EXCIPIENTES e ADJUVANTES

EXCIPIENTES e ADJUVANTES

(Parte 1 de 20)

Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos

EXCIPIENTES e ADJUVANTES

FARMACOTÉCNICOS

Anderson de Oliveira Ferreira

Mestre em Ciências Farmacêuticas

São Paulo

2006

EXCIPIENTES FARMACOTÉCNICOS

1. Evolução do conceito

No século 21, as funções e a funcionalidade dos excipientes, devem ser interpretadas de acordo com as novas tendências do mercado farmacêutico. O tradicional conceito de excipiente, como sendo simples adjuvante e veículo, química e farmacologicamente inerte, vem sofrendo grande evolução. Excipientes, anteriormente vistos como meras substâncias capazes de facilitar a administração e proteger o fármaco, são considerados, nos dias atuais, como constituintes essenciais, que garantem o desempenho do medicamento e otimizam a obtenção do efeito terapêutico. No passado, a atenção da indústria farmacêutica e dos órgãos de regulamentação direcionava-se, principalmente, para o controle da qualidade do fármaco, dando atenção menor aos excipientes. Todavia, a evolução tecnológica, econômica, científica e dos fatores de regulamentação, possibilitaram a observação de considerações especiais acerca do papel dos excipientes, de acordo com suas características físicas, inerentes ao emprego dos mesmos nos processos produtivos e na liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica (FF).

Uma definição mais recente regulamentada pelo IPEC (International Pharmaceutical Excipients Councils) é a seguinte: “excipiente é qualquer substância, diferente do fármaco ou do pró-fármaco, que tem sua segurança avaliada e, a partir de então, pode ser incluída na forma farmacêutica, com as seguintes intenções:

  • possibilitar a preparação do medicamento;

  • proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a disponibilidade biológica do fármaco, além da aceitabilidade do paciente;

  • propiciar a identificação do produto;

  • melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado, não somente à segurança mas, também, com a efetividade do produto durante a estocagem e/ou o uso.

De acordo com o IPEC, a característica de inércia deve ser desconsiderada, uma vez que, de algum modo, qualquer substância pode modificar a liberação, estabilidade e a biodisponibilidade do fármaco”.

O surgimento e incremento da área biofarmacêutica, os sólidos conhecimentos adquiridos nesta área, a introdução dos biopolímeros no mercado e, a disponibilidade de tecnologias de produção e métodos analíticos sofisticados, capacitaram o profissional farmacêutico à desenvolver FF cada vez mais específicas (modified release), com maior seletividade na liberação do ativo (targeting) e, consequentemente, com eficácia terapêutica aumentada. É universalmente aceito que, excipientes são constituintes essenciais à preparação de FF devendo, portanto, ser objeto de importantes considerações durante a fase de pré-formulação.

Atualmente, mais de 1000 produtos são usados como excipientes. Tais produtos, podem apresentar estruturas moleculares simples, com diferentes funcionalidades ou, até mesmo, moléculas poliméricas complexas, de elevado peso molecular (PM). Técnicas analíticas de elevada resolução que, nem sempre são destrutivas, permitem que o comportamento dos excipientes, frente aos processos de manufatura, seja avaliado. Ainda, possibilita a elucidação da estrutura das moléculas, partículas e agregados, sendo capaz de discernir entre diferentes lotes, aqueles que não são quimicamente equivalentes. Porém, alguns testes são indispensáveis para garantir a estabilidade, absorção adequada do ativo e assegurar um processo produtivo apropriado. O profissional responsável por desenvolver as formulações deverá levar em consideração, na escolha dos excipientes adequados, aquele que garantirá melhor desempenho da formulação (estabilidade e eficácia), melhores características de manufatura e, ao mesmo tempo, que apresente custo adequado.

Os principais fatores que contribuíram para a evolução no conceito e nas regulamentações dos excipientes foram: criações de conselhos internacionais na Europa e Estados Unidos, criação de seções específicas para excipientes no NF, inclusão de monografias no NF, divisão especial de monografias na USP/NF, edição do Handbook of Pharmaceutical Excipients (1a em 1986 e 2a em 1994), dentre outras. Outros fatores são econômicos e tecnológicos:

  • Desenvolvimento de novas formas farmacêuticas: produtos de biotecnologia (polímeros, biosensores), sistemas de direcionamento de fármacos (targeting), sistemas de liberação modificada de fármacos (modified release).

  • Automação: equipamentos sofisticados para compressão, extrusão e esferonização (tecnologia para produção de pellets), leito fluidizado, spray-dried.

  • Surgimento de ativos inovadores: biotecnologia e peptídeos sintéticos.

  • Elaboração de excipientes com funções específicas: preparação de lipossomas, nanocápsulas, microemulsões, géis transdérmicos, patches, dentre outros.

  • Questões ambientais: encontrar substitutos aceitáveis para os CFCs (clorofluorocarbonos), por exemplo, utilizada em sistemas aerossolizados e para outros solventes orgânicos de uso farmacêutico.

Diferentes tipos de produtos são administrados por diferentes vias. Em geral, produtos parenterais são, freqüentemente, empregados para administração de fármacos para o tratamento de casos agudos (exceto, por exemplo, terapia com insulina). Formulações transdérmicas e tópicas são, usualmente, empregadas por um curto período de tempo (exceto, por exemplo, terapia com reposição hormonal). Formas farmacêuticas orais são utilizadas tanto para o tratamento de casos agudos quanto crônicos. Portanto, três fatores principais e inter-relacionados, poderão afetar o desenvolvimento de um novo excipiente: segurança, saúde do paciente após aprovação do produto e fatores econômicos. Diferentes vias de administração e diferentes formulações, requerem níveis de segurança e testes específicos variados.

2. Biofarmacotécnica X Biodisponibilidade

A biodisponibilidade de um fármaco relaciona-se com a quantidade de fármaco que é absorvido e a velocidade na qual este processo ocorre, uma vez que, uma resposta biológica adequada é resultado da sua interação com receptores celulares ou sistemas enzimáticos. Por sua vez, a concentração no local de ação vai depender da dose administrada, da capacidade da forma farmacêutica em liberar o ativo na concentração apropriada, da via escolhida, do volume de distribuição do fármaco, da extensão do metabolismo, da velocidade de eliminação, de fatores intrínsecos da molécula do fármaco, dos tipos e quantidade de excipientes empregados na formulação, dentre inúmeros outros.

A biofarmacotécnica estuda os processos que ocorrem no organismo, a partir da administração da forma farmacêutica, considerando as fases de liberação e dissolução do fármaco, que precedem sua absorção. Pode, também, ser definida como o estudo entre a intensidade e o efeito biológico dos ativos e, os vários fatores relacionados ao próprio fármaco, à formulação do medicamento, incluindo o processo produtivo e, à via de administração.

Para que qualquer ativo exerça sua atividade farmacológica e, o tratamento alcance a finalidade terapêutica pretendida, o mesmo deverá estar disponível no sítio de ação, em quantidade apropriada, para se ligar aos receptores biológicos e estimular as respostas. A administração pela via endovenosa, por exemplo, disponibiliza o fármaco diretamente na corrente sangüínea, fazendo com que sua biodisponibilidade seja de 100%. Além de ser disponibilizado diretamente no compartimento central, o metabolismo de primeira passagem é evitado. Por outro lado, nem todos os fármacos podem ser administrados por esta via, quer por motivos de impossibilidade de formulação, por motivos de instabilidade do fármaco ou por motivos do tipo de ação que se pretende (local ou sistêmica). Contudo, inúmeras são as vias de administração e variadas são as formas farmacêuticas às quais o fármaco pode ser incorporado, cada qual apresentando vantagens umas sobre as outras: pós, comprimidos - de liberação convencional ou de liberação modificada (liberação prolongada, liberação de doses múltiplas, liberação programada, liberação retardada ou entérica), cápsulas, soluções, suspensões, xaropoes, emulsões, cremes, géis, lipossomas, microemulsões, nanocápsulas, nanosferas, sistemas adesivos (patches), dentre outras.

Fatores que modificam a biodisponibilidade:

Fatores relacionados ao paciente

idade;

peso corporal;

fatores fisiológicos: pH do TGI, esvaziamento e motilidade gástrica, tipo de dieta, dentre outros; presença de patologias associadas;

Fatores relacionados à forma farmacêutica

dependentes do fármaco e/ou excipientes:

tamanho das partículas; forma polimórfica; solubilidade; constante de dissolução; coeficiente de partição óleo-água; velocidade de dissolução; estabilidade nos fluidos do TGI; forma química do fármaco (ex.base, sal); formação de complexos; capacidade de adsorção; tipo e quantidade e qualidade de excipientes empregados na formulação.

dependentes do processo de fabricação:

tipo de granulação; força de compressão;

alteração de parâmetros do processo de produção (tempo de mistura, agitação ou secagem).

Portanto, diversos são os parâmetros a serem considerados em uma etapa anterior à formulação.

3. Influência dos excipientes na liberação do fármaco

Durante a produção de Formas Farmacêuticas sólidas, as propriedades dos excipientes, assim como a dos ativos, podem se refletir em diversos parâmetros, nomeadamente: compressibilidade, fluidez, uniformidade de conteúdo, lubrificação (escoamento e enchimento da matriz, ejeção dos comprimidos, preparação de cápsulas) e mistura. Ainda, podem ser influenciadas: dureza, friabilidade, uniformidade de conteúdo (UC), velocidade de desagregação, estabilidade do ativo, revestimento, dissolução e biodisponibilidade.

Resumidamente:

Propriedade

Influência

Tamanho e forma da partícula

peso, UC, desintegração, dissolução

Densidade e granulometria

peso, UC, desintegração, dissolução, dureza

Área superficial e porosidade

desintegração, dissolução, formação de película de revestimento

Hidratação

estabilidade físico-química, desintegração, dissolução

Forma polimórfica e grau de cristalinidade

peso, UC, desintegração, dissolução, dureza

Condições de armazenamento

peso, UC, desintegração, dissolução, dureza

4. Características dos excipientes:

Nas formas farmacêuticas, os excipientes representam a maior parte da forma farmacêutica (em relação ao volume da forma), quando comparados com a concentração do ativo. Do ponto de vista químico, a inércia atribuída aos excipientes deve ser encarada com certas reservas. Sua reatividade, apesar de baixa, pode ser potencializada por fatores físico-químicos do meio, desencadeando reações que podem levar à desestabilização da forma e/ou degradação do fármaco: presença de grupos funcionais alcoólicos, grupos terpênicos em flavorizantes, corantes contendo iodo, espécies complexantes (EDTA) ou substâncias redutoras (lactose). Inúmeros excipientes possuem centros quirais (amido e celulose) que podem interagir com fármacos racêmicos. Outra característica dos excipientes clássicos é a inatividade farmacológica e toxicológica, o que não pode ser generalizado.

Características de um excipiente ideal:

  • Toxicologicamente inativo.

  • Química e fisicamente inerte frente ao fármaco.

  • Compatível com outros ingredientes da formulação.

  • Incolor e insípido.

  • Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (sólido).

  • Alta capacidade de sofrer compressão (sólido).

  • Disponível a partir de diversas fontes, com custos adequados.

  • Fácil de ser armazenado.

  • Características reprodutíveis lote-a-lote.

  • Desempenho consistente com a forma farmacêutica ao qual se destina.

5. Função dos excipientes

A maior parte das formas farmacêuticas são sólidas, semi-sólidas ou líquidas, nas quais o fármaco encontra-se diluído. Os excipientes capazes de fornecer à forma farmacêutica peso, consistência e volumes adequados, são os diluentes. Nestes casos, assumem a função de veículo, permitindo administração pela via desejada. Ainda, pode-se esperar que excipientes assumam a função de adjuvantes (verbo do Latim = "adjuvare"), auxiliando o fármaco à cumprir seu papel. Excipientes específicos são adicionados na tentativa de controlar e regular a velocidade de desintegração da forma e dissolução do fármaco, o que irá refletir no controle da quantidade de fármaco absorvido e na velocidade na qual este processo ocorre, ou seja, na biodisponibilidade do fármaco.

De acordo com sua influência na estabilidade da formulação, liberação e absorção do ativo e características do processo de preparação, os excipientes podem ser agrupados em 3 categorias. Sendo que, de acordo com sua influência no processo produtivo, podem ser subdivididos segundo o tipo de formulação a ser preparada. As preparações podem ser otimizadas de acordo com o tipo de excipiente e a quantidade a ser incorporada.

Categoria de excipiente de acordo com sua influência na estabilidade, absorção do fármaco e características do processo de preparação:

Estabilidade

Absorção do Fármaco

antioxidantes

desintegrantes

quelantes

plastificantes

conservantes

modificadores da liberação

estabilizantes

promotores da penetração

tamponantes

molhantes

modificadores de pH

formadores de filme/polímeros

agentes bioadesivos/agentes encapsulantes

Influência na preparação

Para FF específicas:

emulsões e suspensões

agentes emulsificantes, suspensores

géis

agentes gelificantes

sólidas

diluentes, lubrificantes

5.1 Principais excipientes farmacotécnicos

Avaliadas as propriedades físico-químicas do fármaco e estabelecida a melhor via de administração, a escolha dos adjuvantes mais adequados para determinada formulação deverá basear-se nas características das substâncias contidas na fórmula, bem como na possibilidade de interações entre os excipientes e o(s) fármaco(s). Os principais adjuvantes farmacotécnicos encontram-se descritos a seguir:

Diluentes produtos inertes adicionados aos pós para permitir a obtenção de comprimidos ou o enchimento de cápsulas, com volumes adequados. Ainda, para propiciar propriedades de fluxo e compressão necessárias à produção. Diferentes naturezas (solúvel, insolúvel ou mista).

Exemplos: lactose, fosfato de cálcio tribásico, amido, manitol, sulfato de cálcio, celulose microcristalina (Microcel, Avicel), fosfato de cálcio dibásico (Encompress, Ditab), óxido de magnésio, carbonato de magnésio, talco, caolim.

Veículos preparação inerte destinada à incorporação do (s) ativo(s). Podem ser edulcorados e conter agentes suspensores.

Exemplos: xarope simples, sorbitol 70%, glicerina, água, etc.

Solventes usados para dissolver outra substância na preparação de uma solução; pode se aquoso ou não (ex. oleaginoso). Co-solventes, como a água e álcool (hidroalcóolico) e água e glicerina, podem ser usados quando necessários.

Exemplos: álcool, óleo de milho, óleo de algodão, glicerina, álcool isopropílico, óleo mineral, ácido oléico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção.

Absorventes substâncias adicionadas para absorverem água presente nos extratos ou para fixar certos compostos voláteis, como as essências. Exemplos: fosfato de cálcio, caolim, carbonato de magnésio, bentonita, talco.

Aglutinantes agentes usados para promover adesão das partículas durante a granulação e compressão de formas farmacêuticas sólidas. Podem ser usados na forma de solução, dispersão ou pós. Exemplos: goma arábica, ácido algínico, açúcar compressível, CMC-Na, etilcelulose, gelatina, metilcelulose, povidona (PVP), amido, amido pré-gelatinizado, glicose líquida.

Desagregantes (desintegrantes) empregados para acelerar a desintegração e/ou a dissolução da forma nos fluidos biológicos. Exemplo: ácido algínico, amido, alginato de sódio, CMC-Na, celulose microcristalina, croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol), glicolato sódico de amido (Explotab), crospovidona (Kollidon CL).

Lubrificantes agentes capazes de prevenir a aderência dos pós e granulados nas punções e matrizes, facilitar o escoamento dos mesmos no alimentador e facilitar o enchimento de cápsulas. Otimizar o processo produtivo. Exemplo: estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco, óleo vegetal hidrogenado (ex. Lubritab).

Deslizantes agentes usados nas formulações de comprimidos e cápsulas para melhorar as propriedades de fluxo das misturas em pó. Exemplo: sílica coloidal (Aerosil 200), talco.

Agentes molhantes substâncias adicionadas com a finalidade de diminuir a tensão superficial na interface sólido/líquido. Age diminuindo o ângulo de contato entre a água e as partículas sólidas, aumentando a molhabilidade das partículas. Exemplos: lauril sulfato de sódio (LSS), docusato sódico, polissorbatos 20, 60, 80 (Tweens).

Agentes tamponantes usado para fornecer às formulações, resistência contra variações de pH, em casos de adição de substâncias ácidas ou básicas. Exemplos: tampão citrato, tampão fosfato, tampão borato.

Corantes, aromatizantes e flavorizantes adjuvantes empregados para corrigir cor, odor e sabor desagradáveis, tornando a preparação mais atraente. Os corantes devem ser escolhidos em uma tabela que fornece os nomes daqueles que são permitidos para uso alimentício. Alguns podem causar reações alérgicas e/ou desencadear processos de irritação gástrica. Exemplos de flavorizantes: baunilha, mentol, óleo de canela, óleo de anis, cacau, dentre outros.

Edulcorantes usado para edulcorar (adoçar) a preparação. Exemplos: aspartame, dextrose (glicose), manitol, sorbitol, sacarina, ciclamato sódico, açúcar, acesulfame de potássio, sucralose, esteviosídeo.

Agentes plastificantes substâncias empregadas juntamente com polímeros, para modificar a temperatura de transição de fase dos mesmos e, facilitar a coalescência do filme formado sobre os grânulos, comprimidos ou pellets. Torna a camada de revestimento mais uniformemente distribuída sobre o granulado, durante a preparação de cápsulas de liberação entérica. Exemplos: glicerina, trietilcitrato, dibutilftalato, silicone, PPG.

Agentes de revestimento empregados para revestir comprimidos, grânulos, cápsulas ou pellets com o propósito de proteger o fármaco contra decomposição pelo oxigênio atmosférico e umidade, para mascarar sabor ou odor desagradável, para evitar a degradação no suco gástrico e obter a liberação do fármaco em meio entérico, promovendo liberação retardada do fármaco. A película empregada no revestimento é composta, basicamente, por um derivado polimérico insolúvel que pode ser de origem natural (ceras, shellacs, gelatina), derivados da celulose (metil ou etilcelulose, acetoftalato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose), copolímeros de ésteres acrílico e metacrílico (Eudragit tipos L100, RS 30D, RS PM, S100, dentre outros); álcool polivinílico (PVA), acetato de polivinil, dentre outros.

Agentes formadores de matrizes para liberação controlada substâncias de natureza polimérica empregadas com a finalidade de se obter liberação prolongada e/ou controlada do fármaco que se encontra disperso, uniformemente, na matriz. Podem apresentar diferentes naturezas. Exemplos: HPMC, CMC-Na, goma xantana, Carbopol, diversos tipos de Eudragit, ágar-ágar, derivados polióxidoetilênicos (PEO's), dentre outros.

Agentes emulsificantes usados para estabilizar formulações que possuem um líquido disperso no seio de outro líquido com ele imiscível. O emulsionante ou emulsificante mantém a estabilidade da dispersão. O produto final pode ser uma emulsão líquida ou semi-sólida (creme). Podem ser aniônicos, catiônicos ou anfotéricos. Ainda, podem ser naturais ou sintéticos. Exemplos: monoestearato de glicerila, álcool cetílico e gelatina. Podem ser empregados como agentes emulsivos auxiliares: CMC-Na, MC, alginato e pectina.

Agentes surfactantes (tensoativos) substâncias que reduzem a tensão superficial. Podem ser usados como agentes molhantes, detergentes ou emulsificantes. Exemplos: cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, octoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio.

Agentes suspensores agentes utilizados para aumentar a viscosidade da fase externa de uma suspensão (dispersão de sólidos, finamente divididos, no seio de um líquido no qual o fármaco é insolúvel). Reduzem a velocidade de sedimentação das partículas do fármaco. Agente doador de viscosidade ao meio.

Agente suspensor

Concentração usual

pH aplicável

Goma adraganta

0,50 – 2,00%

1,90 – 8,50

Goma arábica (goma acácia)

5,00 – 10,00 %

...........

Goma xantana

0,3 – 0,5 %

3,0 – 12,0

Celulose microcristalina/CMC-Na

(Avicel RC 591)

0,50 – 2,00%

3,50 – 11,00

CMC-Na

0,50 – 2,00%

2,00 – 10,00

Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)

0,30 – 2,00%

3,00 – 11,00

Metilcelulose

0,50 – 5,00%

3,00 –11,00

Hidroxietilcelulose (Natrosol)

0,10 – 2,00%

2,00 – 12,00

Bentonita

0,50 – 5,00%

3,00 – 10,00

dispersões melhores em pH neutro

Alginato sódico

1,00 – 5,00%

4,00 –10,00

Carbômero (Carbopol)

0,50 – 1,00%

5,00 –11,00

Povidona

Até 5,00%

Não é afetado pelo pH, exceto por pH extremamente cáustico

Pectina

1,00 – 3,00%

2,00 – 9,00

Silicato de Alumíno e Magnésio

(Veegun)

0,50 – 2,50%

3,50 – 11,00

Dióxido de silício coloidal (Aerosil)

2,00 – 10,00%

Até 10,70

Adaptado: Rowe et al., 2003.

Agente doador de consistência usado para aumentar a consistência de uma preparação, em geral, uma pomada. Exemplos: álcool cetílico, cera branca, cera amarela, álcool estearílico, parafina, cera microcristalina, cera de ésteres cetílicos.

Agentes de tonicidade (Isotonizantes) usados para obtenção de soluções com características osmóticas semelhantes às dos fluidos biológicos, à serem administradas pelas vias: ocular, nasal, parenteral. Exemplos: NaCl (0,9%), manitol (5,07%) e dextrose (5,51%).

Umectantes substâncias empregadas para prevenir o ressecamento de preparações, principalmente, pomadas e cremes, por apresentarem a capacidade de retenção de água. Exemplos: glicerina, propilenoglicol, sorbitol.

Agentes levigantes líquido usado como agente facilitador no processo de redução de partículas do fármaco, durante o preparo de emulsões, bases oleosas, dentre outras. Triturado juntamente com o fármaco.

Exemplos:

Agente levigante

Densidade

Miscibilidade

Usos

Óleo mineral

(vaselina

líquida)

0,88

miscível em óleos fixos (exceto óleo de rícino)

imiscível com água, álcool, glicerina, propilenoglicol, PEG 400, e óleo de rícino

bases oleosas

base de absorção

emulsões água/óleo

Glicerina

1,26

miscível com água, álcool, propilenoglicol e PEG 400

imiscível com óleo mineral e óleos fixos

emulsões bases

óleo /água

bases solúveis em água e ictiol

Propilenoglicol

1,04

miscível com água, álcool, glicerina e PEG 400

imiscível com óleo mineral e óleos fixos

emulsões base

óleo/água

bases solúveis

em água

PEG 400

1,13

miscível em água, álcool, glicerina e propilenoglicol

imiscível com óleo mineral e óleos fixos

emulsões base

óleo/água

bases

solúveis

em água

Óleo de algodão

0,92

miscível com óleo mineral e outros óleos fixos incluindo o óleo de rícino

imiscível com água, álcool, glicerina , propilenoglicol e PEG 400

o óleo de algodão ou algum outro óleo vegetal pode ser usado como substituto para o óleo mineral quando um óleo vegetal é preferido ou quando o sólido pode ser incorporado mais facilmente nestes óleos.

Óleo de rícino

0,96

miscível com álcool e outros óleos fixos.

Imiscível com água, glicerina, propilenoglicol, PEG 400 e óleo mineral

ictiol ou bálsamo do Peru, mesmos usos descritos para o óleo de algodão.

Polissorbato 80

(Tween ® 80)

1,06-1,09

miscível com água, álcool, glicerina, propilenoglicol, PEG 400, óleo mineral e óleos fixos.

Coaltar

Circunstâncias em que um surfactante é desejado, pode ser incompatível com algumas emulsões água / óleo

Agentes alcalinizantes ou acidificantes usados para alcalinizar ou acidificar o meio, respectivamente, para fornecer estabilidade ao ativo ou promover sua dissolução.

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