido araquidônico também pode produzir isoprostanos. A fosfolipase Acliva a ligação éster indicada pela seta, liberando ácido araquidônico.

R Araquidonato

AcilFosfolipídios

etanolamina

R = colina ou Sítio de clivagem

Epoxigenases do citocromo P450

Ácido araquidônicoIsoprostanosNão-enzimática Ácidos epoxieicosatetraenóicos (EET)

Prostaglandinas Prostaciclina

TromboxanoLipoxinas Leucotrienos

Vias da Lipoxigenase

Vias da Ciclooxigenase

Fosfolipase A2 patológico e farmacológico (Quadro 41.1). Cada ciclooxigenase catalisa duas reações seqüenciais. A primeira reação (da ciclooxigenase) é a ciclização dependente de oxigênio do ácido araquidônico à prostaglandina G2 (PGG2); a segunda reação (da peroxidase) consiste na redução da PGG2 a PGH2. Em conseqüência das diferenças na sua localização celu- lar, perfil de regulação, expressão nos tecidos e exigência de substrato, a COX-1 e a COX-2 produzem, em última análise, diferentes conjuntos de produtos eicosanóides, que estão envolvidos em duas vias diferentes. Acredita-se que a COX-1 constitutivamente expressa atue em atividades fisiológicas ou de “manutenção”, como homeostasia vascular, manutenção do fluxo sangüíneo renal e gastrintestinal, função renal, proliferação da mucosa intestinal, função plaquetária e antitrombogênese. Diversas funções especializadas ou “convocadas quando necessário” são atribuídas à enzima COX2 induzível, incluindo funções na inflamação, febre, dor, transdução de estímulos dolorosos na medula espinal, mitogênese (particularmente no epitélio gastrintestinal), adaptação renal a estresses, deposição de osso trabecular, ovulação, placentação e contrações uterinas no trabalho de parto. O papel da expressão constitutiva da COX-2 em determinadas áreas do sistema nervoso, como o hipocampo, o hipotálamo e a amígdala, ainda não foi elucidado.

Os estudos cinéticos de proteínas sugerem que pode existir uma terceira isoforma da ciclooxigenase funcional. A suposta isoforma COX-3 pode ser um produto do mesmo gene da COX-1, porém com diferentes características protéicas, possivelmente devido a uma junção (splicing) alternativa do mRNA ou modificação pós-tradução. Além disso, a COX-3 pode constituir um alvo de ação potencial do acetaminofeno. Entretanto, a prova definitiva da existência da COX-3 permanece intangível.

Prostaglandinas

As prostaglandinas formam uma grande família de compostos estruturalmente semelhantes, tendo, cada um deles, ações biológicas poderosas e específicas. O nome da família provém de sua identificação inicial no sistema geniturinário de machos de carneiro. Todas as prostaglandinas compartilham uma estrutura química, denominada prostanóide, que consiste em um ácido carboxílico de 20 carbonos contendo um anel de ciclopentano e um grupo hidroxila (Fig. 41.2). As prostaglandinas são divididas em três subséries princi- pais: PG1, PG2 e PG3. O algarismo subscrito indica o número de ligações duplas existentes na molécula. A série de PG2 é a mais prevalente, visto que constituem derivados diretos do ácido ara-

QUADRO 41.1A Comparação da COX-1 e da COX-2

PROPRIEDADE COX-1 COX-2

ExpressãoConstitutivaInduzível; normalmente não está presente na maioria dos tecidos Constitutivas em certas partes do sistema nervoso

Localização tecidualExpressão ubíquaTecidos inflamados e ativados Localização celularRetículo endoplasmáticoRE e membrana nuclear

Seletividade do substratoÁcido araquidônico, ácidos eicosapentaenóicos

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