Baixe A importância da Farmacovigilância - Monitorização da Segurança de Medicamentos e outras Notas de estudo em PDF para Farmácia, somente na Docsity! 9 7 8 8 5 8 7 9 4 3 3 1 6 ISBN 85-87943-31-6 A versão em português deste documento é uma publicação conjunta da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e Organização Pan-Americana da Saúde/Organização Mundial da Saúde (OPAS/OMS). Coordenação editorial: Adriana Mitsue Ivama (OPAS/OMS). Tradução: Gladys Quevedo Camargo. Revisão técnica: Murilo Freitas Dias; Márcia Santos Nogueira (Anvisa); Adriana Mitsue Ivama (OPAS/OMS). Diagramação: Grau Design Gráfico. Organização Pan-Americana da Saúde/Organização Mundial da Saúde SEN, lote 19. Cep: 70.800-400. Brasília, DF. Tel: 61 426-9595 Fax: 61 426-9591 postmaster@bra.ops-oms.org www.opas.org.br Ficha catalográfica elaborada pelo Centro de Documentação da Organização Pan-Americana de Saúde – Representação do Brasil. A Organização Mundial da Saúde considera bem-vindos os pedidos de permissão de reprodução ou tradução total ou parcial de suas publicações. Pedidos e dúvidas devem ser enviados ao Escritório de Publicações da Organização Mundial da Saúde, em Genebra, na Suíça, que fornecerá, de bom grado, as mais recentes informações sobre qualquer mudança efetuada no texto, planos para novas edições e reimpressões e traduções já disponíveis. © Organização Mundial da Saúde 2002 © Organização Pan-Americana da Saúde/Organização Mundial da Saúde 2005 As publicações da Organização Mundial da Saúde têm seus direitos autorais protegidos nos termos das cláusulas do Inciso 2 da Convenção Universal de Direitos Autorais. Todos os direitos reservados. As indicações empregadas e a apresentação do material nesta publicação não implicam a expressão de qualquerr opinião da parte da Secretaria da Organização Mundial da Saúde em relação à situação legal de qualquer país, território, cidade ou área, ou de suas autoridades, ou em relação à delimitação de suas fronteiras ou limites. A menção a empresas específicas ou a determinados fabricantes de produtos não significa que seu nome seja endossado ou recomendado pela Organização Mundial da Saúde em detrimento de outros de natureza semelhante, não mencionados. Com exceção de erros e omissões, o nome comercial é diferenciado por letras maiúsculas iniciais. O original foi composto e impresso no Reino Unido. Tiragem: 5.000 exemplares. Impresso no Brasil. Organização Mundial da Saúde. Departamento de Medicamentos Essenciais e Outros Medicamentos. A importância da Farmacovigilância / Organização Mundial da Saúde – Brasília: Organização Pan-Americana da Saúde, 2005. (Monitorização da segurança dos medicamentos). 48p. Título original: The importance of phamacovigilance. ISBN 85-87943-34-0 1. Monitorização de Medicamentos 2. Preparações Farmacêuticas – efeitos adversos 3. Notificação de reações adversas a medicamentos 4. Vigilância do produto, Pós-comercialização 5. Legislação, Medicamentos I. Título II. Série III. Organização Pan-Americana da Saúde NLM: QV 38 3Prefácio PREFÁCIO .................................................................................................................................................................... A equipe de Quality Assurance and Safety: Medicines (Garantia da Qualidade e Segurança) da OMS tem como objetivo preservar a segurança dos medicamentos, certificando-se de que haja troca confiável e oportuna de informações sobre questões relacionadas à segurança dos medicamentos, promovendo atividades relativas à farmacovigilância em toda a Organização e encorajando a participação no Programa de Monitorização Internacional de Medicamentos da OMS. Essa equipe está produzindo uma série de publicações sobre Monitorização da Segurança de Medicamentos. Este texto foi elaborado com a contribuição do Centro Colaborador para Monitorização Internacional de Medicamentos da OMS e os centros nacionais de farmacovigilância que participam do Programa de Monitorização Internacional de Medicamentos da OMS. Seu esboço foi lido e discutido amplamente, em duas consultas informais com especialistas internacionais em farmacovigilância. O Departamento de Medicamentos Essenciais da OMS, em Genebra, promoveu essas consultas. Contribuições foram feitas por: Sra. N Arthur, Comissão Irlandesa de Medicamentos, Dublin, Irlanda; Dr. A Bentsi-Enchill, Avaliação e Monitorização de Vacinas, OMS, Genebra; Dr.ª M R Couper, Quality Assurance and Safety: Medicamentos, OMS, Genebra; Dr. P Duclos, Avaliação e Monitorização de Vacinas, OMS, Genebra; Dr. I R Edwards Centro Colaborador da OMS para Monitorização Internacional de Medicamentos, Uppsala, Suécia; Sr. T Fushimi, Ministério de Saúde, Trabalho e Bem-estar, Tóquio, Japão; Dr. K Hartigan-Go, Cidade de Makati, Filipinas; Dr. P Folb, Universidade de Cape Town, Cape Town, África do Sul; Dr.ª N A Kshirsagar, Faculdade Médica GS e Hospital KEM, Mumbai, Índia; Dr. J K Lazdins-Helds, Pesquisa de Produtos e Desenvolvimento, OMS, Genebra; Dr. V Lepahkin, Quality Assurance and Safety: Medicamentos, OMS, Genebra; Dr.ª Y Maruyama, Medicina Tradicional, OMS, Genebra; Dr.ª S Pal, Quality Assurance and Safety: Medicamentos, OMS, Genebra; Sr. S Olsson, Centro Colaborador da OMS para Monitorização Internacional de Medicamentos, Uppsala, Suécia; Dr. P Olumese, Redução da Malária, OMS, Genebra; Dr. L Rägo, Quality Assurance and Safety: Medicamentos, OMS, Genebra; Sr. B Rowsell, Ontario, Canadá; Dr. J S Schou, Charlottenlund, Dinamarca; Dr.ª R Soulaymani-Bencheikh, Instituto National de Higiene, Rabat, Marrocos; Dr. K Tamiya, Quality Assurance and Safety: Medicamentos, OMS, Genebra. Agradecimentos especiais à Dr.ª U Mehta, da Universidade de Cape Town, Cape Town, na África do Sul, que elaborou o texto e trabalhou como relatora durante as discussões. Agradeço também ao Sr. B Hugman por sua ajuda inestimável na edição deste documento. 4 Introdução CAPÍTULO 1 .................................................................................................................................................................... INTRODUÇÃO .................................................................................................................................................................... Os objetivos deste documento são: • apresentar as razões por que a farmacovigilância é importante; • registrar seu crescimento e potencial como disciplina significativa nas ciências médicas; e • descrever seu impacto no bem-estar dos pacientes e na saúde pública. Este documento realça a necessidade de análise crítica dos pontos positivos e negativos dos sistemas atuais de farmacovigilância, a fim de aumentar seu impacto. Antecipa o desenvolvimento necessário para enfrentar os desafios dos próximos dez anos. Argumenta que abordagens distintas, adotadas por países diferentes, com respeito às suas necessidades individuais devem ser apoiadas e incentivadas. O documento também realça a importância de colaboração e comunicação nos âmbitos local, regional e internacional, para assegurar que a farmacovigilância proporcione o máximo de benefícios possível. A farmacovigilância e todas as questões de segurança de medicamentos são pertinentes a todos os que têm sua vida afetada, de uma forma ou de outra, por intervenções médicas. Este documento destina-se a diversos tipos de leitores: profissionais responsáveis pelo desenvolvimento de políticas em todas as esferas da saúde, particularmente os que se ocupam das políticas de medicamentos; equipes e consultores das autoridades regulatórias nacionais de medicamentos; profissionais da saúde, incluindo-se médicos, enfermeiros e farmacêuticos; executivos e cientistas de indústrias farmacêuticas; equipe profissional dos centros nacionais de farmacovigilância; editores de periódicos médicos e científicos; epidemiologistas; economistas da saúde; equipes profissionais dos centros de intoxicação e centros de informações sobre medicamentos; administradores da saúde; grupos de consumidores e grupos de apoio a pacientes; advogados da área da Saúde; faculdades de ciências de saúde; e leigo interessado. .................................................................................................................................................................... ABREVIAÇÕES COMUNS UTILIZADAS NESTE DOCUMENTO RAM Reação Adversa a Medicamentos. ICH International Conference on Harmonization (Conferência Internacional sobre Harmonização). UMC the Uppsala Monitoring Centre (Centro Colaborador da OMS para Monitorização Internacional de Medicamentos). OMS Organização Mundial da Saúde. Outras abreviações e termos especializados encontram-se no Glossário. 5Breve história do envolvimento da OMS com a monitorização da segurança de medicamentos CAPÍTULO 2 .................................................................................................................................................................... BREVE HISTÓRIA DO ENVOLVIMENTO DA OMS COM A MONITORIZAÇÃO DA SEGURANÇA DE MEDICAMENTOS .................................................................................................................................................................... Este capítulo introduz os acontecimentos e as idéias que embasaram o surgimento e o desenvolvimento inicial da farmacovigilância ao longo dos últimos trinta anos, sob a égide da Organização Mundial da Saúde. Em 2002, mais de sessenta e cinco países tinham seu próprio centro de farmacovigilância. A participação no Programa Internacional de Monitorização de Medicamentos da OMS é coordenada pelo Centro Colaborador da OMS para Monitorização Internacional de Medicamentos, conhecido como the Uppsala Monitoring Centre (UMC). Descreve-se também a evolução da farmacovigilância nos últimos anos e sua importância crescente como ciência crítica da prática clínica efetiva e da ciência da saúde pública. Os centros nacionais de farmacovigilância tornaram-se influência significativa sobre as autoridades regulatórias de medicamento num período em que as preocupações com segurança de medicamentos tornaram-se cada vez mais importantes na saúde pública e prática clínica. A farmacovigilância está agora firmemente apoiada em princípios científicos e é parte integrante da prática clínica efetiva. A disciplina precisa se desenvolver ainda mais para atender às expectativas públicas e às demandas da saúde pública moderna. Antecedentes De acordo com o artigo 2.o da sua constituição, a Organização Mundial da Saúde tem autorização de seus Estados-membros para desenvolver, estabelecer e promover padrões internacionais com respeito a produtos alimentícios, biológicos, farmacêuticos e congêneres. Há também uma cláusula no artigo 21 da constituição da Assembléia Mundial da Saúde sobre a adoção de regulamentos relacionados a padrões de segurança, pureza e potência de produtos biológicos, farmacêuticos e congêneres existentes no comércio internacional. Especialmente depois da tragédia causada pela talidomida, em 1961, foram feitos os primeiros esforços internacionais sistemáticos para abordar questões de segurança de medicamentos. Naquela época, nasceram milhares de crianças com má-formação congênita como resultado da exposição, ainda no útero, a um medicamento inseguro indicado para uso em mulheres grávidas. A décima-sexta Assembléia Mundial da Saúde (1963) adotou uma resolução (WHA 16.36)(1) que reafirmou a necessidade de ações imediatas em relação à disseminação rápida de informações sobre reações adversas a medicamentos e que conduziu, posteriormente, à criação do Projeto de Pesquisa Piloto para a Monitorização Internacional de Medicamentos da OMS em 1968. Seu propósito era desenvolver um sistema aplicável na esfera internacional, para identificar previamente efeitos adversos a medicamentos desconhecidos ou pouco estudados. Em seguida, a OMS produziu um relatório técnico com base na reunião consultiva realizada em 1971(2). 8 Breve história do envolvimento da OMS com a monitorização da segurança de medicamentos O propósito da farmacovigilância A farmacovigilância consiste da ciência e das atividades relativas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou quaisquer outros possíveis problemas relacionados a medicamentos. Recentemente, seu campo de atuação foi ampliado para incluir(4): • produtos fitoterápicos; • medicamentos tradicionais e complementares; • hemoterápicos; • produtos biológicos; • produtos para a saúde; • vacinas. Muitas outras questões também são de relevância para a ciência: • medicamentos de baixa qualidade; • erros de medicação; • notificações de perda de eficácia; • uso de medicamentos para indicações não aprovadas e para as quais não há base científica adequada (off lable use); • notificações de casos de intoxicação aguda e crônica; • avaliação da mortalidade relacionada a medicamentos; • abuso e uso indevido de medicamentos; • interações medicamentosas adversas com substâncias químicas, outros medicamentos e alimentos. Os objetivos específicos de farmacovigilância são: • melhorar o cuidado com o paciente e a segurança em relação ao uso de medicamentos e a todas as intervenções médicas e paramédicas; • melhorar a saúde pública e a segurança em relação ao uso de medicamentos; • contribuir para a avaliação dos benefícios, danos, efetividade e riscos dos medicamentos, incentivando sua utilização de forma segura, racional e mais efetiva (inclui-se o uso custo-efetivo); e • promover a compreensão, educação e capacitação clínica em farmacovigilância e sua comunicação efetiva ao público (5) . A farmacovigilância se desenvolveu e continuará a se desenvolver como resposta a necessidades especiais, pautando-se nos pontos fortes específicos dos membros do Programa da OMS e indo além deles. Tal influência ativa precisa ser encorajada e nutrida; é uma fonte de vigor e originalidade que tem contribuído muito para a prática e os padrões internacionais. 9Parceiros da Farmacovigilância CAPÍTULO 3 .................................................................................................................................................................... PARCEIROS DA FARMACOVIGILÂNCIA .................................................................................................................................................................... Há relação complexa e vital entre uma ampla gama de parceiros na práticada monitorização da segurança de medicamentos. Colaboração contínua e comprometimento são vitais se se pretendem enfrentar os desafios futuros da farmacovigilância e fazer com que a área continui a se desenvolver e desabroche. Esses parceiros devem, em conjunto, antecipar-se às demandas continuamente crescentes e às expectativas do público, dos administradores da saúde, profissionais responsáveis pelo desenvolvimento de políticas, políticos e profissionais da saúde, compreender essas demandas e responder a elas. Há poucas chances de que isso ocorra na ausência de sistemas abrangentes e confiáveis que tornem tal colaboração possível. Os parceiros envolvidos e as limitações presentes sob as quais funcionam são descritos neste capítulo. As limitações incluem capacitação, recursos, apoio político e, especialmente, infra-estrutura científica. Entender e trabalhar tais questões prepararia o cenário para o desenvolvimento futuro da ciência e da prática da farmacovigilância. A equipe do The WHO Quality Assurance and Safety: Medicines (Garantia de Qualidade e Segurança de Medicamentos da OMS) A equipe do the WHO Quality Assurance and Safety: Medicines (Garantia de Qualidade e Segurança de Medicamentos da OMS) é responsável por orientação e apoio aos países em questões de segurança de medicamentos. A equipe é parte do Departamento de Medicamentos Essenciais e Política de Medicamentos, dentro do conjunto Tecnologia da Saúde e Medicamentos da OMS. O propósito do departamento é: ajudar a salvar vidas e melhorar a saúde, diminuindo a enorme distância entre o potencial que os medicamentos essenciais têm a oferecer e a realidade de milhões de pessoas, particularmente os pobres e desfavorecidos quanto a indisponibilidade, inacesibilidades, insegurança ou uso indevido de medicamentos(6). A OMS trabalha para cumprir essa missão, provendo orientação global sobre medicamentos essenciais e trabalhando com os países para implementar políticas nacionais de medicamentos. Tais políticas são elaboradas para assegurar: • eqüidade de acesso aos medicamentos essenciais; • qualidade e segurança de medicamentos; • uso racional de medicamentos. O objetivo explícito da equipe do Quality Assurance and Safety: Medicines é: • preservar a qualidade, segurança e eficácia de todos os medicamentos, fortalecendo e pondo em prática padrões regulatórios e padrões de garantia da qualidade. Para que essa política atinja seus objetivos, o escopo da farmacovigilância precisa ser expandido para envolver a segurança de todas as tecnologias relacionadas à saúde, incluindo-se medicamentos, vacinas, hemoterápicos, medicamentos biotecnológicos, medicamentos fitoterápicos e medicamentos tradicionais. 10 Parceiros da Farmacovigilância the Uppsala Monitoring Centre A função principal do the Uppsala Monitoring Centre é administrar a base de dados internacional de notificações de RAM recebidas dos centros nacionais(7). Em 2002, essa base de dados registrou quase três milhões de notificações de casos. A maioria dos centros nacionais que contribuem tem fácil acesso eletrônico à base de dados. O UMC estabeleceu notificações padronizadas para todos os centros nacionais e facilitou a comunicação entre os países para promover a identificação rápida de sinais. Um programa sofisticado, baseado em uma rede neural – Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) – foi elaborado em 1998. Esse programa automatiza parcialmente o sistema de detecção de sinal e fornece sinais de alerta precocemente aos métodos anteriores(8). A efetividade desse sistema depende: • do tamanho da base de dados; • da qualidade das notificações recebidas dos centros colaboradores; • do momento (oportuno) em que tais notificações são feitas; • cultura de notificação ativa e segura dentro dos países participantes. Um painel de consultores internacionais, especialistas clínicos, determina a validade e a importância clínica dos sinais gerados. Nos últimos anos, o UMC ampliou seu papel como centro de comunicação e capacitação e como sede de informações sobre segurança de medicamentos. Por meio de • grupos de discussão (correio eletrônico e via postal), • desenvolvimento de páginas eletrônicas da Internet, • boletins informativos e • reuniões anuais dos centros nacionais, a equipe do UMC, em colaboração com a OMS, facilita e encoraja a colaboração internacional, que foi considerada, em 1972, vital para o sucesso da farmacovigilância. As terminologias desenvolvidas dentro do programa da OMS para codificar as reações adversas e medicamentos foram adotadas amplamente pelos centros nacionais, indústrias farmacêuticas e reguladores de medicamentos. Nos últimos anos, a introdução de nova terminologia, conhecida como MedDRA (Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities – Dicionário Médico para Atividades Regulatórias de Medicamentos), substituiu a Terminologia de Reações Adversas da OMS (WHO-ART) nos países desenvolvidos. No entanto o WHO-ART permanece como o principal elemento da comunicação de reações adversas na maioria dos países em desenvolvimento dentro do Programa Internacional. Outro projeto do UMC é a criação de um sistema de monitorização de RAM para medicamentos fitoterápicos e tradicionais. (A importância crescente de tal sistema é tratada no Capítulo 4, que aborda Regulação de Medicamentos.) Apesar de o UMC ter contribuído muito, melhorando as atividades, o apoio e o reconhecimento dos centros nacionais em cada país, muito ainda poderia ser feito quanto a capacitação e estímulo a especialização em âmbito nacional. Há necessidade de consultas e comunicação mais bem qualificadas entre países desenvolvidos e em desenvolvimento quando discussões sobre harmonização internacional das questões da farmacovigilância estiverem em pauta. A comunicação mais efetiva de informações está sendo promovida e encorajada pelo Programa Internacional de Monitorização de Medicamentos da OMS e o UMC. Eles estão trabalhando para desempenhar um papel mais pró-ativo no trabalho em conjunto com os países na abordagem de questões específicas de segurança e estabelecendo um sistema 13Parceiros da Farmacovigilância É preciso que haja ainda maior integração da farmacovigilância com a prática clínica. A segurança de medicamentos deveria constar dos currículos dos cursos de Medicina e Farmácia. Atualmente o acesso a informações atualizadas, imparciais e clinicamente relevantes sobre medicamentos é inadequado. A pesquisa e a capacitação em cursos de pós-graduação nessa área permanecem negligenciadas por muitas escolas de Ciências da Saúde. A crescente aliança entre a indústria, a universidade e as autoridades regulatórias de medicamentos têm implicações para a farmacovigilância. Esses assuntos são abordados nos Capítulos 4 e 5 (13). Profissionais da saúde O sucesso ou fracasso de qualquer sistema de notificação espontânea depende da participação ativa dos notificadores. Embora esquemas limitados de notificações feitas por pacientes tenham-se iniciado recentemente, os profissionais da saúde vêm sendo os principais provedores de notificações de suspeita de casos de RAMs ao longo da história da farmacovigilância. Originalmente, os médicos eram os únicos profissionais convidados a notificar, na forma de julgamento, se uma doença ou medicamento causava certo sintoma por sua habilidade de executar diagnóstico diferencial. Argumentou-se que o aceite de notificações de RAMs somente de médicos asseguraria a obtenção de informações de alta qualidade e minimizaria o número de notificações de associações irrelevantes, aleatórias. Porém, estudos mostraram que diferentes categorias de profissionais da saúde observam tipos diferentes de problemas relacionados a medicamentos (13, 14). Somente com o estímulo das notificações de todos os profissionais envolvidos no cuidado dos pacientes será possível identificar um amplo espectro de complicações relacionadas ao tratamento medicamentoso. Se, por exemplo, só clínicos gerais contribuírem para o conjunto de informações, os medicamentos usados principalmente por especialistas não serão incluídos. Para se obter um quadro representativo da realidade, todos os setores do sistema de assistência à saúde precisam ser envolvidos, tais como hospitais públicos e privados, clínicos gerais, asilos, farmácias e clínicas de medicina tradicional. Onde quer que os medicamentos estejam sendo usados deve haver prontidão para observar e notificar eventos médicos indesejados e inesperados. Pacientes Só o paciente conhece os reais benefícios e danos dos medicamentos usados. Observações e notificações feitas por profissional da saúde serão uma interpretação da descrição originalmente feita pelo paciente, juntamente com mensurações objetivas. Alguns acreditam fortemente que a participação do paciente na notificação dos problemas relacionados a medicamentos aumentará a eficiência do sistema de farmacovigilância e compensará algumas falhas do sistema, que recebe notificações somente dos profissionais da saúde (15). Normalmente, recomenda-se aos pacientes que suspeitem ter sido afetados por uma RAM que notifiquem a seus médicos para que eles possam notificar ao centro de farmacovigilância. Porém, uma vez que se estima que só 5% dos médicos participam do sistema de farmacovigilância, esse processo não é eficiente para assegurar que as preocupações do paciente estejam sendo registradas. Há estudos que indicam que sistemas de registro de queixas dos pacientes poderiam identificar novos sinais de segurança de medicamentos precocemente aos sistemas que contam somente com a notificação do profissional (16). 14 Parceiros da Farmacovigilância Outros parceiros A contribuição de outros parceiros na segurança de medicamentos, incluindo-se a mídia, grupos de defesa e advogados, precisa ser reconhecida. Esses parceiros da farmacovigilância têm, direta ou indiretamente, facilitado o desenvolvimento de novas e consistentes políticas de medicamentos e decisões, ao mesmo tempo em que realçam as deficiências e fraquezas das políticas de segurança de medicamentos existentes. Em muitos casos, esses grupos ou indivíduos têm a capacidade de se expressar e, freqüentemente, mudar a opinião pública. Além disso, eles geralmente facilitam o debate público ativo e a discussão de questões que têm relevância direta para a sua saúde. Em muitos países, os responsáveis pela formulação de políticas vinculam-se pró-ativamente a esses parceiros, quando questões importantes de interesse público estão sendo tratadas. A cooperação e a manutenção de linhas abertas de comunicação com organismos não-governamentais, incluindo-se a mídia e os grupos de defesa dos consumidores, tendem a facilitar a criação de políticas e legislação relativas à farmacovigilância, que desfrutarão de amplo apoio e confiança públicos. Muito precisa ser feito para melhorar as relações entre esses e outros parceiros da farmacovigilância. A apresentação equivocada de dados e o sensacionalismo das questões de segurança de medicamentos na mídia e nos tribunais provocaram o surgimento de rumores infundados e preocupações despropositadas sobre a segurança de medicamentos potencialmente valiosos. Situações em que houve divergências quanto à perspectiva de questões específicas de segurança entre esses e outros parceiros resultaram num impacto devastador na confiança pública em relação aos organismos regulatórios e outras organizações. É importante que todos os parceiros reconheçam a responsabilidade considerável, inerente à condução de atividades relativas à farmacovigilância e à sua efetiva comunicação. 15A Farmacovigilância na regulação de medicamentos CAPÍTULO 4 .................................................................................................................................................................... FARMACOVIGILÂNCIA NA REGULAÇÃO DE MEDICAMENTOS ...................................................................................................................................................................... Boas medidas regulatórias de medicamentos formam a base cultural em âmbito nacional, para a segurança de medicamentos e para a confiança pública em medicamentos. As questões com as quais as autoridades reguladoras de medicamentos têm de tratar, além da aprovação de medicamentos novos, incluem: • pesquisas clínicas; • segurança de medicamentos complementares e tradicionais, vacinas e medicamentos biológicos; • desenvolvimento de canais de comunicação entre todas as partes que têm interesse em segurança de medicamentos, assegurando que eles estejam abertos e aptos a funcionar de forma efetiva, particularmente em períodos de crise. Os programas de farmacovigilância precisam de fortes ligações com os reguladores para assegurar que as autoridades estejam bem informadas sobre questões de segurança na prática cotidiana, que podem ser relevantes para as ações regulatórias futuras. Os reguladores entendem que a farmacovigilância desempenha papel especializado e fundamental na garantia contínua da segurança de medicamentos. Os programas de farmacovigilância precisam ser adequadamente apoiados para alcançar seus objetivos. Introdução Um novo medicamento deve atender a três exigências antes de sua aprovação pela autoridade regulatória nacional . Exige-se a demonstração de evidências suficientes de que o novo medicamento seja • de boa qualidade; • eficaz; e • seguro para o objetivo ou objetivos para os quais é proposto. Enquanto os primeiros dois critérios devem ser atendidos antes que qualquer consideração possa ser feita quanto à aprovação, a questão da segurança é menos exata. A segurança não é absoluta e pode ser julgada somente em relação à eficácia, necessitando-se de análise por parte dos reguladores para decidir quanto aos limites aceitáveis de segurança. Há possibilidade de que eventos adversos raros, porém graves (como os que ocorrem com a freqüência de, digamos, um em cinco mil), não sejam identificados no desenvolvimento do medicamento anterior ao registro. Por exemplo, discrasia sanguínea fatal, que ocorre em um de cada 5.000 pacientes tratados com um medicamento novo, só é provável que seja identificada depois que 15.000 pacientes tenham sido tratados e observados, contanto que a incidência prévia de tal reação seja zero ou que haja uma associação causal clara com o medicamento.a ...................................................................................................................................................................... a Essa “regra do três” arbitrária se baseia na experiência de que, para qualquer efeito adverso determinado, aproximadamente o triplo do número de pacientes precisa ser tratado e observado para que o efeito colateral possa manifestar-se e ser relacionado, de forma confiável, ao medicamento, assumindo-se a incidência prévia zero do efeito em observação. 18 A Farmacovigilância na regulação de medicamentos • avaliação da contribuição dos “componentes inativos” (excipientes) para o perfil de segurança; • sistemas para comparar perfis de segurança de medicamentos da mesma classe terapêutica; • vigilância dos efeitos adversos à saúde humana de resíduos de medicamentos em animais, e.g., antibióticos e hormônios. Uma questão mais difícil é se a farmacovigilância tem resultado na remoção imprópria do mercado de medicamentos potencialmente úteis, como resultado de temores infundados ou falsos sinais. O relatório do CIOMS(27) sobre avaliação do benefício-risco de medicamentos após registro tem contribuído para a abordagem mais sistemática que determine o mérito dos medicamentos disponíveis. Sistemas de conexão de registros médicos e relacionados à prescrição entre diferentes bases de dados operados sistematicamente (record linkage), com dados sobre consumo ou uso de medicamentos, contribuiriam para maior precisão. Essa é uma responsabilidade que vai além das rígidas atividades tradicionais de referência dos centros nacionais de farmacovigilância. Atividades promocionais A segurança de medicamentos na fase de desenvolvimento é cada vez mais afetada pelas limitações impostas pelos patrocinadores no plano de estudo, programa de laboratório e no compartilhamento explícito de informações, enquanto a programação da pesquisa é negociada com colaboradores clínicos(28). Há preocupação pública crescente de que a colaboração íntima entre as universidades e a indústria farmacêutica possa afetar adversamente a prática médica e as pesquisas clínicas(17, 29 & 30). Preocupante para a segurança dos medicamentos é o desenvolvimento da propaganda “direta ao consumidor”, feita por fabricantes farmacêuticos, outros vendedores de medicamentos e outras partes com interesses específicos. Os gastos nessa atividade dobraram nos E.U.A. nos últimos quatro anos(19). Apesar da possibilidade de tais propagandas melhorarem a compreensão dos pacientes e de estarem de acordo com a necessidade de melhorar o acesso às informações sobre os medicamentos, a ausência de confiabilidade e precisão pode comprometer a assistência e segurança do paciente. Mesmo nos lugares em que a propaganda direta de medicamentos para consumidores é ilegal, a Internet possibilita a comunicação além das fronteiras. Isso pode fazer com que as regulações nacionais sobre propagangas se tornem inefetivas. Atualmente as páginas eletrônicas tornam possível comprar e vender medicamentos sem controle, como os benzodiazepínicos. Todo esse desenvolvimento em comunicação tem impacto na segurança dos medicamentos(31). Todas essas questões sugerem a necessidade de monitorização mais completa da segurança de medicamentos e o exame minucioso das propagandas. Recursos e conhecimento são necessários para assegurar que materiais promocionais contenham informações precisas e equilibradas, e que as práticas sejam éticas. A auto-regulação feita pela indústria é, provavelmente, insuficiente em muitos países. A colaboração regional ou internacional na implementação de um código regulatório de práticas para propagandas de medicamentos, vigiado por um organismo consultivo imparcial, ajudaria nessa questão.(32) A apresentação equivocada e a falta total de transparência podem igualmente ter implicações de segurança importantes e potencialmente graves. Certos periódicos médicos internacionais desenvolveram uma política uniforme, que lhes reserva o direito de se recusarem a publicar 19A Farmacovigilância na regulação de medicamentos estudos patrocinados por empresas de medicamentos, a menos que os investigadores tenham garantia de independência científica. Um editorial conjunto, que delineia o embasamento teórico dessa política, afirma que essa ação é uma resposta ao controle cada vez mais rígido da indústria sobre as pesquisas, resultados e, em muitos casos, sobre se e como os resultados são levados a público(33). Maior colaboração com os jornalistas e a mídia precisa ser incentivada para assegurar a objetividade e confiabilidade da publicação de informações médicas. Harmonização internacional das exigências regulatórias de medicamentos A harmonização de vários elementos das atividades regulatórias de medicamentos foi empreendida na última década por várias organizações intergovernamentais nos âmbitos regionais e inter-regionais. A força motriz desses esforços foi o aumento de comércio global de medicamentos e o crescimento, em complexidade, de regulações técnicas relacionadas à segurança e qualidade dos medicamentos. Atividades de harmonização relacionadas à regulação de medicamentos estão sendo estimuladas em todas as regiões da OMS. A iniciativa da ICH, que começou em 1990, é uma empreitada inter-regional, que abrange dezessete países de renda elevada. As diretrizes produzidas por esses grupos de especialistas, provenientes das autoridades regulatórias e empresas farmacêuticas membros do ICH, representam as idéias mais recentes e estão tendo impacto em todos os países(34, 35). A OMS tem o papel de observadora em todas as atividades do ICH. Discussões estão em desenvolvimento para considerar as implicações do processo do ICH e da globalização de suas diretrizes. Isso inclui a descrição dos benefícios do processo e a explicação de preocupações com a expansão de sua influência em países que não fazem parte do ICH. Se o ICH passar para o campo da farmacovigilância, o grupo deverá ser encorajado a aproveitar o trabalho já desenvolvido pela OMS nessa área. Todos os países da ICH devem ser encorajados a participar ativamente do Programa Internacional de Monitorização de Medicamentos da OMS. Promovendo a comunicação na área de segurança de medicamentos A sociedade tem grande preocupação com os perigos da vida moderna. Os medicamentos estão entre os avanços tecnológicos que proporcionaram grandes benefícios e riscos adicionais à sociedade. O conhecimento da percepção que o público tem desses riscos é essencial se houver a intenção de gerenciá-los efetivamente. Até onde o seguro é seguro o bastante? Que riscos são aceitáveis? Essas são duas questões críticas que os provedores de medicamentos precisam considerar ao se comunicarem com os pacientese com o público. Reconhecendo que há discrepância entre a visão que os especialistas têm de risco e a percepção pública, há necessidade de se analisarem e entenderem as diferenças de modo muito mais abrangente. Não é suficiente, para os especialistas, estar satisfeito com as evidências de segurança. A indústria farmacêutica, governos e provedores de assistência à saúde têm de construir a confiança pública por meio de comunicações efetivas dos riscos. Isto só pode ser alcançado quando a mentalidade pública for examinada e compreendida(36, 37). Algumas autoridades regulatórias estão intensificando a transparência com que conduzem seu trabalho. Porém, muitas autoridades continuam sendo restringidas por cláusulas sigilosas reais, cuja intenção é proteger os direitos de propriedade intelectual dos fabricantes farmacêuticos. O problema com o sigilo é que ele cria um ambiente de desconfiança e mal-entendidos. 20 A Farmacovigilância na regulação de medicamentos Espera-se, agora, dos reguladores, que eles tratem da regulação de medicamentos, incluindo questões de segurança, com novo comprometimento com a abertura, com a participação de pacientes e seus representantes no processo. Em relação a isso, progresso considerável tem sido alcançado em muitos países, particularmente quanto à regulação de medicamentos para HIV/AIDS e câncer. Tem havido tendência de que as questões de segurança de medicamentos sejam tratadas de forma que se protejam, em primeiro lugar, os interesses dos fabricantes farmacêuticos (5) . Os centros nacionais de farmacovigilância, desde que tenham conhecimento e recursos necessários, estão particularmente bem posicionados para coletar, avaliar e fazer recomendações sobre segurança de medicamentos, livres de influências limitadoras. Deve haver a possibilidade de se proteger o sigilo do paciente por meio da aplicação de cuidadosos procedimentos operacionais padronizados. O maior desafio para os Centros Nacionais e para as autoridades regulatórias de medicamentos é promover e manter a comunicação efetiva e aberta de informações relativas aos benefícios, danos, efetividade e riscos dos medicamentos, incluindo-se a incerteza de conhecimentos nessa área, com o público e os profissionais da saúde. A Declaração de Erice, de 1998, sobre Comunicação de Informações sobre Segurança de Medicamentos, solicitava esforço unificado por parte de todos os interessados para estabelecer nova cultura de transparência, eqüidade e responsabilidade na comunicação de informações sobre segurança de medicamentos. Muito já foi realizado internacionalmente nesse sentido. Desde a Declaração de Erice, muitas autoridades regulatórias ampliaram suas atividades de comunicação, desenvolveram páginas eletrônicas e boletins informativos e se engajaram ativamente com a mídia para fornecer informações atualizas sobre segurança ao público. Os princípios de boa comunicação e até que ponto eles foram alcançados e são alcançáveis são considerados no Capítulo 5. Riscos e gerenciamento de crise A importância de sistema eficiente para tratar dos riscos e das crises relacionadas à segurança de medicamentos tornou-se cada vez mais evidente nos últimos anos. As questões de segurança tendem a assumir importância internacional rapidamente. A velocidade com que as informações se alastram no mundo moderno significa que as questões de segurança de medicamentos já não se limitam aos países individualmente. Freqüentemente, a mídia e o público geral são informados ao mesmo tempo, ou, até mesmo, antes que as autoridades regulatórias nacionais. Quando as crises surgem, sejam elas reais ou imaginárias, questões ou preocupações com a segurança local surgem no exterior, e se espera que as autoridades regulatórias as enfrentem de forma aberta, eficiente, rápida e abrangente. Muitas autoridades nacionais identificaram a necessidade de desenvolver um plano organizacional para gerenciar riscos e para a comunicação e ação durante as crises(38). Os próprios reguladores, freqüentemente, reagem sob pressão numa crise de segurança de medicamentos inserida numa estrutura legislativa ou administrativa que seja inadequada ou excessivamente restritiva. Deve haver procedimentos operacionais claros, porém flexíveis, de forma que suas reações não sejam demoradas, desnecessariamente complicadas ou indevidamente cautelosas (a precaução imprópria pode resultar na remoção de um produto do mercado, até mesmo quando não houver nenhuma justificativa possível e uma reação mais racional e menos drástica seja apropriada). Em tais circunstâncias, quanto maior a disparidade nas informações sobre segurança entre a avaliação pré-registro e a real situação na prática, maior a probabilidade de a reação regulatória ser inapropriada. Quando as crises surgirem, a autoridade regulatória terá poderes para suspender o registro, impor condições especiais 23A Farmacovigilância na regulação de medicamentos são essenciais para prevenir ou administrar temores indevidos causados por falsos sinais ou sem fundamento de pacientes e profissionais da saúde que podem afetar adversamente a cobertura da imunização. Por exemplo, preocupações com a segurança da Pertussis de célula inteira resultou em reduções dramáticas na cobertura de vacinas e no ressurgimento da Pertussis em muitos países (48) . As dificuldades em monitorar e tratar da segurança das vacinas são intensificadas por problemas inerentes à determinação da ligação causal entre um evento adverso após imunização e uma vacina (49, 50). Por exemplo, freqüentemente faltam informações sobre suspensão do uso (dechallenge) e readministração (rechallenge), e vacinas são aplicadas à maioria das pessoas de um grupo etário da população de um país, numa idade em que doenças coincidentes são prováveis. Várias vacinas, certamente, serão administradas concomitantemente. A possibilidade de erros programáticosb nunca deve ser negligenciada. Porém, a responsabilidade da autoridade regulatória não está, de modo algum, limitada à segurança de vacinas utilizadas em programas de imunização. Vários produtos biológicos são usados em populações específicas de pacientes como medida preventiva ou curativa. A regulação eficiente desses produtos é crucial para evitar danos potenciais ao público como resultado de fabricação de baixa qualidade ou transporte e armazenamento impróprios de vacinas e produtos biológicos importados. Nos últimos anos, a segurança de produtos biológicos e derivados do sangue sofreu exame apurado pelo público(51). Surgiram preocupações com a segurança de medicamentos de origem animal em relação à doença variante Creutzfeldt-Jacob (vCJD) e com a contaminação do sangue e derivados do sangue por organismos infecciosos como HIV e hepatite B(52). A qualidade dos procedimentos de análise e esterilização e a seleção apropriada de doadores está vinculada aos riscos de contaminação. Tais questões de segurança, relacionadas ao uso de medicamentos derivados de plasma sangüíneo, deveriam estar sob a égide do programa de farmacovigilância. Para que isso ocorresse, os centros de farmacovigilância teriam de considerar as questões especiais concernentes à segurança desses produtos. Seria necessário conhecimento especializado sobre produtos biológicos, virologia e microbiologia médica. Novas vacinas para doenças pandêmicas - como HIV/AIDS e malária - estão em fase mais avançada de desenvolvimento. Pesquisas clínicas em grandes populações de pacientes estão sendo conduzidas para testar a eficácia e a segurança dessas vacinas. Desafios éticos, legais e regulatórios específicos estão surgindo na conduta de tais pesquisas clínicas, particularmente as implicações que as vacinas podem ter para a epidemiologia da doença e os possíveis riscos diretos e indiretos de danos associados com a introdução de vacinas em grandes comunidades. Outros produtos que provavelmente serão regulados pela autoridade competente são medicamentos veterinários, produtos de biotecnologia e medicamentos geneticamente derivados ou modificados. Todos esses produtos podem representar desafios incomuns para a monitorização da segurança. Eles exigirão conhecimentos específicos, possivelmente de vários tipos, para que se possam avaliar as questões de segurança decorrentes do seu uso. Tais conhecimentos podem não estar disponíveis no âmbito da autoridade regulatória. Podem ser necessárias adequadas colaborações e consultas com especialistas no país ou em outros países. ..................................................................................................................................................................... b Um erro programático é um incidente médico que foi causado por algum erro no transporte, armazenamento, manuseio ou na administração de vacinas. 24 A Farmacovigilância na prática clínica CAPÍTULO 5 .................................................................................................................................................................... A FARMACOVIGILÂNCIA NA PRÁTICA CLÍNICA .................................................................................................................................................................... A monitorização da segurança de medicamentos de uso comum deveria ser parte integrante da prática clínica. A forma com que os clínicos gerais são informados sobre os princípios da farmacovigilância e o quanto tais profissionais atuam de acordo com eles tem um grande impacto na qualidade da assistência médica. A educação e a capacitação dos profissionais da saúde com respeito à segurança de medicamentos, a troca de informações entre centros nacionais, a coordenação de tais trocas e a conexão de experiências clínicas sobre segurança de medicamentos com pesquisas e políticas de saúde, tudo serve para tornar efetiva a atenção ao paciente. Programas nacionais de farmacovigilância estão perfeitamente posicionados para identificar pesquisas necessárias à melhor compreensão e tratamento de doenças induzidas por medicamentos. Introdução A monitorização da segurança de medicamentos é elemento essencial para o uso efetivo de medicamentos e para a assistência médica de alta qualidade. Ela tem a capacidade de inspirar segurança e confiança de pacientes e profissionais da saúde em relação aos medicamentos e contribui para elevar os padrões da prática médica. A farmacovigilância é uma disciplina clínica por direito - ela contribui para a ética de segurança e serve como indicador dos padrões de assistência clínica praticados dentro de um país. Os profissionais da saúde estão em condições de fazer bom uso das experiências positivas e negativas de tratamento de seus pacientes para contribuir com a ciência médica e melhorar a compreensão das doenças e seus medicamentos. Há três abordagens que podem servir para aumentar a conscientização e o interesse pela segurança de medicamentos entre clínicos gerais e para tratar de questões de pesquisa. Essas abordagens são descritas nas seções seguintes. Educação, capacitação e acesso a informações confiáveis As reações adversas tendem a ser vistas, incorretamente, como “efeitos colaterais” e, sendo assim, como desvios das prioridades de pacientes e médicos. Aprender sobre a extensão e a severidade das RAMs deveria começar cedo na capacitação profissional. A boa monitorização da segurança encoraja os profissionais da saúde a assumir responsabilidade mais completa pelos medicamentos que usam. Ela melhora a efetividade clínica e aumenta a confiança com que eles e seus pacientes utilizam medicamentos. Para se alcançar algo mais próximo da prática ideal, é necessário mais atenção na capacitação dos profissionais da saúde no que se refere a diagnóstico, gerenciamento e prevenção de RAMs. Nem todos os sinais são tão específicos, dramáticos e prontamente diagnosticados como foram a focomelia e micromelia causadas pela talidomida. O reconhecimento de efeitos adversos menos óbvios requer atenção, agilidade, diagnóstico preciso e compreensão dos princípios da avaliação da causalidade(53). É mais provável que os profissionais da saúde identifiquem e informem RAMs importantes se eles tiverem confiança na sua habilidade para diagnosticar, gerenciar e prevenir tais reações. Os centros nacionais de farmacovigilância e as instituições de capacitação desempenham 25A Farmacovigilância na prática clínica papel central nesse contexto, com o encorajamento da inclusão dos princípios e métodos da farmacovigilância e do estudo de doenças iatrogênicas nos cursos de graduação e pós-graduação em escolas de Medicina, Farmácia e Enfermagem. Os currículos de farmacologia deveriam dar a mais alta prioridade ao estudo da segurança de medicamentos. Isto conduziria a maior conscientização do equilíbrio entre os benefícios e danos dos medicamentos. Uma abordagem integrada à tomada de decisões no âmbito terapêutico poderia ser encorajada. O uso excessivo e irracional de medicamentos contribui para as reações adversas(54, 55). O uso equivocado de medicamentos é, em grande parte, causado pela baixa qualidade e inacessibilidade de informações sobre medicamentos disponíveis aos profissionais da saúde. Esses problemas são agravados por: • divulgação e propagandas imprecisas e agressivas; • uso de medicamentos sem a informação devida por parte do paciente e sua demanda por medicamentos mais recentes; • falta de informações precisas sobre o medicamento. Indicadores sobre uso impróprio de medicamentos podem ser obtidos a partir de notificações espontâneas de RAMs. Exemplos de casos podem servir como ferramentas pedagógicas úteis para intensificar o uso seguro de medicamentos. Em alguns países, um volume avassalador de informações (em vez de comunicação efetiva de informação crítica) pode servir como impedimento ao uso racional. Erros de medicação e RAMs em pacientes hospitalizados e não-hospitalizados têm sido bastante documentados e contribuem substancialmente para a morbidade e mortalidade(56, 59). Eles também contribuem para o aumento do número de internações hospitalares, e se sabe que ocorrem no ambiente da comunidade. Muitos são previsíveis e evitáveis(60). Isso sugere a existência de oportunidade considerável para minimizar os riscos de RAMs com o uso racional, monitorização e acompanhamento. A identificação precoce é importante, particularmente em hospitais, em que os sistemas de identificação de RAMs e erros de medicação pouparão vidas e dinheiro. Tais sistemas podem estar ligados a conselhos institucionais, regionais ou nacionais de farmácia e terapêutica, de forma que as informações possam ser utilizadas para educar os profissionais sobre uso seguro de medicamentos(61, 62). A vigilância prospectiva, baseada em hospitais, reduz o risco e a severidade das RAMs(63). Além disso, há a necessidade de se propiciarem aos profissionais da saúde as habilidades necessárias para que eles possam avaliar criticamente as informações sobre medicamentos e decidir como o perfil de segurança de um medicamento (por exemplo, desenvolvido a partir dos dados de uma população) poderia ser aplicado a um paciente em particular. Freqüentemente, as informações sobre o produto e os materiais promocionais fornecidos pelo fabricante são as únicas informações disponíveis ao profissional. Fontes abrangentes e baseadas em evidências podem não estar disponíveis. A disponibilidade de informações equilibradas e seguras sobre medicamentos possivelmente melhora os padrões de uso e reduz a freqüência das reações adversas. Informações que incluem experiências subjetivas de pacientes com reações adversas seriam muito úteis a pacientes e prescritores de medicamentos. As informações sobre a segurança do produto, do modo que são apresentadas atualmente, quase sempre consistem em uma lista de reações adversas, talvez arroladas em ordem de freqüência, sem real descrição de como elas poderiam afetar a qualidade de vida. Além do mais, os prescritores devem ser livres para desenvolver seu trabalho, sem estar sujeitos aos interesses específicos de fabricantes ou a qualquer conflito de interesses. Também há outras oportunidades para integrar a farmacovigilância à prática clínica por intermédio da capacitação e da educação. A participação da equipe do Centro Nacional 28 A Farmacovigilância na saúde internacional CAPÍTULO 6 .................................................................................................................................................................... A FARMACOVIGILÂNCIA NA SAÚDE INTERNACIONAL .................................................................................................................................................................... A farmacovigilância é uma atividade que tem significação internacional. A atual rede de centros de farmacovigilância, coordenada pelo the Uppsala Monitoring Centre, seria fortalecida por um sistema independente de revisão. Tal sistema consideraria questões contenciosas e relevantes de segurança de medicamentos que têm potencial para afetar adversamente a saúde pública além das fronteiras nacionais. A Declaração de Érice fornece um arcabouço de valores e práticas para coleta, análise e comunicação subseqüente de questões de segurança de medicamentos. Ao fazê-lo, ela corrobora questões científicas e clínicas por um lado e, por outro, o direito que o público tem de ser informado de forma aberta e completa. É um processo que requer o comprometimento efetivo de todos os envolvidos – reguladores, profissionais da área de desenvolvimento de políticas, profissionais da saúde, jornalistas e (nada menos que) as empresas farmacêuticas. Minuciosa atenção é necessária na prática da farmacovigilância, em assuntos relativos a confidencialidade do paciente. Introdução Até pouco tempo, a farmacovigilância estava limitada, principalmente, à identificação de eventos adversos a medicamentos, que eram previamente desconhecidos ou insuficientemente compreendidos. Seu propósito específico era contribuir para a compreensão científica do perfil de segurança de um número bastante pequeno de medicamentos e orientar as autoridades regulatórias nacionais. Nesse documento, propõe-se que a farmacovigilância tenha potencial para ir além dos seus limites, anteriormente muito restritos, e servir a uma prioridade maior dentro da saúde pública. Como isso pode ocorrer é o assunto deste capítulo. O impacto das RAMs na saúde pública Apesar do progresso que ocorreu na farmacovigilância, o fardo das RAMs na saúde pública pernamece significativo(60). Estudos farmacoeconômicos sobre os custos das reações adversas sugerem que os governos gastam quantias consideráveis do orçamento da saúde para cobrir os custos associados a elas(70). Na maioria dos países, a extensão dessas despesas não foi avaliada. A relação entre os padrões de consumo e uso de medicamentos e a freqüência de RAMs é mal compreendida. Porém tem-se tornado cada vez mais claro que o perfil de segurança dos medicamentos está diretamente ligado a fatores sócio-políticos, econômicos e culturais, que, por sua vez, afetam o acesso a medicamentos, seus padrões de consumo e uso e a percepção que o público tem deles(71, 72). Utilização de medicamentos Os padrões de consumo e uso de medicamentos são um determinante fundamental na segurança de medicamentos. Por exemplo, o uso de medicamentos injetáveis é mais comum em países em desenvolvimento(73). A via parenteral está, provavelmente, associada a alto risco de efeitos adversos, quando as injeções são administradas por equipamentos inadequadamente esterilizados ou funcionários insuficientemente capacitados. Estima-se que a prática insegura de injeções pode 29A Farmacovigilância na saúde internacional conduzir a 780.000 a 1,56 milhões de casos de hepatite B, 250.000 a 500.000 casos de hepatite C e 50.000 a 100.000 casos de HIV na África anualmente (74) . A automedicação e a falta de medidas regulatórias de controle da venda de medicamentos aumentam ainda mais o risco de reações adversas. O número de medicamentos em cada prescrição é mais alto em países em desenvolvimento(73). Fatores como ignorância, uso concomitante de medicamentos tradicionais e a disponibilidade continuada de preparados farmacêuticos impuros e irracionais contribuem ainda mais para o risco. Uma legislação de medicamentos abrangente, uma política e um programa de medicamentos essenciais que incluam a educação dos profissionais da saúde e pacientes quanto ao uso racional de medicamentos são medidas que devem assegurar melhor assistência à saúde em todos os países. Os programas de farmacovigilância podem aprender a partir das práticas de mobilização social que foram introduzidas em programas de prática segura de injeções durante a imunização(74). A mobilização social inclui a abordagem tríplice de: • elevar a conscientização pública; • assegurar a defesa para responsáveis pela tomada de decisões; e • sensibilizar os profissionais da saúde. Isso encoraja a demanda, baseada no consumidor, por medicamentos seguros, vinda de um público que está informado sobre o perfil de segurança dos medicamentos que usa. A incorporação da farmacovigilância nessas atividades deve assegurar que tais medidas sejam pertinentes ao local, e que elas promovam confiança pública no processo. Uma parceria com os pacientes A disponibilidade imediata de medicamentos mais seguros e mais efetivos, de boa qualidade, inspira confiança e segurança entre os pacientes. A farmacovigilância é parte essencial dos programas públicos que subjazem à disponibilidade confiável de bons medicamentos e precisa ser compreendida, apoiada e promovida nos planos mais elevados. Para que isso seja alcançado, é necessário que as informações sobre os programas de segurança de medicamentos estejam facilmente disponíveis ao público, de forma que o papel central do paciente no uso seguro e racional de medicamentos seja compreendido. Nos últimos anos, o público tem, cada vez mais, influenciado a prescrição por parte dos profissionais da saúde e os padrões de consumo e uso de medicamentos. Essa influência e a maior conscientização por parte do público são, em parte, atribuíveis ao papel da mídia e da Internet. Expectativas elevadas de todos os prestadores de serviços e instituições médicas têm-se desenvolvido. Nem sempre as informações disponíveis são confiáveis ou cientificamente válidas. Propagandas de medicamentos feitas diretamente ao consumidor tornaram-se comuns em muitos países. Com essas informações, os pacientes se sentem mais capazes de tomar as próprias decisões terapêuticas, sem assistência de médico ou farmacêutico. O resultado é a automedicação crescente, venda lícita e ilícita de medicamentos pela Internet e excesso de prescrições por parte dos médicos devido à exigência dos pacientes. Isso tem provocado aumentado considerável das prescrições(75,76). Se as variações no modo como os medicamentos são usados alterarem seu perfil de segurança, então há necessidade de se conduzirem pesquisas sobre como o processo funciona. Também precisa ser determinado como o acesso às informações sobre medicamentos pode influenciar a segurança dos pacientes, incluindo-se a percepção 30 A Farmacovigilância na saúde internacional que os pacientes têm de segurança e os danos que eles estão preparados a aceitar para diferentes medicamentos. Os aspectos sociais e culturais de uso farmacêutico e as expectativas e preocupações dos pacientes precisam ser estudados profundamente. Os resultados de tais pesquisas devem possibilitar melhor formulação de políticas, com o objetivo de reduzir os riscos aos pacientes (77) . Programas de saúde pública e a cobertura responsável da mídia, objetivando ao acesso crescente a informações sobre medicamentos, possibilitaram aos pacientes, em muitos países, assumir maior responsabilidade quanto à sua própria saúde e às decisões que tomam e maior participação dos pacientes nas decisões. Isso se reflete na elaboração de documentos e estatutos sobre os direitos dos pacientes(75) e no trabalho de grupos de defesa dos pacientes. Por exemplo, pacientes com HIV/AIDS foram essenciais na conscientização internacional do impacto da doença, no aprimoramento do acesso a terapias e na comunicação dos riscos associados. Em alguns lugares, é muito bem-vinda a idéia de que as preocupações dos pacientes são agora reconhecidas como algo que tem papel legítimo a desempenhar no centro do processo de decisão. Porém, tais programas de saúde pública não precisam enfocar somente os pacientes, mas poderiam ser usados para benefício do público geral. A construção dessa conscientização e as iniciativas educacionais deveriam incluir as crianças e populações idosas e poderiam ser fortemente facilitadas por parcerias com a mídia, instituições educacionais e outras organizações governamentais e não-governamentais. A Declaração de Érice A Declaração de Érice (1997) representou progresso significativo à luz dessas mudanças(5). A Declaração desafia todos os envolvidos: • a administração da saúde pública; • os profissionais da saúde; • a indústria farmacêutica; • o Governo; • os reguladores de medicamentos; • a mídia; • os consumidores a se esforçarem para obtenção dos mais altos padrões éticos, profissionais e científicos na proteção e promoção do uso seguro de medicamentos. A Declaração compele os governos e demais envolvidos a desenvolver políticas relativas aos benefícios, danos, efetividade e riscos dos medicamentos para responder pelo que comunicam ao público e aos pacientes. Ela exige honestidade na comunicação de informações referentes à segurança de medicamentos, mesmo quando tais informações estejam incompletas e as investigações ainda estejam sendo conduzidas. Ela requer, ainda, que os pacientes sejam informados abertamente dos fatos, suposições e incertezas dos perfis de segurança dos medicamentos que eles usam. Alguns esforços foram feitos subseqüentemente para se alcançarem as metas estabelecidas na Érice. Muitas agências regulatórias têm páginas eletrônicas para manter o público informado sobre suas decisões quanto a regulação e questões de segurança de medicamentos. Nas Filipinas e na Austrália, vídeos e programas de televisão sobre RAMs são utilizados para incentivar as notificações. Boletins informativos, noticiários e listas de distribuição eletrônica são cada vez mais usados para comunicar, de forma global, informações sobre segurança. A OMS tem feito esforços consideráveis para treinar reguladores de medicamentos e equipes nacionais de imunização na transmissão de informações sobre efeitos adversos decorrentes da imunização para a mídiac. .......................................................................................................................................................................... c Detalhes sobre a capacitação em segurança de vacinas podem ser obtidos na seguinte página eletrônica: http://www.who.int/vaccines-access/quality/gtn/aefi.htm _____________________________________________________________________________________ 33A Farmacovigilância na saúde internacional • armazenamento e transporte de medicamentos, de modo que se assegure a qualidade no momento em que forem usados por pacientes; • descarte seguro de resíduos, matérias-primas e restos do produto e sua embalagem (por exemplo, injeções, agentes quimioterapêuticos); • uso racional e apropriado de medicamentos por pacientes e profissionais da saúde, exigência de informações bem embasadas sobre o medicamento, boas informações sobre o produto (inserção de ficha técnica na embalagem), com inclusão de informações sobre benefícios, danos, eficácia e risco, e como o pacote total de informações pode ser comunicado de forma mais eficaz; • asseguramento de que as vendas e a comercialização observam os mais altos padrões éticos que inspirarão confiança e confiabilidade públicas. A adoção da idéia de certificação teria implicações importantes para as atividades dos fabricantes farmacêuticos. Muitos já adotaram parcialmente os princípios, mas ainda resta muito a ser feito antes que se possa dizer que a indústria concorda com esses padrões e os cumpre totalmente. Os padrões não podem ser alcançados somente pela indústria. Uma legislação bem fundamentada, uma autoridade regulatória nacional de medicamentos competente e prescritores e consumidores informados são necessários para que a idéia de certificação seja bem sucedida. Protegendo a confidencialidade do paciente Quando os pacientes recebem a prescrição de medicamentos para prevenção ou cura de doenças, eles têm o direito, do qual deveriam ser informados, de decidir se aceitam ou não o que lhes é oferecido. Eles também têm direito a confidencialidade. Os médicos têm o dever de proteger tal direito e utilizar as informações sobre o tratamento somente em relação ao cuidado daquele paciente, a menos que eles tenham, anteriormente, permissão expressa, na forma de consentimento escrito. Esses direitos e deveres não são absolutos. Em alguns casos prevalece a necessidade de proteção à saúde pública sobre a proteção da confidencialidade individual do paciente. As exigências da saúde pública, como a notificação obrigatória de certas doenças, podem justificar a divulgação das informações do paciente. Mas mesmo quando tal divulgação é pertinente devido às necessidades da saúde pública, permanece como responsabilidade do profissional da saúde proteger a confidencialidade do paciente o máximo possível. Na maioria dos países, legislações não exigem que as RAMs sejam notificadas, e, nessas circunstâncias, os centros nacionais não têm a proteção legal disponível, em que há sistemas obrigatórios de notificação. É essencial que os profissionais da saúde obtenham o consentimento do paciente quando sua identidade for divulgada num formulário de RAM ou em um estudo de vigilância de medicamentos. Afinal, é do interesse do paciente que os profissionais da saúde tenham acesso a boas informações de outros pacientes que foram expostos ao medicamento. Só por meio do incentivo de notificações, as agências regulatórias e os fabricantes poderão ser levados a assumir responsabilidade pela segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos que eles aprovaram ou comercializaram para consumo público. Os centros nacionais têm de manter elevados padrões de proteção dos dados quando forem recebidas informações de pacientes que não tiverem dado seu consentimento por escrito. Os pacientes também devem ser auxiliados a entender que a informação que eles fornecem provavelmente contribuirá para a compreensão internacional da segurança de um medicamento (78). 34 A Farmacovigilância na saúde internacional Resposta internacional às questões relativas à segurança de medicamentos Determinadas questões de segurança provavelmente têm impacto global com graves conseqüências para a saúde pública. Quando isso acontece, há necessidade de coesa resposta e avaliação intencional (79). Tal sistema precisa ser apoiado pelos países-membros. Seus termos de referência devem estar bastante claros e acordados de forma geral. É preciso ter acesso a todos os dados relativos ao produto em consideração, mesmo das informações do produto que estejam protegidas por leis de sigilo e registros de casos de pacientes, quando necessário. A comercialização agressiva de medicamentos novos por empresas farmacêuticas e a conseqüente rápida exposição a eles de um grande número de pacientes num curto período de tempo corrobora a necessidade da elaboração de um sistema global de avaliação de questões de segurança de medicamentos. A OMS apoiou a criação de um comitê acessor independente de consultores, formada por amplo espectro de disciplinas médicas que incluem farmacologistas clínicos, reguladores, cientistas e epidemiologistas. A função desse comitê será aconselhar a OMS em assuntos de segurança relativos a medicamentos, incluindo-se seu Centro Colaborador para Monitorização Internacional de Medicamentos (the UMC), e, por intermédio dele, orientar os estados-membros da OMS. 35Conclusão e considerações para o futuro CAPÍTULO 7 .................................................................................................................................................................... CONCLUSÃO E CONSIDERAÇÕES PARA O FUTURO .................................................................................................................................................................... Para todos os medicamentos, há relação entre os benefícios e o potencial para danos. Para minimizar os danos, é necessário que medicamentos de boa qualidade, segurança e eficácia sejam usados racionalmente, e que as expectativas e preocupações do paciente sejam levadas em conta quando decisões terapêuticas são tomadas. Alcançar isso é servir à saúde pública e alimentar o senso de confiança em pacientes nos medicamentos que utilizam, que se estenderia para confiança no serviço de saúde em geral. A disciplina da farmacovigilância desenvolveu-se consideravelmente, desde o relatório técnico da OMS, em 1972, e permanece como disciplina clínica e científica dinâmica. Tem sido essencial para se enfrentarem os desafios da crescente gama e potência dos medicamentos (vacinas inclusive), que carregam consigo um inevitável e, às vezes, imprevisível potencial para dano. Porém o risco de danos é menor quando os medicamentos são usados por profissionais da saúde informados e por pacientes que, por si mesmos, entendem e compartilham a responsabilidade por seus medicamentos. Quando efeitos adversos e toxicidade aparecem – em particular quando previamente desconhecidos em associação com o medicamento – é essencial que eles sejam analisados e comunicados efetivamente a uma audiência que tenha o conhecimento para interpretar a informação. Esse é o papel da farmacovigilância. Muito já foi alcançado. Mas muito mais é necessário para a integração da disciplina com a prática clínica e a políticas públicas. O que se segue é um resumo de alguns dos graves desafios a serem enfrentados pelos programas de farmacovigilância nos próximos dez anos, descrevendo as possíveis implicações de tais tendências na evolução da ciência. Os principais desafios são: 1) Globalização. A globalização da distribuição de medicamentos e a crescente exposição de grandes populações a grandes volumes de medicamentos. Isso inclui novas substâncias químicas utilizadas para alívio sintomático e modificação de estilo de vida bem como medicamentos usados em países em desenvolvimento para restringir a prevalência de doenças pandêmicas como HIV/AIDS, malária e tuberculose. O uso de medicamentos em escala tão grande, num período curto de tempo, exige um padrão melhor e mais eficiente de farmacovigilância internacional. 2) Vendas e informações pela Internet. A Internet, além dos seus muitos benefícios, facilitou a venda descontrolada de medicamentos (incluindo-se os medicamentos fitoterápicos e tradicionais) além das fronteiras nacionais. Informações sobre medicamentos de todas as formas e com graus de precisão variados são distribuídas internacionalmente por esse meio. Tais informações cobrem: medicamentos de venda sob prescrição médica, medicamentos sem registro, substâncias de controle especial, medicamentos tradicionais e fitoterápicos de segurança, eficácia e qualidade questionáveis. As decisões no campo regulatório sobre segurança de medicamentos, tomadas nos países 38 Conclusão e considerações para o futuro Avaliação de RAMs 7) Maior desenvolvimento de sistemas automatizados de identificação de sinais usados em programas de monitorização espontânea. 8) Aprimorar a avaliação de questões de segurança de medicamentos que são de relevância internacional. 9) Incentivar colaboração, tanto em âmbito local como internacional, que possibilite aos países avaliar e responder adequadamente às crises de segurança de medicamentos. 10) Considerar métodos pelos quais as informações sobre os padrões locais de consumo e uso de medicamentos possam ser integradas com informações da farmacovigilância durante a avaliação de benefícios e danos em âmbito nacional. Prevenção 11) Melhorar o acesso a informações seguras e imparciais sobre medicamentos em todos as esferas da assistência à saúde. 12) Melhorar o acesso a medicamentos mais seguros e efetivos para prevalentes doenças negligenciadas em países em desenvolvimento. 13) Encorajar a conscientização sobre segurança e uso racional de medicamentos entre os profissionais da saúde e o público. 14) Integrar as atividades da farmacovigilância com as políticas nacionais de medicamentos e as atividades que elas originam (por exemplo, protocolos clínicos padrão, listas de medicamentoss essenciais etc.). 15) Incorporar com mais vigor os princípios da farmacovigilância na prática clínica e nos cursos de graduação em medicina. 16) Encorajar os princípios de certificação de produtos entre os vários parceiros no âmbito da assistência à saúde. 17) Aprimorar a regulação e a farmacovigilância de medicamentos tradicionais e fitoterápicos. 18) Desenvolver sistemas que avaliem o impacto de ações preventivas, executadas em resposta aos problemas de segurança de medicamentos. Comunicação 19) Melhorar a comunicação e a colaboração entre parceiros-chave da farmacovigilância, tanto local quanto internacionalmente. 20) Encorajar os princípios de boas práticas de comunicação em farmacovigilância e a regulação de medicamentos e produzir, em conjunto, recursos e conhecimentos para tal. Soluções diferentes serão, provavelmente, desenvolvidas em países e regiões diferentes, e a experiência deve ser compartilhada. 21) Desenvolver melhor compreensão dos pacientes, suas expectativas sobre os medicamentos e sua percepção de risco associado ao uso de medicamentos, para facilitar os programas que informarão melhor o público a respeito dos benefícios e danos associados a medicamentos. 22) Desenvolver relações contínuas e ativas com a mídia para facilitar a comunicação efetiva e precisa de informações sobre medicamentos ao público. 23) Encorajar a harmonização de atividades regulatórias e de farmacovigilância de medicamentos por meio da incorporação mais ampla da comunidade internacional no desenvolvimento de políticas de harmonização. 39Conclusão e considerações para o futuro Resultados e impacto 24) Conduzir pesquisas contínuas para avaliar a relação custo-efetividade dos sistemas contemporâneos de farmacovigilância na contribuição com o bem-estar do paciente e saúde pública. 25) Considerar a sensibilidade e especificidade da atual identificação de sinais e métodos de avaliação e até que ponto os sistemas contemporâneos de farmacovigilância têm tido êxito na identificação e prevenção de tragédias potenciais, ao mesmo tempo em que evitam a retirada prematura de medicamentos seguros e úteis do mercado. Usar medicamentos e prescrevê-los está entre as atividades mais comuns das pessoas que não se sentem bem e aqueles que se importam com elas. Faz sentido que esses medicamentos sejam mantidos sob vigilância em padrões de exigência iguais aos medicamentos em desenvolvimento e sob avaliação, e que os hábitos de prescrição, extensão do uso racional e seu custo-efetivo sejam revistos. A responsabilidade pela abordagem holística da segurança de medicamentos adotada na ciência e prática da farmacovigilância, como reflete esta publicação, tem de ser compartilhada se se quiser alcançar a prática ideal. Os cientistas, clínicos gerais, empresas farmacêuticas, pesquisadores de medicamentos, reguladores, responsáveis por políticas públicas, pacientes e o público em geral, todos têm seus próprios papéis complementares a desempenhar no alcance do que se pretenda. Entre as questões importantes, estão a informação, o compartilhamento da informação e a comunicação mais ampla. Precisamos de desenvolvimento dinâmico e continuado da prática profissional moderna. Devemos reconhecer que as soluções para os desafios virão dos indivíduos e instituições ao redor do mundo, inspirados e comprometidos, com visão aprimorada da saúde pública e da segurança do paciente. Mais importante nessa empreitada é a necessidade de novo espírito de partilha de informações e inteligência em sintonia com a visão e as aspirações da Declaração de Érice. 40 Glossário GLOSSÁRIO ...................................................................................................................................................................... Alerta de Medicamento: a ação de notificar, a uma audiência maior que a dos detentores iniciais da informação, uma suspeita de associação entre um medicamento e uma reação adversa. Observe que o termo é usado em contextos diferentes. Por exemplo, um alerta pode ser de um fabricante para um regulador ou de um regulador para o público. Avaliação do risco: é o processo complexo de determinar o significado ou valor dos perigos identificados e estimar os riscos para aqueles interessados ou afetados pelo processo. Bayesian confidence propagation neural network (BCPNN): sistema computacional que imita a rede de neurônios cerebrais (rede neural) e usa uma lógica que determina a desproporcionalidade das relações entre quaisquer dos itens da base de dados, incluindo-se itens complexos, comparados com uma linha de base de itens remanecentes ou selecionados. As mudanças na desproporcionalidade podem ser monitoradas à medida que novos dados sejam acrescentados ou padrões diferentes de itens sejam selecionados. Benefício: ganho estimado para um indivíduo ou uma população. Ver também: Efetividade/risco; benefício/dano. Benefício/dano: benefício e dano são as experiências qualitativas subjetivas, positivas e negativas, dos pacientes. Elas, normalmente, não são avaliadas, exceto nos estudos modernos de qualidade de vida ou em notificações de casos. Pode-se também considerar benefício e dano no plano da sociedade, porém devem-se incluir efetividade e risco relativos, o impacto de todos os resultados na sociedade e a análise de custo. Centro Nacional de Farmacovigilância: centro único, reconhecido pelo Governo (ou sistema integrado) de um país, com conhecimento clínico e científico para coletar, ordenar, analisar e orientar toda a informação relacionada à segurança de medicamentos. Certificação de produto: processo demonstrável, pelo qual uma empresa pode identificar e gerenciar sua segurança, saúde e desempenho ambiental no que se aplica ao desenvolvimento, fabricação, comercialização, uso e descarte de seus produtos (embalagem inclusive). Comitê de ética: organismo independente (conselho de revisão ou comitê institucional, regional ou nacional), composto de profissionais da saúde e membros de outras áreas, cujas responsabilidades são proteger a segurança, integridade e direitos humanos dos sujeitos participantes numa determinada pesquisa clínica e cuidar das questões éticas gerais da pesquisa, promovendo, assim, a confiança pública. Os comitês de ética devem ser constituídos e funcionar de forma que suas tarefas possam ser executadas livres de parcialidades e de qualquer influência daqueles que conduzem a pesquisa. Conexão de registros entre diferentes bases de dados (record linkage): método de agrupar informações contidas em dois ou mais registros. Por exemplo, em diferentes grupos de protuários médicos e registros oficiais, como certidões de nascimento e óbito. Isso possibilita relacionar eventos de saúde significativos que estejam distantes um do outro no tempo e no espaço. Conferência International sobre Harmonização (ICH): a Conferência Internacional sobre Harmonização de Exigências Técnicas para o Registro de Medicamentos para Uso Humano é um projeto que reúne as autoridades regulatórias da Europa, do Japão 43Referências REFERÊNCIAS .................................................................................................................................................................... 1. Handbook of resolutions and decisions of the World Health Assembly and Executive Board, Vol 11948-1972. Geneva: World Health Organization, 1973. WHA16.36 Clinical and pharmacological Evaluation of Drugs. 2. International Drug Monitoring: The Role of National Centres (WHO Technical Report Series No. 498). Geneva: World Health Organization, 1972. 3. Estes anos formativos (1968-1975) foram descritos em: Venulet J. The WHO Drug Monitoring Programme: The formative years (1968-1975), e em Bankowski Z, Dunne JF (eds). Drug surveillance: International co-operation past, present and future. Proceedings of the XXVIIth CIOMS Conference, Geneva, Switzerland 14-15 September 1993. CIOMS 1994. pp13-21 4. Meyboom RHB, Egberts ACG, Gribnau FWJ, Hekster YA. Pharmacovigilance in perspective. Drug Safety 1999; 21(6): 429-447. Abbing HDCR. Legal aspects of medical devices: Study on regulatory mechanisms for safety control. Health Services Research. IOS Press 1993: 358-361. Fracchia GN, Theofilatou M (eds); Mehta U, Milstien JB, Duclos P, and Folb PI. Developing a national system for dealing with adverse events following immunization. Bulletin of the World Health Organization 2000, 78(2), 170-177. Craven BM, Stewart GT, Khan M. Chan TYK. Monitoring the safety of herbal medicines. Drug Safety 1997; 17(4): 209-215. 5. Effective communications in Pharmacovigilance. The Erice Report. International Conference on Developing Effective Communications in Pharmacovigilance, Erice, Sicily, 24-27 September 1997, quando foram desenvolvidas as diretrizes políticas conhecidas como Declaração Erice. 6. WHO Medicines Strategy: Framework for Action in Essential Drugs and Medicines Policy 2000-2003. WHO/EDM/2000.1 7. Olsson S. The role of the WHO Programme for International Drug Monitoring in co-ordinating worldwide drug safety efforts. Drug Safety 1998; 19(1): 1-10. 8. Bate A, Lindquist M, Edwards IR et al. A Bayesian neural network method for RAM signal generation. European Journal of Clinical Pharmacology 1998, 54:315-321. 9. Coulter DM. The New Zealand intensive medicines monitoring programme in pro-active safety surveillance. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2000; 9:273-280; and Mackay FJ. Post-marketing studies: the work of the Drug Safety Research Unit. Drug Safety 1998:19(5): 343-353. 10. Folb PI and ten Ham M. Drug monitoring in developing countries: a drug regulator’s perspective. Drug Information Journal 1995, 29: 303-305. 11. Talbot JCC, Nilsson BS. Pharmacovigilance in the pharmaceutical industry. British Journal of Pharmacology 1998; 45: 427-431. 12. Moore N. The role of the clinical pharmacologist in the management of RAMs. Drug Safety 2001; 24(1): 1-7. 13. Hall M, McCormack P, Arthur N, Feely J. The spontaneous reporting of RAMs by nurses. British Journal of Clinical Pharmacology 1995; 40: 173 – 175. 14. Hornbuckle K, Wu H-H, Fung MC. Evaluation of spontaneous adverse event reports by primary reporter - a 15-year review (1983 to 1997). Drug Information Journal 1999; 33: 1117 – 1124. 15. Consumer reporting of RAMs. WHO Drug Information 2000; 14: 211 – 215. 16. Egberts GPG Smulderes M, De Konig FHP et al. Can adverse drug reactions be detected earlier?: a comparison of reports by patients and professionals. British Medical Journal 1996; 313: 530 – 31. 17. Martin JB, Kasper DL. In whose best interest? Breaching the academic-industrial wall. New England Journal of Medicine 2000; 343 (22): 1646-9. 18. Editorial. Safeguarding participants in clinical trials. Lancet 2000; 355 (9222): 2177. 44 Referências 19. Angell M. Is academic medicine for sale? New England Journal of Medicine 2000; 342(20): 1516-8. 20. Angell M. Investigators’ responsibilities for human subjects in developing countries. New England Journal of Medicine 2000; 342 (13): 967-969. 21. Ioannidis JPA, Lau J. Completeness of safety reporting in randomized trials: An evaluation of 7 medical areas. Journal of the American Medical Association 2001; 285 (4): 437-443. 22. White NJ. Needs in developing countries: Current state of antimalarial drug resistance. Drug surveillance: international cooperation: past, present and future: Proceedings of the XXVIIth CIOMS Conference, Geneva, Switzerland 14-15 September 1993. Bankowski Z, Dunne JF (eds) CIOMS; Geneva 1994: pg126 –135. 23. Shalala D. Protecting research subjects – what must be done. New England Journal of Medicine 2000; 343(11): 808-810. 24. Uma análise retrospectiva conduzida pela Agência de Controle de Medicamentos no Reino Unido descobriu que os estudos sobre vigilância pós-comercialização patrocinados por empresas têm contribuído de forma limitada à avaliação da segurança dos medicamentos, em grande parte devido a pesquisas inconsistentes e dificuldades de recrutamento. Waller PC, Wood SM, Langman MJS, Breckenridge AM, Rawlins MD. Da mesma forma, uma auditoria realizada por uma organização de proteção ao consumidor nos Estados Unidos mostra que na grande maioria dos casos onde um estudo da Fase IV foi requisitado como condição para registro nos Estados Unidos, o requerente não cumpriu as obrigações. Sasich LD, Lurie P, Wolfe SM. The Drug Industry’s performance in finishing post-marketing research (Phase IV) studies. http://www.citizen.org/hrg/Publications/1520.htm 25. A quinta ementa da Declaração de Helsinki contém uma nova disposição sobre a importância de se fazer com que a elaboração e as descobertas de estudos de pesquisas clínicas sejam abertas ao público. Editorial: A fifth amendment for the Declaration of Helsinki. Lancet 2000. 356 (9236): 1123. Ela inclui implicitamente a comunicação de questões de segurança que surgem durante pesquisas clinicas. Isto estimularia maior comunicação entre as agências reguladoras em diferentes países, com respeito a preocupações de segurança, levando em consideração o melhor gerenciamento dos pacientes e de decisões a serem tomadas que minimizariam riscos futuros. Onde há notificação de riscos inesperados e graves, a suspensão ou descontinuidade da pesquisa pode ser a única opção. 26. Meyboom RHB, Egberts ACG, Gribnau FWJ, Hekster YA. Pharmacovigilance in perspective. Drug Safety 1999; 21(6): 429-447. 27. Benefit-risk balance for marketed drugs. Evaluating safety signals: Report of CIOMS working group IV. CIOMS, Geneva. 1998. 28. Editorial: Good manners for the pharmaceutical industry. Lancet 1997; 349: 1635. 29. Editorial: Drug-company influence on medical education in USA. Lancet 2000; 356: 781. 30. Angell M. The pharmaceutical industry – to whom is it accountable? New England Journal of Medicine 2000; 342 (25):1902-4. 31. Dickman TF, Veit HR. Consumerism and Escalating Drug Costs. Drug Benefit Trends 2001; 13 (1): 48-52. 32. Barton C, Silvey J. The Internet and drug safety: What are the implications for pharmacovigilance? Drug Safety 1999; 20(2): 95-107. 33. Davidoff F, DeAngelis C, Drazen JM, et al. Sponsorship, authorship, and accountability. Journal of the American Medical Association. 2001; 28(10): 1232-4. 34. International harmonization of regulatory activities: future options. Wieniawski W. WHO Drug Information 2000; 14 (3): 145-159; 35. Folb PI, Olliaro P. Pharmaceutical policies and regulatory control. WHO Drug Information 2000; 14(2):82-84. 45Referências 36. Lloyd AJ. The extent of patients’ understanding of the risk of treatments. Quality in Health Care 2001; 10 Suppl 1:i14-8. 37. Edwards A, Elwyn G. How should effectiveness of risk communication to aid patients’ decisions be judged? A review of the literature. Medical Decision Making 1999; 19(4): 428-34. 38. Managing the Risks from Medical Product Use: Creating a Risk Management Framework. http://www.fda.gov/oc/tfrm/1999report.html. 39. Dukes MNG. The importance of adverse reactions in drug regulation. Drug Safety 1990; 5(1): 3-6. 40. Edwards IR. The accelerating need for pharmacovigilance. Journal of the Royal College of Physicians, 2000; 34: 48-51. 41. Wood SM. Postmarketing surveillance: viewpoint from a regulatory authority. Drug Information Journal 1991; 25:191-5 42. Roeser HP, Rohan AP. Postmarketing surveillance of drugs. The spontaneous reporting scheme: role of the RAM advisory committee. Medical Journal of Australia 1990; 153:720-6. 43. Collet JP, MacDonald N, Cashman N, Pless R, and the advisory committee on causality assessment. Monitoring signals for vaccine safety: the assessment of individual adverse event reports by an expert advisory committee. Bulletin of the World Health Organization, 2000; 78(2): 178-85. 44. Barnes J, Mills SY, Abbot NC, Willoughby M, Ernst E. Different standards for reporting RAMs to herbal remedies and conventional OTC medicines: face-to-face interviews with 515 users of herbal remedies. British Journal of Clinical Pharmacology 1998; 45(5): 496-500. 45. Ang-Lee MK, Moss J, Yuan C. Herbal medicines and perioperative care. Journal of the American Medical Association 2001; 286:208-216. 46. Guidelines for the assessment of herbal medicines, WHO/TRM/91.4, WHO Geneva, 1991 – estas diretrizes estão incluídas em: Quality assurance of pharmaceuticals: A compendium of guidelines and related materials. Volume 1, WHO Geneva, 1997; Good manufacturing practices (GMP): supplementary guidelines for the manufactureof herbal medicinal products, estas diretrizes suplementares estão incluí das em: Qualityassurance of pharmaceuticals: A compendium of guidelines and related materials. Volume 2: Good manufacturing practices and inspection, WHO Geneva, 1999; General guidelines for methodologies on research and evaluation of traditionalmedicine, WHO/EDM/TRM/2000.1, WHO Geneva, 2000. 47. Diretrizes para a monitorização de preparações fitoterápicas estão sendo desenvolvidas. 48. Gangarosa EJ, Galazka EJ, Wolfe CR, Phillips LM, Gangarosa RE, Mi Chen E. Impact of anti-vaccine movements on Pertussis control: the untold story. Lancet 1998; 351:356-61. 49. Immunization safety surveillance: Guidelines for managers of immunization programa on reporting and investigating adverse events following immunization. Immunization Focus: WHO Regional Office for the Western Pacific. Manila. WHO 1999. 50. Global programme for vaccines and immunization: Expanded Programme on Immunization. Surveillance of adverse events following immunization: Field guide for managers of immunization programa. Geneva: WHO, 1997. 51. Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE); Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE) http://www.fda.gov/cber/BSE/BSE.htm. Variant Creutzfeldt-Jakob disease, http://www.who.int/inf-fs/en/fact180.htm. 52. Simonsen L, Kane A, Lloyd J, Zaffran M, Kane M. Unsafe injections in the developing world and transmission of bloodborne pathogens: a review. Bulletin of theWorld Health Organization 1999; 77(10): 789-800. 53. Meyboom RHB, Hekster YA, Egberts ACG, Gribnau FWJ, Edwards IR. Casual or Causal? The role of causality assessment in pharmacovigilance. Drug Safety 1997; 16:374-389. 9 7 8 8 5 8 7 9 4 3 3 1 6 ISBN 85-87943-31-6