RELATÓRIO DE FARMACOLOGIA: PRESSÃO ARTERIAL EM Canis familiares: EFEITOS DE FÁRMACOS PARASSIMPATICOMIMÉTICOS E BLOQUEADORES COLINÉRGICOS

RELATÓRIO DE FARMACOLOGIA: PRESSÃO ARTERIAL EM Canis familiares: EFEITOS DE...

PRESSÃO ARTERIAL EM Canis familiares: AÇÕES E EFEITOS DE FÁRMACOS PARASSIMPATICOMIMÉTICOS E BLOQUEADORES COLINÉRGICOS ATRAVÉS DE SIMULAÇÃO COMPUTADORIZADA

ALEXANDRE XAVIER DE LIRA DA SILVA 08S14260

TERESINA-PI, ABRIL DE 2010

Walter Cânon, por volta de 1920, definiu que o sistema nervoso autônomo, por meio de dois sistemas antagônicos (o simpático e o parassimpático), era fundamental para manutenção do equilíbrio do organismo, definindo esta situação com o termo homeostasia. O sistema nervoso autonômico influencia tônica e reflexamente o sistema cardiovascular, uma vez que, tanto a noradrenalina como a acetilcolina liberadas no coração, modificam o débito cardíaco por alterar a força de contração das fibras miocárdicas e a freqüência cardíaca (ANGELIS et al ,2004)

“A acetilcolina é um neurotransmissor endógeno das sinapses e junções neuroefetoras colinérgicas dos sistemas nervosos central e periférico. Suas ações são mediadas por receptores nicotínicos e muscarínicos, que fazem a transdução de sinais através de mecanismos diferentes. Os receptores muscarínicos no sistema nervoso periférico são encontrados primariamente nas células efetoras autônomas inervadas pelos nervos parassimpáticos pós-ganglionares, além de estarem presentes nos gânglios e em algumas células endoteliais dos vasos sanguíneos, que recebem pouca ou nenhuma inervação colinérgica. Os antagonistas dos receptores colinérgicos inibem as ações da acetilcolina nos locais efetores, eles se subdividem em: antimuscarínicos ou antinicotínicos, de acordo com os tipos de receptores que são atingidos. A atropina constitui o protótipo deste grupo de fármacos” (GILMAN, 2003).

A prática objetiva observar o efeito de fármacos mimetizadores da estimulação dos nervos parassimpáticos (parassimpaticomiméticos) e bloqueadores colinérgicos sobre a pressão intravascular em Canis familiares através da utilização de um software.

A aula experimental foi realizada através de simulação computadorizada da aplicação de três drogas colinérgicas: acetilcolina, nicotina e neostigmina e um antagonista colinérgico: a atropina em canis familiaris.

Nessa simulação, observou-se a pressão arterial e o tônus dos vasos musculares e viscerais antes e após a aplicação de cada droga, que seguiu a seguinte ordem: aplicação de ACh (20 µg), aplicação de ACh (20 µg) após aplicação de neostigmina (0,5mg), aplicação de nicotina (300 mg) e aplicação de ACh (20 µg e 2 mg) após aplicação de atropina.

TABELA 01 – REGISTRO DA VARIAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL E TÔNUS DO VASO MUSCULAR E VISCERAL SIMULADA DE FORMA COMPUTADORIZADA EM Canis familiaris ANTES E APÓS ESTÍMULOS DE DROGAS. TERESINA, 2009.

Parâmetros

Drogas

Pressão arterial Tônus do vaso muscular Tônus do vaso visceral

Antes Depois Antes Depois Antes Depois 1- Ach Normal --- Normal Dilatado Normal Dilatado

2- Neostigmina Normal - Normal Normal Normal Normal

Ach -- ----- Normal Dilatado Normal Dilatado mg)

-- -- Normal Dilatado Normal Dilatado

300 mg segundos depois

-- + Dilatado Constrição Dilatado Constrição

4- Atropina Normal Normal Normal Normal Normal Normal

Ach Normal Normal Normal Normal Normal Normal Ach Normal + + + Normal Normal Normal Normal

LEGENDA: Diminuição ( - ) e Aumento ( + ) da pressão arterial FONTE: Laboratório de Farmacologia da UFPI, alunos de Farmácia -2010.1

GRÁFICO 01: REGISTRO DA PRESSÃO ARTERIAL OBTIDA APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE ACETILCOLINA NA DOSE DE 20 mcg EM Canis familiares

ATRAVÉS DE SIMULAÇÃO COMPUTADORIZADA. TERESINA, 2010

LEGENDA: Ach (Acetilcolina), PA (pressão arterial). FONTE: Laboratório de Farmacologia da UFPI. Alunos de Farmácia, 2010.1

GRÁFICO 02: REGISTRO DA PRESSÃO ARTERIAL OBTIDA APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE NEOSTIGMINA SEGUIDA DE ACETILCOLINA NA DOSE DE (0,5 mg) EM Canis familiares ATRAVÉS DE SIMULAÇÃO COMPUTADORIZADA. TERESINA, 2010

LEGENDA: Ach (Acetilcolina), Ne (Neostigmina) e PA (pressão arterial). FONTE: Laboratório de Farmacologia da UFPI. Alunos de Farmácia, 2010.1

PA Ach

PA Ne Ach

GRÁFICO 03: REGISTRO DA PRESSÃO ARTERIAL OBTIDA APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE NICOTINA NA DOSE DE 300 mcg EM Canis familiares

ATRAVÉS DE SIMULAÇÃO COMPUTADORIZADA. TERESINA, 2010

LEGENDA: Ni (Nicotina) e PA (pressão arterial). FONTE: Laboratório de Farmacologia da UFPI. Alunos de Farmácia, 2010.1

GRÁFICO 04: REGISTRO DA PRESSÃO ARTERIAL OBTIDA APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE ATROPINA, SEGUIDA DE ACETILCOLINA (DOSES DE 20 µg E 2 mg) E DE PILOCARPINA NA DOSE DE 300 mcg EM Canis familiares ATRAVÉS DE SIMULAÇÃO COMPUTADORIZADA. TERESINA, 2010

LEGENDA: At (Atropina), Ach (Acetilcolina), Pi (Pilocarpina) PA (pressão arterial). FONTE: Laboratório de Farmacologia da UFPI. Alunos de Farmácia, 2010.1

PA
Ni4

PA At Ach Y Ach Pi

Os agonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos podem ser divididos em 2 grupos: (1) acetilcolina e vários ésteres sintéticos da colina e (2) alcalóides colinomiméticos naturais (em particular pilocarpina, muscarina e arecolina) e seus congêneres sintéticos. A acetilcolina (Ach), sintetizada pela primeira vez por Baeyen em 1867, praticamente não tem aplicações terapêuticas porque suas ações são difusas e sua hidrólise, catalisada tanto pela acetilcolinesterase (AChE) como pela butirilcolinesterase plasmática, é rápida. Consequentemente foram sintetizados vários derivados na tentativa de obter fármacos com uma ação mais seletiva e prolongada (GILMAN, 2007).

Os receptores muscarínicos são de cinco tipos: M1, M2, M3, M4 e M5. M1 no gânglio, M2 no coração, M3 na musculatura lisa, M4 e M5 ainda são interrogações. As ações da Ach e dos fármacos relacionados nos locais efetores autônomos são denominados muscarínicas, com base na observação inicial de que a muscarina age seletivamente nesses locais e exerce os mesmos efeitos qualitativos da Ach. Consequentemente as ações muscarínicas ou parassimpaticomiméticas dos fármacos relacionados são praticamente equivalentes aos efeitos dos impulsos nervosos parassimpáticos pós-ganglionares como diminuição da frequência cardíaca, dilatação das arteríolas, etc. todas as ações da Ach e de seus congêneres nos receptores muscarínicos podem ser bloqueadas pela atropina. As ações nicotínicas dos agonistas colinérgicos são atribuídas à sua estimulação inicial e frequentemente em altas doses até o bloqueio subseqüente das células ganglionares autônomas, da medula supra-renal e da junção neuromuscular, ações comparáveis às da nicotina (GILMAN, 2007).

A Ach exerce 4 efeitos primários no aparelho cardiovascular: vasodilatação, redução da frequência cardíaca (efeito cronotrópico negativo), diminuição da taxa de condução nos tecidos especializados dos nodos sinoatrial (SA) e atrioventricular (AV) (efeito dromotrópico negativo) e redução da força de contração cardíaca (efeito inotrópico negativo). A aplicação intravenosa de uma pequena dose de Ach causa uma queda fugaz da pressão arterial por vasodilatação generalizada (GRÁFICO 01), em geral acompanhada de taquicardia reflexa. É necessária uma dose consideravelmente maior para causar bradicardia ou bloqueio ou bloqueio da condução do nodo AV por ação direta da Ach no coração (GILMAN, 2007).

As funções básicas dos receptores muscarínicos colinérgicos são mediadas por interações com as proteínas G, e deste modo, por alterações induzidas por elas na função de diferentes moléculas efetoras ligadas a diferentes membros da família.

Assim subtipos M1, M3 e M5 acoplam-se através de G11 e G13 responsáveis pela ativação da fosfolipase C que hidrolisa fosfatidilinositol 4,5-difosfato da membrana para formar trifosfato de inositol (IP3) que causa a liberação de Ca2+ responsáveis pela ativação de fenômenos como contração do músculo liso e secreção. A estimulação dos receptores M2 e M4 leva à interação com as proteínas G com a resultante inibição da adenilciclase, ocasionando o decréscimo de AMPc, ativação dos canais de influxo regenerador de K+ regulados por voltagem. Como conseqüências funcionais desses efeitos tem-se hiperpolarização e inibição das membranas excitáveis. Efeitos são mais claros no miocárdio, onde a inibição da Adenilciclase e o aumento da condutância ao K+ respondem pelos efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos da ACh (GILMAN, 2007).

A Neostigmina atua inibindo a hidrólise da acetilcolina por inibição da atividade da acetilcolinesterase. O efeito da acetilcolina endógena é deste modo prolongado e intensificado. No trato gastrointestinal, sistema geniturinário e outros órgãos contendo musculatura lisa, a neostigmina facilita a transmissão dos impulsos motores e sensoriais; restaura a função muscular normal durante várias horas. Como os agentes anti-ChE entre eles a neostigmina, preservam a ACh endógena e também atuam diretamente sobre a junção neuromuscular, podem ser utilizados no tratamento da dosagem excessiva com agentes bloqueadores competitivos (GRÁFICO 02). De forma semelhante, ao ser concluído o procedimento cirúrgico, muitos anestesistas utilizam neostigmina ou edrofônio para reverter ou diminuir a duração do bloqueio neuromuscular competitivo com neostigmina (GILMAN, 2007).

Segundo GILMAN, 2007, quando administrada por via intravenosa a cães, a nicotina tipicamente aumenta a frequência cardíaca e a pressão arterial, a última constituindo, habitualmente uma resposta mais persistente. Em geral, as respostas cardiovasculares à nicotina devem-se à estimulação dos gânglios simpáticos e da medula adrenal, juntamente com a descarga de catecolaminas das terminações nervosas simpáticas. A ativação dos quimiorreceptores dos corpos aórtico e carotídeo também contribui para a resposta simpaticomimética à nicotina, resultando reflexamente em vasoconstrição, taquicardia e elevação da pressão arterial (GRÁFICO 03). A nicotina estimula transitoriamente os receptores nicotínicos presentes nos gânglios, porém é mais conhecida pelas suas propriedades aditivas que decorrem de suas ações pré-sinápticas que influenciam a liberação de neurotransmissores no cérebro. O uso de agentes bloqueadores ganglionares para o controle da hipertensão foi superado por fármacos mais apropriados apesar de constituírem, algumas vezes, alternativas úteis quando outros agentes não conseguem controlar a pressão arterial.

Ainda de acordo com GILMAN, 2007, se forem aplicadas grandes doses de

ACh após a administração de atropina, observa-se aumento da pressão arterial (GRÁFICO 04), provocado pela estimulação da medula supra-renal e dos gânglios simpáticos para a liberação de catecolaminas para a circulação e pelas terminações nervosas simpáticas pós-ganglionares. A atropina e os compostos relacionados competem com a ACh e outros agonistas muscarínicos por um local comum de ligação no receptor muscarínico. Como o antagonismo da atropina é competitivo, pode ser anulado se a concentração de ACh nos receptores do órgão efetor aumentar suficientemente. Os antagonistas dos receptores muscarínicos inibem as respostas à estimulação nervosa colinérgica pós-ganglionar com menos facilidade que a resposta aos ésteres injetados de colina. Tal diferença pode ser devida à liberação de ACh pelas terminações nervosas colinérgicas tão próximas dos receptores que concentrações muito altas do transmissor tem acesso aos receptores na junção neuroefetora.

As ações cardiovasculares dos agentes anti-ChE são complexas, visto que refletem efeitos tanto ganglionares quanto pós-ganglionares da ACh acumulada no coração e nos vasos sanguíneos. O efeito predominante da ação periférica da ACh acumulada sobre o coração consiste em braquicardia, com conseqüente queda do débito cardíaco. A administração de doses maiores geralmente provoca queda da pressão arterial, muitas vezes em consequência dos efeitos dos agentes anti-ChE sobre os centros vasomotores medulares do SNC. Os agentes anti-ChE aumentam as influências vagais sobre o coração, o que diminui o período refratário efetivo das fibras musculares atriais aumenta o período refratário e o tempo de condução nos nodos AS e AV. Em nível ganglionar, o acúmulo de ACh é inicialmente excitatório sobre os receptores nicotínicos; todavia, em concentrações maiores, ocorre bloqueio ganglionar em decorrência da despolarização persistente da membrana celular (GILMAN, 2007).

Pode-se constatar através do experimento por simulação computadorizada em Canis familiaris, o efeito parassimpaticomimético nos receptores muscarínicos da acetilcolina, neostigmina e nicotina sobre a pressão arterial como também o da atropina, que é um antagonista competitivo reversível dos receptores muscarínicos da Acetilcolina (ACh).

GILMAN, A. G. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11a ed. Rio de Janeiro: Mcgraw-Hill Interamericana, 2007.

ANGELIS, K. DE SANTOS, M. S.B. IRIGOYEN M. C. Sistema nervoso autônomo e doença cardiovascular, Revista da Sociedade de Cardiologia do Rio Grande do Sul - Ano XIII nº 03 Set/Out/Nov/Dez 2004

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