Farmacologia

Farmacologia

  • Depto. de Fisiologia e Farmacologia

  • Princípios de Farmacologia

  • Terentia Norões

Estuda a relação entre a administração de um fármaco, a evolução temporal de sua distribuição e a magnitude da concentração obtida em várias partes do corpo.

  • Estuda a relação entre a administração de um fármaco, a evolução temporal de sua distribuição e a magnitude da concentração obtida em várias partes do corpo.

    • Absorção
    • Distribuição
    • Biotransformação
    • Eliminação (excreção)

Absorção: passagem de uma substância do local de sua administração para o plasma.

  • Absorção: passagem de uma substância do local de sua administração para o plasma.

  • Na grande maioria dos casos só ocorre efeito farmacológico se houver absorção

      • Exceção – injeção endovenosa
      • – administração tópica

Para um fármaco ser absorvido precisa passar através de barreiras que podem ser:

  • Para um fármaco ser absorvido precisa passar através de barreiras que podem ser:

    • Membranas celulares
    • Endotélio

Características de um fármaco que preveem seu transporte e sua disponibilidade nos locais de ação:

  • Características de um fármaco que preveem seu transporte e sua disponibilidade nos locais de ação:

  • - peso molecular

  • - grau de ionização

  • - lipossolubilidade

  • - ligação as proteínas séricas e teciduais

    • Difusão através dos lipídios da membrana
    • Difusão através de poros aquosos (H2O, íons inorgânicos, gases)
    • Combinação com uma proteína transportadora ou carreador (difusão facilitada; transporte ativo)
  • Os mecanismos de passagem mais importantes são a difusão por lipídios e o transporte mediado por carreador.

  • Difusão através dos lipídios da membrana

    • Substâncias apolares (não-ionizada) difundem-se mais rapidamente pelos lipídios do que substâncias polares (ionizada)
      • Substâncias apolares são lipossolúveis
      • Drogas, em sua maioria, são ácidos fracos ou bases fracas: podem estar na forma ionizada (polar) ou não-ionizada
    • É o principal mecanismo de passagem dos fármacos através das membranas

  • Combinação com proteínas transportadoras (difusão facilitada)

    • Na presença de concentrações altas do ligante ocorre saturação dos sítios transportadores
    • Pode haver competição entre duas drogas pelo sítio de transporte na proteína transportadora

      • Transporte ativo
    • mediado por transportador com gasto de energia (contra o gradiente eletroquímico)
      • Ex: Bomba de sódio/potássio; secreção tubular renal
      • Locais do corpo onde o transporte mediado por proteínas transportadoras é importante do ponto de vista farmacocinético
      • - Túbulo renal
      • - Barreira hemato-encefálica
      • - Trato biliar
      • - Trato gastrintestinal

Ácidos fracos e bases fracas

  • Ácidos fracos e bases fracas

    • Formas não-ionizadas
      • Lipossolúveis
      • Atravessam a membrana (camada lipídica)
    • Formas ionizadas
      • Baixa lipossolubilidade
      • Não atravessam a camada lipídica
      • Passam através dos poros ou por carreadores

Um ácido fraco seria absorvido preferencialmente no pH ácido do estômago, já que este se encontraria em maior parte no estado não iônico, o que facilitaria sua difusão através da membrana plasmática. PORÉM..

  • Um ácido fraco seria absorvido preferencialmente no pH ácido do estômago, já que este se encontraria em maior parte no estado não iônico, o que facilitaria sua difusão através da membrana plasmática. PORÉM..

O estômago, além de possuir uma camada espessa de muco, apresenta uma área pequena. Desta forma, mesmo os ácidos fracos são absorvidos, em maior parte, no intestino.

  • O estômago, além de possuir uma camada espessa de muco, apresenta uma área pequena. Desta forma, mesmo os ácidos fracos são absorvidos, em maior parte, no intestino.

  • Em geral, o esvaziamento gástrico influi na taxa de absorção dos fármacos.

A absorção no trato GI é determinada por fatores como:

  • A absorção no trato GI é determinada por fatores como:

  • - Área disponível para absorção

  • - Fluxo sanguíneo na superfície absortiva

  • - Estado físico do fármaco (preparação sólida; solução)

  • - Lipossolubilidade do fármaco

  • - Concentração do fármaco no local de absorção

  • Nos capilares o fluxo maciço através de lacunas intercelulares é o principal mecanismo de passagem de fármacos, com exceção do Sistema Nervoso Central (BHE – junções firmes).

  • Estas lacunas intercelulares são suficientemente grandes para que a difusão através da maioria dos capilares seja limitada pelo fluxo sangüíneo e não pela lipossolubilidade ou pH (não precisa ocorrer passagem pelas membranas).

  • Biodisponibilidade: porcentagem na qual uma dose do fármaco chega ao seu local de ação, ou a um líquido biológico a partir do qual o fármaco chegou ao seu local de ação.

1. Uma forma farmacêutica sólida administrado por via oral deve primeiro ser dissolvido nos líquidos digestivos, para depois ser absorvido. Esse processo pode limitar a absorção pelo trato GI.

  • 1. Uma forma farmacêutica sólida administrado por via oral deve primeiro ser dissolvido nos líquidos digestivos, para depois ser absorvido. Esse processo pode limitar a absorção pelo trato GI.

  • 2. Drogas demasiadamente lipofílicas ou hidrofílicas tem dificuldade de serem absorvidas, possuindo baixa biodisponibilidade.

  • 3. O fármaco pode sofre ação de enzimas digestivas, ficando inativo.

  • 4. Interação de fármacos com componentes da dieta, formando complexos que não conseguem ser absorvidos.

  • Ex: Sulfato ferroso e tanino (cajú).

5. No trato GI, o fármaco pode sofrer metabolização no intestino (flora intestinal) antes mesmo de ser absorvido, fato este que compromete sua concentração na circulação sistêmica. Além disso, depois o fármaco passa pelo fígado, onde pode ocorrer metabolismo e excreção biliar, antes que chegue a circulação sistêmica (efeito de primeira passagem).

  • 5. No trato GI, o fármaco pode sofrer metabolização no intestino (flora intestinal) antes mesmo de ser absorvido, fato este que compromete sua concentração na circulação sistêmica. Além disso, depois o fármaco passa pelo fígado, onde pode ocorrer metabolismo e excreção biliar, antes que chegue a circulação sistêmica (efeito de primeira passagem).

6. Presença de transportador reverso, glicoproteína-P, nos enterócitos que jogam os fármacos de dentro da célula de volta para a luz intestinal, impedindo sua absorção.

  • 6. Presença de transportador reverso, glicoproteína-P, nos enterócitos que jogam os fármacos de dentro da célula de volta para a luz intestinal, impedindo sua absorção.

Definição: é a passagem de um fármaco da corrente sanguínea para os órgãos e tecidos.

  • Definição: é a passagem de um fármaco da corrente sanguínea para os órgãos e tecidos.

  • É uma transferência reversível de uma parte a outra do organismo

  • Apenas uma fração da dose originalmente administrada está disponível em seu sítio de ação, a maior parte fica distribuída pelos tecidos do corpo em equilíbrio com o plasma

  • A dosagem dos níveis plasmáticos de uma droga correlaciona-se bem com a concentração da droga em seu sítio de ação

  • Fármaco na corrente sanguínea vai distribui-se para os líquidos intersticiais e intracelulares. Esse processo depende de:

  • - Fatores fisiológicos:

  • débito cárdíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual (ex: fígado, rins e cérebro).

  • - Propriedades físico-químicas dos fármacos:

  • lipossolubilidade, grau de ionização, peso molecular, ligação as proteínas séricas e teciduais.

A difusão do fármaco para o líquido intersticial ocorre de modo rápido, tendo em vista a natureza altamente permeável da membrana endotelial dos capilares, com exceção do cérebro e alguns outros órgãos.

  • A difusão do fármaco para o líquido intersticial ocorre de modo rápido, tendo em vista a natureza altamente permeável da membrana endotelial dos capilares, com exceção do cérebro e alguns outros órgãos.

Seqüestro iônico:

  • Seqüestro iônico:

  • Um fármaco ácido acumula-se no lado mais básico da membrana, enquanto um fármaco básico acumula-se no lado mais ácido da membrana.

  • A ionização não só afeta a rapidez com que os fármacos permeiam membranas mas também a distribuição no estado de equilíbrio estável das moléculas do fármaco entre os compartimentos aquosos, quando há diferenças de pH entre eles.

O sequestro iônico não tem muita importância, uma vez que a diferença de pH entre o sangue e os tecidos é pequena 7,4 versus 7,0.

  • O sequestro iônico não tem muita importância, uma vez que a diferença de pH entre o sangue e os tecidos é pequena 7,4 versus 7,0.

  • O determinante mais importante do fracionamento de uma droga entre o sangue e os tecidos é a ligação relativa do fármaco as proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais.

A partição do pH implica que ácidos fracos tendem a acumular-se em compartimentos de pH relativamente altos, o contrário ocorrendo com as bases fracas.

  • A partição do pH implica que ácidos fracos tendem a acumular-se em compartimentos de pH relativamente altos, o contrário ocorrendo com as bases fracas.

  • A acidificação urinária acelera a excreção de bases fracas e retarda a dos ácidos fracos, enquanto a alcalinização urinária tem o efeito contrário.

  • - O aumento do pH plasmático (bicarbonato) faz com que fármacos fracamente ácidos sejam extraídos do SNC para o plasma.

  • - A diminuição do pH plasmático (acetazolamida) faz com que fármacos fracamente ácidos se concentrem no SNC, aumentando a sua toxicidade.

Proteínas plasmáticas

  • Proteínas plasmáticas

      • Albumina
      • -globulina
      • Glicoproteína ácida
    • Ligam-se reversivelmente aos fármacos quando estes estão presentes na corrente sanguínea, tendo grande números de locais de ligação.
    • Em concentrações terapêuticas, muitos fármacos encontram-se no plasma na forma ligada

A quantidade de um fármaco que se liga a proteínas vai depender de três fatores:

  • A quantidade de um fármaco que se liga a proteínas vai depender de três fatores:

    • Concentração do fármaco livre
    • Afinidade do fármaco pelos locais de ligação
    • Concentração de proteínas (locais de ligação)

A ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita sua concentração nos tecidos e no seu local de ação, visto que apenas o fármaco livre está em equilíbrio estável através das membranas. Esta ligação também limita a metabolização do fármaco e sua filtração glomerular.

  • A ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita sua concentração nos tecidos e no seu local de ação, visto que apenas o fármaco livre está em equilíbrio estável através das membranas. Esta ligação também limita a metabolização do fármaco e sua filtração glomerular.

A ligação com as proteínas plasmáticas não é seletiva

  • A ligação com as proteínas plasmáticas não é seletiva

  • Fármacos podem competir entre si por locais de ligação nas proteínas plasmáticas

  • Um fármaco pode deslocar outro fármaco da sua ligação na proteína

  • Fato importante nas interações medicamentosas para fármacos com baixo índice terapêutico.

  • EXEMPLO: warfarin + fenilbutazona

  • digoxina + amiodarona

Situações em que ocorrem variações nas concentrações das proteínas (hipoalbuminemia por cirrose, sindrome nefrótica, desnutrição grave, idosos) – teor de ligação menor.

  • Situações em que ocorrem variações nas concentrações das proteínas (hipoalbuminemia por cirrose, sindrome nefrótica, desnutrição grave, idosos) – teor de ligação menor.

  • Nas situações de diminuição das proteínas plasmáticas, as vezes, necessita-se fazer o ajuste de dose.

Acúmulo em tecidos: pode haver acúmulo do fármaco em determinados tecidos por ocasião de gradientes de pH ou de ligação a componentes intracelulares, funcionando como reservatórios de drogas (depósitos de armazenamento)

  • Acúmulo em tecidos: pode haver acúmulo do fármaco em determinados tecidos por ocasião de gradientes de pH ou de ligação a componentes intracelulares, funcionando como reservatórios de drogas (depósitos de armazenamento)

    • Depósitos de armazenamento
    • O fármaco armazenado nesses reservatórios encontra-se em equilíbrio com o fármaco livre circulante.
        • Tecido adiposo
        • Tecido ósseo

Tecido adiposo

  • Tecido adiposo

  • Escasso suprimento sanguíneo – menos de 2% do débito cardíaco.

    • Os fármacos são lentamente levados ao tecido adiposo
    • Importante no caso de fármacos altamente lipossolúveis Ex: anestésicos gerais; benzodiazepínicos.

Tecido ósseo

  • Tecido ósseo

  • Os antibióticos do grupo da tetraciclina tem a capacidade de acumular-se nos ossos por adsorção, tornando o um reservatório de fármacos.

Como os seres humanos lidam com a exposição aos xenobióticos....

  • Como os seres humanos lidam com a exposição aos xenobióticos....

  • ....Eles possuem a Capacidade de metabolizar esses xenobióticos lipofílicos, permitindo sua excreção, e, evitando o acúmulo destes no organismo, que poderiam causar toxicidade.

O metabolismo dos fármacos em metabólitos mais hidrofílicos é essencial a sua eliminação do organismo.

  • O metabolismo dos fármacos em metabólitos mais hidrofílicos é essencial a sua eliminação do organismo.

  • Os compostos lipofílicos filtrados pelos glomérulos são reabsorvidos em grande parte, de volta para a circulação sistêmica.

  • Órgãos metabolizadores de drogas

    • Fígado ``Usina de depureção metabólica´´
    • Intestino
    • Pulmões
    • Rins

Muitos fármacos (bases ou ácidos fracos) são lipossolúveis e por isso não são rapidamente eliminados.

  • Muitos fármacos (bases ou ácidos fracos) são lipossolúveis e por isso não são rapidamente eliminados.

  • Por isso, devem ser conjugados ou metabolizados a compostos mais polares e menos lipossolúveis para serem excretados.

Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo dos fármacos:

  • Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo dos fármacos:

    • Fase I:
      • Introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original, tornando o mais hidrofílico.
      • Em geral, ocorre inativação farmacológica. Todavia, em alguns casos, ocorre conversão em metabólitos mais potentes.
      • - Oxidação, Redução e Hidrólise: (-OH; -COOH; -SH; -O- ; NH2 )
    • Fase II:
      • Resultam na formação de conjugados com o composto original ou com o metabólito de fase I.
      • Aumentam ainda mais a solubilidade promovendo a eliminação.
      • - Conjugação (àc. Glicurônico; sulfato; glutationa; aminoácidos; acetatos)

Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo dos fármacos:

  • Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo dos fármacos:

    • Fase I:
      • Enzimas do CYP (citocromo P450), Monoxigenases.
      • Um átomo de oxigênio é incorporado ao fármaco na forma de -OH, enquanto que o outro é incorporado a água.
    • Fase II:
      • UDP- glicuronotranferases; sulfotransferases; N-acetiltransferases; metiltransferases

Reações de fase I

  • Reações de fase I

  • Oxidação Microssomal

    • O retículo endoplasmático liso (REL) das células de muitos órgãos, principalmente o FÍGADO, contém enzimas associadas à membrana, que são responsáveis pela oxidação dos fármacos.

Reações de fase l

  • Reações de fase l

  • Natureza, classificação e mecanismo das enzimas P450

  • - Superfamília de enzimas

  • - Contêm uma molécula de heme

  • - São considaradas promíscuas em sua capacidade de ligar e metabolizar múltiplos substratos, possuindo locais de ligação amplos e flexíveis.

  • - Essa característica de especificidade ampla pelos substratos é um fator responsável pela interação entre os fármacos.

Vários fármacos e substâncias ambientais tem a capacidade de inibir o Sistema Enzimático Microssomal.

    • Vários fármacos e substâncias ambientais tem a capacidade de inibir o Sistema Enzimático Microssomal.
      • Inibidores:
        • Inseticidas organofosforados
        • Ozônio
        • Monóxido de carbono
        • Omeprazol

Vários fármacos e substâncias ambientais tem a capacidade de induzir o Sistema Enzimático Microssomal.

    • Vários fármacos e substâncias ambientais tem a capacidade de induzir o Sistema Enzimático Microssomal.
      • Indutores:
        • Barbitúricos
        • Fenitoína
        • Nicotina
        • Etanol (ingestão crônica)
  • Meia-vida: refere-se ao tempo necessário para reduzir a quantidade da droga no corpo, a metade, durante o processo de eliminação.

  • - uma droga que é metabolizada rapidamente, irá possuir uma meia-vida curta e, consequentemente, um efeito terapêutico curto.

1. Fatores genéticos

  • 1. Fatores genéticos

  • Influenciam nos níveis metabólicos enzimáticos, causando diferenças individuais. Ex: polimorfismo do CYP2C19

  • 2. Idade

  • As drogas são metabolizadas em taxas reduzidas durante o período pré-puberal e na senescência.

3. Via de administração

  • 3. Via de administração

      • A via oral pode resultar no extenso metabolismo hepático de alguns fármacos, conhecido como efeito de primeira passagem.
      • Ex: verapamil
  • 4. Dieta e fatores ambientais

  • Alimentos grelhados com carvão, bem como o uso de nicotina, causam indução enzimática.

  • 5. Interação entre drogas

  • Indução ou inibição enzimática no metabolismo de uma droga causada por outra.

  • Ex: fenobarbital induz metabolismo de drogas.

  • etanol inibe metabolismo de drogas.

6. Doenças

  • 6. Doenças

      • - A presença de hepatopatia diminui a capacidade de metabolizar os fármacos.

A excreção dos fármacos refere-se ao processo pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do organismo.

  • A excreção dos fármacos refere-se ao processo pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do organismo.

O rim é o mais importante órgão de excreção.

  • O rim é o mais importante órgão de excreção.

  • As fezes constitui importante via de excreção de alguns fármacos que são metabolizados no fígado e excretados na bile ou fármacos que não foram absorvidos.

  • A excreção pulmonar é importante para a eliminação de gases anestésicos.

  • A excreção de fármacos no leite é quantitativamente insignificante, porém podem causar efeitos indesejáveis na amamentação do lactente.

  • Também podem ser excretados no suor, saliva e lágrimas (são lipossolúveis e não-ionizados).

      • Filtração glomerular: os compostos hidrossolúveis e polares são incapazes de sofrer difusão retrógrada da circulação e são excretados. Depende da taxa de filtração glomerular e da extensão da ligação plasmática da subs.

2. Secreção tubular: mecanismo de excreção que envolve a participação de transportadores primários e secundários para a excreção de ânions e cátions (transporte ativo).

  • 2. Secreção tubular: mecanismo de excreção que envolve a participação de transportadores primários e secundários para a excreção de ânions e cátions (transporte ativo).

  • Ex: penicilina

2. Secreção tubular

  • 2. Secreção tubular

  • A glicoproteína-P transporta ativamente alguns fármacos da circulação sistêmica para a luz do túbulo renal.

  • Ex: digoxina

  • 3. Reabsorção tubular passiva:

  • - formas ionizadas dos eletrólitos fracos que irão depender das diferenças de pH entre urina e sangue (sequestro iônico). Importante no tratamento das intoxicações farmacológicas.

Transportadores semelhantes aos que existem nos rins também estão presentes na membrana canalicular do hepatócito e secretam fármacos na bili.

  • Transportadores semelhantes aos que existem nos rins também estão presentes na membrana canalicular do hepatócito e secretam fármacos na bili.

  • - glicoproteína-P

  • - MRP2: proteína tipo 2 associada a multirresistência aos fármacos.

Circulação êntero-hepática

  • Circulação êntero-hepática

  • Os fármacos e metabólitos presentes na bili são liberados no trato GI durante o processo digestivo, ondem podem ser reabsorvidos do intestino de volta ao corpo.

  • - aumento do tempo do fármaco no corpo .

Comentários