Baixe Delineamento de formas farmacêuticas e outras Manuais, Projetos, Pesquisas em PDF para Farmácia, somente na Docsity! FUNDAMENTOS DO DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS Os fármacos são raramente administrados na forma de subs- tâncias químicas puras, sendo mais freqüente a sua adminis- tração na forma de formulações ou medicamentos. Estes últi- mos podem variar desde soluções relativamente simples até sistemas de liberação complexos, dependendo do uso apro- priado de adjuvantes de formulação ou excipientes. Os adju- vantes podem exercer funções farmacêuticas variadas e espe- cializadas. Especificamente, são os adjuvantes de formulação que permitem, entre outras funções, solubilizar, suspender, es- pessar, conservar, emulsionar, modificar a dissolução, favore- cer a compressibilidade e corrigir características organolépti- cas do fármaco, possibilitando a obtenção de diversas prepara- ções ou formas farmacêuticas. O principal objetivo do delineamento de formas farmacêu- ticas é obter uma resposta terapêutica previsível em relação a um fármaco incorporado em uma formulação, passível de ser preparado em ampla escala, com qualidade reprodutível. Para assegurar a qualidade do produto, é necessário observar vários aspectos, como estabilidade química e física, conservação apropriada contra a contaminação microbiana, quando requeri- da, uniformidade de dose do fármaco e aceitação por parte dos usuários, incluindo médico e paciente, assim como embalagem e rotulagem adequadas. Idealmente, as formas farmacêuticas deveriam ter um caráter independente em relação à variabilida- de entre pacientes, porém, isso é difícil de ser alcançado na prá- tica. Nos últimos tempos, contudo, o tratamento baseado na atividade metabólica específica do paciente individual ou os implantes que respondem, por exemplo, a um estímulo sonoro ou magnético aplicados externamente, disparando um sinal pa- ra a liberação do fármaco, vêm-se constituindo em um modo de adequação a esses requisitos. CONTEÚDO Fundamentos do delineamento de formas farmacêuticas 17 Aspectos biofarmacêuticos no delineamento de formas farmacêuticas 18 Vias de administração de fármacos 20 Via oral 20 Via retal 21 Via parenteral 21 Via tópica 21 Via respiratória 22 Fatores relativos ao fármaco no delineamento de formas farmacêuticas 22 Tamanho de partícula e área de superfície 22 Solubilidade 23 Dissolução 24 Coeficiente de partição e pKa 24 Propriedades cristalinas: polimorfismo 25 Estabilidade 25 Propriedades organolépticas 26 Outras propriedades dos fármacos 27 Considerações terapêuticas no delineamento de formas farmacêuticas 27 Resumo 28 Bibliografia 28 1 Delineamento de formas farmacêuticas Peter York Algumas considerações devem ser feitas com respeito às diferenças de biodisponibilidade entre formulações aparente- mente similares e as possíveis causas dessas diferenças. Co- mo conseqüência disso, recentemente vem sendo dada uma atenção maior no sentido de eliminar a variabilidade entre as características de biodisponibilidade, em especial, para os produtos quimicamente equivalentes, uma vez que se reco- nhece que fatores de formulação podem influenciar o desem- penho terapêutico desses produtos. Para otimizar a biodispo- nibilidade dos fármacos, freqüentemente é necessário selecio- nar, de maneira cuidadosa, a forma química do fármaco mais apropriada. Por exemplo, essa seleção deve contemplar requi- sitos de solubilidade, tamanho de partícula e forma física, as- sim como os adjuvantes de formulação e de processo adequa- dos, vinculando-os com a seleção da(s) via(s) de administra- ção e forma(s) farmacêutica(s) mais apropriada(s). Também é exigido que os processos de produção e de embalagem ajus- tem-se a essa finalidade. Para o tratamento eficaz e conveniente de uma doença, existem várias formas farmacêuticas de incorporação de um fármaco. As formas farmacêuticas podem ser projetadas para a administração de fármacos por vias de liberação alternativas, com o intuito de maximizar uma resposta terapêutica. As pre- parações podem ser tomadas oralmente ou injetadas, assim co- mo aplicadas sobre a pele ou inaladas. Na Tabela 1.1, estão lis- tados os grupos de formas farmacêuticas que podem ser utili- zados para a liberação de fármacos por várias vias de adminis- tração. Contudo, uma vez que cada doença ou indisposição fre- qüentemente exige um tipo específico de terapia, é necessário associar o fármaco ao sintoma clínico a ser tratado antes de efetuar a combinação correta entre fármaco e forma farmacêu- tica. Ao delinear uma forma farmacêutica, deve-se também considerar os fatores que controlam a escolha da via de admi- nistração e as exigências específicas pertinentes a essa rota, que afetam a absorção do fármaco. Muitos fármacos são formulados em diferentes formas far- macêuticas em várias potências, e cada uma apresenta caracte- rísticas farmacêuticas escolhidas para uma dada aplicação. É o caso do glicocorticóide prednisolona, utilizado na forma de suspensão para o tratamento de processos inflamatórios e alér- gicos, que, mediante o uso de diferentes formas químicas e ad- juvantes de formulação apropriados, também está disponível sob uma ampla variedade de produtos antiinflamatórios, in- cluindo comprimidos, comprimidos com revestimento entéri- co, injetáveis, gotas oftálmicas e enemas. A solubilidade extre- mamente baixa em água da prednisolona base e da forma ace- tato faz com que ambas sejam utilizáveis na forma de compri- midos e de suspensão injetável de absorção intramuscular len- ta. Por outro lado, a forma de fosfato sódico solúvel permite que sejam preparados comprimidos solúveis, gotas oftálmicas, enema e injeção endovenosa. O analgésico paracetamol tam- bém é encontrado sob diferentes formas farmacêuticas e potên- cias, com o propósito de preencher necessidades específicas por parte do usuário, incluindo comprimidos, comprimidos dispersíveis, comprimidos solúveis de uso pediátrico, solução oral de uso pediátrico, solução oral para diabéticos (sugar-free oral solution) e suspensão oral, assim como suspensão e supo- sitórios com potência dupla. Como conseqüência, fica evidente que é preciso conside- rar vários fatores antes de incorporar um fármaco com êxito em uma forma farmacêutica. De modo amplo, as considerações a serem feitas podem ser agrupadas em três categorias: 1. considerações biofarmacêuticas, incluindo os fatores que afetam a absorção de um fármaco a partir de diferentes vias de administração; 2. fatores vinculados ao fármaco, tais como as suas proprie- dades físicas e químicas; 3. considerações terapêuticas, incluindo aquelas relativas à sintomatologia clínica a ser tratada e aos fatores vincula- dos ao paciente. Medicamentos com elevada qualidade e eficazes podem ser formulados e preparados somente quando todos esses fatores são levados em consideração e relacionados entre si. Este é o princípio subjacente ao delineamento de formas farmacêuticas. ASPECTOS BIOFARMACÊUTICOS NO DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS O delineamento de formas farmacêuticas pode ser visto como o estudo das relações entre a física, a química e as ciências bioló- gicas aplicadas aos fármacos, às formas farmacêuticas e à ativi- dade de fármacos. Fica evidente que a compreensão dos princí- pios relacionados a esse assunto é importante no delineamento 18 MICHAEL E. AULTON Tabela 1.1 Formas farmacêuticas existentes para as diferentes vias de administração Via de administração Formas farmacêuticas Oral Soluções, xaropes, suspensões, emulsões, géis, pós, grânulos, cápsulas, comprimidos Retal Supositórios, ungüentos, cremes, pós, soluções Tópica Ungüentos, cremes, pastas, loções, géis, soluções, aerossóis de uso tópico Parenteral Soluções, suspensões e emulsões injetáveis, implantes, soluções de irrigação e de diálise Respiratória Aerossóis (na forma de solução, suspensão, emulsão e pó), inalações, nebulizados, gases Nasal Soluções, inalações Ocular Soluções, ungüentos, cremes Auricular Soluções, suspensões, ungüentos, cremes tajosa, no caso de pacientes com dificuldade de deglutir com- primidos ou cápsulas e no uso pediátrico. Considerando-se que, quando um fármaco é administrado, a dissolução deste é um requisito prévio à absorção, o fato de as partículas finas apresentarem uma elevada superfície de contato frente a líqui- dos de dissolução favorece a dissolução no trato gastrintestinal, a sua absorção e, conseqüentemente, o início do efeito do fár- maco. Porém, nem todas as suspensões são destinadas a obter efeitos sistêmicos, e algumas, como a suspensão de caulim e morfina, são indicadas para um efeito local no trato gastrintes- tinal. Por outro lado, as soluções, incluindo formulações como xaropes e linctuses,* são absorvidas mais rapidamente que as formas farmacêuticas sólidas ou que as suspensões, uma vez que não é requerida a dissolução do fármaco. Via retal Os fármacos aplicados via retal na forma de solução, supositó- rio ou emulsão são geralmente administrados para obter um efeito local e não um efeito sistêmico. Os supositórios são for- mas farmacêuticas sólidas, destinadas a serem introduzidas em cavidades do corpo (normalmente a retal, mas também a vagi- nal e uretral), nas quais fundem, liberando o fármaco. A esco- lha da base de supositório ou carreador do fármaco pode in- fluenciar fortemente o grau e a velocidade de liberação do fár- maco. Essa via de administração é indicada para fármacos que são inativados pelos fluidos gastrintestinais, quando adminis- trados oralmente, ou quando a via oral é desaconselhada, por exemplo, quando o paciente vomita ou está inconsciente. Os fármacos, quando administrados pela via retal, entram na cir- culação sistêmica sem passar pelo fígado, o que representa uma vantagem quando são inativados acentuadamente no fíga- do após terem sido administrados pela via oral. Contudo, a via retal é pouco prática, e a absorção dos fármacos é muitas vezes irregular e de difícil previsão. Via parenteral O fármaco administrado pela via parenteral é injetado dentro do organismo com o auxílio de uma agulha oca, em vários lu- gares e a diferentes profundidades. As três principais vias pa- renterais são a subcutânea (s.c.); a intramuscular (i.m.) e a in- travenosa (i.v.). Outras vias, tais como a intracardíaca e a intra- tecal, são de uso menos freqüente. A via parenteral é preferida quando a absorção rápida é essencial, como em situações de emergência ou quando o paciente está inconsciente ou inabili- tado para aceitar uma medicação oral, e quando o fármaco po- de ser destruído, inativado ou escassamente absorvido pela via oral. Após a administração parenteral de um fármaco, a absor- ção é rápida e, em geral, os níveis plasmáticos obtidos são mais previsíveis que aqueles obtidos com formas farmacêuticas de uso oral. Os produtos injetáveis são, em geral, soluções ou suspen- sões estéreis de fármacos em água ou em outros veículos con- siderados fisiologicamente apropriados. Como antes mencio- nado, os fármacos em solução são rapidamente absorvidos e, por isso, as suspensões injetáveis atuam de modo mais lento. Uma vez que os fluidos do corpo são aquosos, é possível for- mular preparações contendo fármacos suspensos em veículos oleosos, que apresentam características de absorção mais len- ta, obtendo-se preparações depot, capazes de funcionar como um reservatório de fármaco, a partir da qual o fármaco é cedi- do lentamente para a circulação sistêmica. Essas preparações são administradas por meio de injeção intramuscular profunda no músculo esquelético (p. ex., alguns injetáveis contendo pe- nicilina). De forma alternativa, preparações depot podem ser implantes subcutâneos ou pellets, que são discos contendo o fármaco, obtidos por moldagem ou compressão, os quais são colocados no tecido subcutâneo frouxo, sob as camadas da pe- le mais externas. Esses sistemas incluem microsferas sólidas, microsferas à base de polímeros biodegradáveis (p. ex., homo e copolímeros dos ácidos polilático e co-glicólico), que contêm proteínas ou peptídeos (como o hormônio de crescimento hu- mano e leuprolida). Vistas de um modo mais geral, as injeções subcutâneas são soluções aquosas ou suspensões que permitem que o fármaco possa ser depositado nas adjacências dos capila- res. Como conseqüência, o fármaco difunde para o interior des- tes. A incorporação de vasoconstritores ou vasodilatadores em injetáveis subcutâneos pode, obviamente, influenciar o fluxo sangüíneo nos capilares e, desse modo, modificar a capacidade de absorção. Esse princípio é muitas vezes utilizado na admi- nistração de anestésicos locais junto ao vasoconstritor adrena- lina, que retarda a absorção do fármaco. O caso contrário, quando um vasodilatador é incluído na formulação, pode resul- tar em um aumento na absorção do fármaco. A administração endovenosa envolve a injeção de soluções aquosas estéreis di- retamente na veia a uma velocidade adequada. O volume inje- tado pode variar de alguns poucos mL, como no caso de trata- mentos de emergência ou para sedativos hipnóticos, até quan- tidades da ordem de L, como nos tratamentos de reposição de fluidos ou de nutrição parenteral. Considerando que a aceitabilidade desta importante via de liberação é geralmente negativa por parte do paciente, que a as- socia à dor e ao fato de ser pouco prática, os desenvolvimentos mais recentes têm tido como foco os denominados sistemas de injeção needle-free, capazes de impelir em alta velocidade e di- retamente pelas camadas externas da pele fármacos em solução aquosa ou na forma pulverulenta. Via tópica Os fármacos são aplicados topicamente, isto é, sobre a pele, vi- sando sobretudo uma ação local. Embora essa via também pos- sa ser utilizada para a liberação sistêmica de fármacos, a absor- ção percutânea é escassa e errática com freqüência, ainda que DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 21 * N. de T. Consistem em formulações xaroposas, destinadas ao tratamento das afecções das vias respiratórias, similares aos xaropes expectorantes. O termo xarope é utilizado pelo autor tanto stricto sensu como, às vezes, pa- ra designar suspensões adicionadas de edulcorantes e flavorizantes. atualmente estejam disponíveis diversos adesivos (patches) transdérmicos, capazes de liberar o fármaco para distribuição sistêmica (p. ex., os adesivos de trinitrato de glicerila para a profilaxia e tratamento da angina). Os fármacos aplicados na pele para efeito local incluem agentes anti-sépticos, antifúngi- cos e antiinflamatórios, assim como emolientes da pele para fins de proteção. As formulações farmacêuticas de uso tópico – ungüentos, cremes e pastas – compõe-se de um fármaco incorporado em uma base semi-sólida apropriada, que pode ter caráter hidro- fóbico ou hidrofílico. As bases desempenham um papel im- portante na definição do tipo de liberação do fármaco a partir da formulação. Os ungüentos são formas farmacêuticas hidro- fóbicas, à base de substâncias oleosas, enquanto os cremes são emulsões semi-sólidas. As pastas contêm uma maior propor- ção de sólidos que os ungüentos e, por esse motivo, apresen- tam consistência firme. Para a aplicação tópica na forma líqui- da, desde que não sejam soluções, são usadas loções (suspen- sões de sólidos em meio aquoso) ou emulsões. Recentemente, tem crescido o interesse por sistemas transdérmicos de eletro- transporte. Nesse caso, o transporte de fármaco é aumentado mediante a aplicação de um potencial elétrico baixo, mantido pela pele. A aplicação de fármacos sobre outras superfícies tópicas, como a ocular, a auricular e a nasal, também é comum, sendo, para isso, utilizados ungüentos, cremes, suspensões e soluções. As preparações oftálmicas, entre outros requisitos exigidos, de- vem ser estéreis. As formas farmacêuticas nasais incluem solu- ções ou suspensões, aplicadas como gotas ou como aerossol, utilizando-se um spray. As formulações auriculares são geral- mente viscosas, com o intuito de prolongar o tempo de contato com as áreas afetadas. Via respiratória Os pulmões constituem uma excelente superfície para a ab- sorção, quando o fármaco é liberado na forma de gás, aeros- sol ou de partículas sólidas ultrafinas. Quando o fármaco é administrado na forma de aerossol ou sólida, o tamanho de partícula é um fator extremamente determinante do grau de penetração na região alveolar, que é a zona de absorção rápi- da. Partículas na faixa de 0,5 a 1 μm de diâmetro atingem o saco alveolar, enquanto as partículas fora dessa faixa são exa- ladas ou se depositam nas vias bronquiais maiores. Essa via vem sendo particularmente útil no tratamento de problemas de asma por meio do uso tanto de aerossóis pulvéreos (p. ex., cromoglicolato sódico) como de aerossóis com dispositivo doseador que contêm o fármaco incorporado em um gás pro- pelente liqüefeito e inerte (p. ex., aerossol de sulfato de salbu- tamol). Cabe destacar, a importância do fato dessa via de li- beração ser cada vez mais reconhecida como um meio de ad- ministrar substâncias terapêuticas de origem biotecnológica, tais como peptídeos e proteínas. FATORES RELATIVOS AO FÁRMACO NO DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS Para obter um medicamento estável e eficaz, cada tipo de for- ma farmacêutica exige um estudo cuidadoso das propriedades físicas e químicas do fármaco. Essas propriedades, como solu- bilidade, tamanho de cristal, formas polimórficas, estabilidade no estado sólido e interações entre fármaco e adjuvantes, po- dem ter um efeito profundo sobre a disponibilidade fisiológica e a estabilidade física e química do fármaco. Mediante a com- binação desses dados e de outros procedentes de estudos far- macológicos e biológicos, podem ser selecionados o fármaco e os adjuvantes que melhor se ajustem à formulação da forma farmacêutica escolhida. Embora a avaliação extensiva dessas propriedades nem sempre seja necessária para todos os tipos de formulação, algumas destas são reconhecidamente as mais im- portantes no delineamento e na fabricação de formas farmacêu- ticas. Uma relação das propriedades mais importantes, junto com as condições às quais a formulação é exposta durante o processamento e a manipulação, assim como os procedimentos envolvidos, estão listados na Tabela 1.3. Por exemplo, a moa- gem fina de fármacos escassamente solúveis pode modificar a molhabilidade e as características de dissolução, que são pro- priedades importantes para a granulação e a eficiência do me- dicamento, respectivamente. Por causa disso, a avaliação cui- dadosa dessas propriedades e a compreensão dos efeitos dessas condições adversas sobre esses parâmetros são importantes no delineamento e na preparação da forma farmacêutica, assim como para o desempenho do produto. Tamanho de partícula e área de superfície A redução do tamanho de partícula conduz a um aumento da superfície específica do pó, ou seja, da relação área de superfí- cie por unidade de peso. Tanto as velocidades de dissolução e de absorção do fármaco como a uniformidade de conteúdo e estabilidade da forma farmacêutica são dependentes do grau de variação do tamanho de partícula, da distribuição de tamanho e das interações entre as superfícies sólidas. Em muitos casos, é necessário reduzir o tamanho das partículas, tanto do fármaco como de adjuvantes, procurando obter as características físico- químicas desejadas. Hoje, aceita-se que os fármacos escassamente solúveis em água, que apresentam uma etapa de velocidade de dissolução limitante do processo de absorção, tenham uma biodisponibili- dade melhor se forem administrados na forma de partículas fi- namente subdivididas, as quais têm uma superfície de contato maior que as partículas mais grosseiras. Entre os exemplos existentes, são incluídas griseofulvina, tolbutamida, indometa- cina, espironolactona e nifedipina. Substâncias finamente divi- didas, muitas vezes com dimensões micrométricas ou submi- crométricas (nanométricas), apresentam uma superfície especí- 22 MICHAEL E. AULTON fica elevada e dissolvem com maior velocidade, o que pode le- var a um aumento na absorção do fármaco por difusão passiva. De modo contrário, as preparações de nitrofurantoína, formu- ladas de modo a ter um tamanho de partícula ideal de 150 µm, reduzem o desconforto gastrintestinal e permitem que a excre- ção urinária desse agente antibacteriano urinário permaneça ainda satisfatória. Contudo, a velocidade de dissolução do fármaco pode ser afetada de forma negativa caso a escolha dos adjuvantes de for- mulação seja inadequada, mesmo quando forem utilizados só- lidos com tamanho de partícula apropriado. Os lubrificantes sólidos para comprimidos, por exemplo, podem tornar a for- mulação hidrofóbica, impedindo a dissolução do fármaco. Da mesma maneira, sólidos na forma de pó fino podem aumentar a adsorção de ar ou a formação de cargas estáticas, o que traz problemas de molhabilidade ou de aglomeração. Os fármacos na forma micronizada podem, também, provocar alterações po- limórficas e de energia de superfície, comprometendo a sua es- tabilidade química. O tamanho de partícula do fármaco tam- bém influencia a uniformidade de conteúdo em formas farma- cêuticas sólidas, particularmente em formulações de dose bai- xa. Nesses casos, é importante ter o máximo possível de partí- culas por dose, de modo a minimizar as variações de potência entre doses unitárias. Outras formas farmacêuticas também são afetadas pelo tamanho de partícula, entre as quais as suspen- sões (no controle das características de fluxo e das interações entre as partículas), os aerossóis de inalação (na otimização da penetração das partículas do fármaco até a mucosa de absor- ção) e diversas formulações de uso tópico (para evitar a sensa- ção arenosa). Solubilidade Para se ter um efeito terapêutico eficaz, todo fármaco, indepen- dentemente da via de administração, deve ter uma solubilidade em água, mesmo que limitada. Por isso, substâncias relativa- mente insolúveis em água podem apresentar uma absorção in- completa ou errática, tornando recomendável o uso de sais so- lúveis ou de outros derivados químicos. Outras alternativas que podem ser utilizadas são a micronização, complexação ou téc- nicas de dispersão sólida. A solubilidade e, especialmente, o grau de saturação no veículo também podem ser importantes na absorção do fármaco já dissolvido em uma forma farmacêu- tica, uma vez que pode ocorrer a precipitação do fármaco no trato gastrintestinal, alterando a sua biodisponibilidade. A solubilidade de substâncias ácidas ou alcalinas é de- pendente do pH do meio e, conseqüentemente, estas poderão ser transformadas em seus sais respectivos, cada qual com di- ferentes solubilidades em seu ponto de equilíbrio. Porém, a solubilidade de sais de ácidos fortes é menos afetada pelas al- terações de pH que a solubilidade de sais de ácidos fracos. Nesse último caso, quando o pH é baixo, o sal hidrolisa em uma magnitude que é dependente do pH e do pKa, resultando em uma diminuição da solubilidade. Essa propriedade tam- DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 23 Tabela 1.3 Propriedades de fármacos importantes para o delineamento de formas farmacêuticas e estresses potenciais que ocorrem durante o processo de produção, segundo o procedimento de fabricação Propriedades Efeitos de processo Procedimento de fabricação Tamanho de partícula, área Pressão Precipitação de superfície Mecânico Filtração Solubilidade Radiação Emulsificação Dissolução Exposição a líquidos Moagem Coeficiente de partição Exposição a gases e a Mistura Constante de ionização vapores de líquidos Granulação Propriedades da forma cristalina, Temperatura Secagem polimorfismo Compressão Estabilidade Autoclavagem Organolépticas Cristalização (Outras propriedades) Manipulação Armazenagem Transporte Embora os mecanismos da degradação no estado sólido sejam complexos e, muitas vezes, de difícil análise, a compreensão completa destes não é um pré-requisito no delineamento de formulações apropriadas que contenham substâncias sólidas. Por exemplo, nos casos em que os fármacos são sensíveis à hi- drólise, determinadas precauções devem ser tomadas, como a exposição mínima à umidade durante o processo de prepara- ção, o estabelecimento de especificações de baixo teor de umi- dade no produto final e a utilização de materiais de embalagem resistentes à umidade. No caso de fármacos sensíveis ao oxigê- nio, podem ser adicionados antioxidantes na formulação e, de modo similar aos fármacos sensíveis à luz, o emprego de mate- riais de embalagem adequados podem reduzir ou eliminar o problema. Para fármacos administrados na forma líquida, a es- tabilidade na forma de solução, bem como os efeitos do pH na faixa de pH gastrintestinal (de 1 a 8) devem ser bem compreen- didos. Para controlar o pH de uma solução, com o objetivo de melhorar a estabilidade, pode ser necessário o emprego de substâncias tamponantes, assim como é necessário o uso de conservantes nas formas farmacêuticas líquidas sucetíveis a um ataque microbiano. Nessas formulações e, de fato, em todas as formas farmacêuticas que contenham adjuvantes, é muito im- portante ter certeza de que os componentes da formulação, que podem incluir fármacos adicionais, como é o caso de uma pre- paração multivitamínica, não apresentem interações químicas entre eles mesmos. As interações entre o(s) fármaco(s) propria- mente ditos e com os adjuvantes incorporados na formulação, como antioxidantes, conservantes, agentes suspensionantes, corantes lubrificantes e materiais de acondicionamento, podem perfeitamente ocorrer, o que deverá ser verificado durante a fa- se de formulação do medicamento. Ao longo dos últimos anos, os dados obtidos por meio das técnicas de análise térmica, em especial calorimetria diferencial de varredura (DSC, Differen- tial Scanning Calorimetry), quando examinados criteriosamen- te, têm demonstrado ser de grande utilidade na exploração rá- pida de possíveis interações entre fármaco e adjuvantes, bem como entre fármaco e fármaco. Mediante aplicação de DSC, por exemplo, foi demonstrado que o estearato de magnésio, ad- juvante amplamente utilizado como lubrificante na obtenção de comprimidos, interage com aspirina, devendo ser evitado nas formulações que contenham esse fármaco. Propriedades organolépticas Os medicamentos modernos exigem que haja aceitabilidade das formas farmacêuticas por parte do paciente. Infelizmente, muitos fármacos utilizados nos dias de hoje são desagradáveis ao paladar e nada atrativos em sua forma natural. Por esse mo- tivo, as formas farmacêuticas que contêm esses tipos de fárma- co, em particular as preparações de uso oral, podem exigir a adição de flavorizantes e/ou corantes. O uso de agentes flavorizantes objetiva, sobretudo, as for- mas farmacêuticas líquidas destinadas à administração oral. Normalmente, estes são constituídos de misturas de substân- cias de origem natural ou sintética, sendo encontrados como extratos concentrados, soluções, adsorvatos sobre pós ou mi- croencapsulados. As papilas gustativas da língua respondem rapidamente ao sabor amargo, doce, salino ou ácido do flavori- zante. Por outro lado, o sabor desagradável pode ser corrigido utilizando-se derivados do fármaco insolúveis em água, os quais têm pouco ou nenhum sabor. Um exemplo disso é o em- prego do pamoato de amitriptalina. Nesse tipo de abordagem, outros fatores, como a biodisponibilidade, devem permanecer inalterados. Quando um derivado insolúvel não se encontra disponível ou não pode ser utilizado, a alternativa é usar um agente flavorizante ou uma essência. De modo alternativo, os fármacos de sabor desagradável podem ser administrados em cápsulas ou preparados na forma de partículas revestidas ou em comprimidos, que são de fácil ingestão, evitando as papilas gustativas. A escolha do agente flavorizante depende de vários fato- res, mas, sobretudo, do sabor do próprio fármaco. Certos flavo- rizantes são mais eficientes para mascarar determinados tipos de sabor. Assim, por exemplo, flavorizantes cítricos são empre- gados com freqüência para mascarar o sabor azedo ou ácido de fármacos. A solubilidade e a estabilidade do flavorizante em um veículo também é um fator importante. A idade do pacien- te ao qual se destina a formulação também deve ser levada em conta, uma vez que as crianças, por exemplo, preferem sabores adocicados, sem esquecer o elo psicológico entre cor e agente flavorizante (a cor amarela, por exemplo, é associada ao odor de limão). Por sua vez, os agentes adoçantes podem ser utiliza- dos para mascarar sabores amargos. Embora a sacarose conti- nue sendo empregada com essa finalidade, existem outras al- ternativas em termos de adjuvantes, como a sacarina sódica, que é 200 a 700 vezes mais doce que a sacarose, dependendo da concentração de uso, e o sorbitol, cujo uso é recomendado em preparações para pacientes diabéticos. Os corantes são empregados com o intuito de padronizar ou melhorar a própria cor do fármaco, bem como para masca- rar uma mudança de cor ou complementar o flavour. Embora as cores sejam obtidas de substâncias tanto de origem natural (p. ex., os carotenóides) como sintética (p. ex., amaranto), a maioria dos corantes empregados é produzida sinteticamente. Esses corantes podem ser aquo-solúveis (p. ex., amaranto), so- lúveis em óleos (p. ex., sudão IV) ou insolúveis em ambos sol- ventes (laca de alumínio). Os corantes insolúveis são denomi- nados pigmentos. As lacas, as quais normalmente são comple- xos de cálcio ou alumínio insolúveis em água com corantes aquo-solúveis, são particularmente úteis em comprimidos e comprimidos revestidos, em função de sua maior estabilidade perante à luz, se comparadas com os respectivos corantes aquo- solúveis, os quais, por sua vez, têm estabilidade variável em re- 26 MICHAEL E. AULTON lação ao pH e a agentes redutores. Recentemente, contudo, a inclusão de corantes nas formulações tem tornado-se bastante problemática, dada a proibição, em muitos países, de muitos dos corantes tradicionalmente mais utilizados. (Um resumo bastante útil sobre corantes é encontrado em Martindale, The Extra Pharmacopoeia). Outras propriedades dos fármacos Concomitantemente à garantia de que as formas farmacêuticas são estáveis do ponto de vista químico e físico e de que são te- rapeuticamente eficazes, também é essencial constatar que a formulação escolhida possa ser fabricada de modo eficiente e, em muitos casos, em larga escala. Além das propriedades já discutidas, como tamanho de partícula e forma cristalina, há também outras características particularmente valiosas a se- rem consideradas na formulação de formas farmacêuticas só- lidas nas quais o fármaco representa um percentual expressivo do total da formulação, tais como, higroscopicidade, fluxibili- dade e compressibilidade. Fármacos higroscópicos podem exigir ambientes de produção de baixa umidade, bem como a ausência de água durante a sua preparação. As formulações com escassas propriedades de fluxo podem necessitar da adi- ção de agentes promotores de fluxo, como sílica coloidal. Nos laboratórios de formulação, os estudos da compressibilidade de fármacos normalmente são levados a cabo em máquinas de comprimir instrumentalizadas, procurando-se avaliar a poten- cialidade de um material ser submetido à compressão, bem como prever a existência de problemas potenciais durante a compactação, como laminação e aderência a punções (stic- king), que podem exigir modificações na formulação ou nas condições de processo. CONSIDERAÇÕES TERAPÊUTICAS NO DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS A natureza da sintomatologia clínica, da doença ou do mal-es- tar que motivou a indicação do fármaco é um fator importante no momento de selecionar as formas farmacêuticas a serem preparadas. Fatores como a necessidade de terapia sistêmica ou local, a duração do efeito requerido e a emergência do uso do fármaco devem ser considerados. Na grande maioria dos casos, um único fármaco é preparado em formas farmacêuticas dife- rentes, visando satisfazer tanto as preferências particulares do paciente ou do médico como as necessidades específicas de uma dada situação clínica. Por exemplo, muitos pacientes as- máticos utilizam aerossóis de inalação, a partir dos quais, após inalação profunda objetivando o alívio rápido de uma emergên- cia, o fármaco é rapidamente absorvido para a circulação sistê- mica, enquanto, para a terapia crônica da asma, produtos de ad- ministração oral são utilizados. Pacientes que precisam de um alívio urgente de uma crise de angina pectoris, um problema da circulação coronária, cos- tumam consumir comprimidos sublinguais de nitroglicerina para obter uma absorção rápida a partir da cavidade bucal. Isso significa que, apesar de os efeitos sistêmicos serem geralmen- te alcançados após a administração do fármaco pelas vias oral ou parenteral, outras vias podem ser empregadas, de acordo com a situação e o fármaco. Os efeitos locais são, de modo ge- ral, restritos a formas farmacêuticas de aplicação direta, como as aplicadas sobre a pele, nos ouvidos, nos olhos e na garganta. Alguns fármacos podem ser bem absorvidos por uma via deter- minada, mas não por outra, o que, conseqüentemente, obriga a considerá-los de forma individual. A idade do paciente também desempenha um papel impor- tante na definição do tipo de forma farmacêutica disponível. As crianças nos primeiros anos de vida em geral preferem formas farmacêuticas líquidas, sobretudo soluções e poções de admi- nistração oral. Além disso, no caso de uma preparação líquida, a quantidade de fármaco administrada pode ser facilmente ajustada mediante diluição, obtendo-se, assim, a dose requeri- da para um paciente em particular, considerando o peso, a ida- de e as condições de saúde desse. Crianças na idade infantil po- dem ter dificuldade de deglutir formas farmacêuticas sólidas e, por essa razão, muitas das preparações de uso oral são prepara- das na forma de xaropes e poções flavorizados, de modo a tor- ná-las agradáveis. Os adultos normalmente preferem as formas farmacêuticas sólidas, em primeiro lugar por motivos de con- veniência. Porém, para aqueles que não podem deglutir com- primidos ou cápsulas, preparações líquidas alternativas tam- bém estão disponíveis. Recentemente tem aumentado o interesse pelo delinea- mento de formulações capazes de liberar fármacos em sítios- alvo específicos dentro do organismo (p. ex., lipossomas e na- nopartículas), assim como de suprir fármacos durante longos períodos de tempo, com velocidade controlada. Tecnologias al- ternativas para a preparação de partículas com propriedades definidas – engenharia de cristais – têm proporcionando novas perspectivas. O processo com líquidos supercríticos consiste em um desses métodos que utiliza dióxido de carbono como solvente ou anti-solvente, permitindo um ajuste fino das pro- priedades, do desenho e da fabricação de partículas cristalinas. Sem dúvida esta e outras novas tecnologias, bem como formu- lações sofisticadas, serão necessárias para o manejo de fárma- cos peptídicos e protéicos com o advento da terapia gênica e com a necessidade de ceder tais macromoléculas lábeis dentro de células específicas do corpo. De modo adequado, essa aten- ção também deve ser dirigida às necessidade individuais do pa- ciente, tais como idade, peso e fatores fisiológicos e metabóli- cos, aspectos capazes de afetar a absorção do fármaco e a sua biodisponibilidade. DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 27 RESUMO Este capítulo demonstrou que a formulação de fármacos em formas farmacêuticas exige a interpretação e aplicação de uma ampla variedade de informações oriundas de várias áreas de estudo. Embora as propriedades físicas e químicas dos fárma- cos e dos adjuvantes necessitem ser compreendidas, os fatores que influenciam a absorção do fármaco e as condições ineren- tes à doença a ser tratada também devem ser considerados, quando identificamos potenciais vias de liberação. Para pro- duzir formas farmacêuticas eficazes e de elevada qualidade, é necessário que os critérios incidentes sobre a formulação e a forma farmacêutica sejam os mais rigorosos, bem como o exa- me, a análise e a avaliação das mais diversas informações de- vem ser realizados cuidadosamente por parte dos cientistas farmacêuticos. BIBLIOGRAFIA Amidon, G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R. (1995). A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and bioavailability. Pharmaceutical Research, 12, 413-420. Martindale, W. (1999) The Extra Pharmacopoeia, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, London. Modern Pharmaceutics, 3rd edn. (1999) (Eds. Banker, G.S.; Rhodes, C.T.) Marcel Dekker. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th edn. (1999) (Eds. Ansel, H.C., Allen, L.V., Popovitch, N.G.) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. 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