Bioquímica Fisiológica - Lipoproteína

Bioquímica Fisiológica - Lipoproteína

Universidade de Lisboa Faculdade de Medicina Bioquímica Fisiológica

Luis António Proença D. Madeira (monitor) Isto não é um documento oficial do Instituto de Bioquímica Fisiológica.

LIPOPROTEÍNAS1
1. INTRODUÇÃO1
 As Grandes Classes são:1
 As Apolipoproteínas são:1
2. METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS2 Via Exógena – Metabolismo dos Quilomicron .................................................. 2 Via Endógena – Metabolismo das VLDL, LDL.................................................. 2
Metabolismo das LDL – Regulação do Colesterol Tecidular2
O Metabolismo das HDL – Transporte Reverso de Colesterol3

Universidade de Lisboa Faculdade de Medicina Disciplina de Bioquímica Fisiológica

Lipoproteínas o O principal composto fornecedor de energia são os TAG. Outras moléculas hidrofóbicas como o colesterol (e respectivos ésteres) têm papeis importantes no funcionamento celular. Os ácidos gordos não esterificados (NEFA) são transportados ligados à albumina. Alguns micronutrientes e reguladores do metabolismo, como as vitaminas lipossolúveis e hormonas esteroides são transportados em transportadores proteicos específicos como a globulina do cortisol. O transporte dos TAG e do Colesterol ocorre em estruturas especializadas denominadas lipoproteínas. Como são transportadas no mesmo sistema o metabolismo de ambos está bastante interligado. o As lipoproteínas são partículas com um lípido, com um centro muito hidrofóbico e uma superfície relativamente hidrofílica. De facto as lipoproteínas são partículas de emulsão! Da mesma forma os fosfolipidos da gema do ovo estabilizam as ligações entre o azeite e o vinagre na maionese. Cada lipoproteína tem vindo a ser associada a uma ou mais moléculas proteicas. Assim temos diferentes classes de lipoproteínas com diferenças metabólicas (no entanto estas não são absolutas). o Os quilomicron e as VLDL são partículas ricas em TAG e por isso muitas vezes agrupadas numa megaclasse de “lipoproteínas ricas em TAG”, estando relacionadas com o fornecimento de TAG aos Tecidos.

o A1, AII, AIV (não há relação entre elas) o AI tem 2 funções: Activar a LCAT; Propriedades anfipáticas o B48 e B100 o Funções de ligação o C1, CII, CIII (sem relação o CII activadora da LpL o CIII inibidora da LpL o Pode ser sintetizada em vários tecidos mas a sua principal origem é o fígado.

Proteínas TG C FL

QuilomicronBaixa (B)TAG dieta B48, AI, AII, AIV,

VLDLBaixaTAG endógB100 C EBABB LDLInterm.(I)C e ECB100IBAI

HDLAlta (A)EC e FLA1, A2, C, EABAA

Constituíntes Densidade >constituínte Apolipoproteína

Universidade de Lisboa Faculdade de Medicina Disciplina de Bioquímica Fisiológica o Exógena significa de fora logo são as lipoproteínas que transportam lípidos da dieta.

São os Quilomicron. Não são mais que um núcleo de TAG e Esteres de Colesterol (EC) coberto por uma cadade de Colesterol (C) e fosfolípidos (FL). Os quilomicron apresentam uma apolipoproteína B, a B48, sendo única por partícula que é sintetizada no enterócito e nunca irá deixar a lipoproteína. As partículas também transportam a Apolipoproteína AIV relacionadas com o controlo da saciedade (função hormonal) o Na circulação elas interagem com outras partículas, entre as quais as apolipoproteínas mais pequenas que por difusão são adquiridas. Os quilomicron rapidamente adquirem a C1 que os torna substratos para a LpL quando passam pelos capilares dos tecidos musculares e adiposo. Com os TAG Hidrolizados a NEFA as partículas diminuem de tamanho. Ao mesmo tempo, por essa razão, perdem superfície sendo o colesterol, os fosfolípidos e algumas apolipoproteínas aproveitadas pelas HDL. Estas lipoprotéinas de tamanho inferior são conhecidas por quilomicron remanescentes. A % de EC aumenta. A mudança de tamanho resulta em uma alteração conformacional das lipoproteínas sendo agora potenciais ligandos para receptores no fígado. O receptor conhecido como LRP, LDL- receptor related protein. Assim os TAG vão para os tecidos, o colesterol para as HDL, os fosfolípidos para as HDL, os esteres de colesterol e as outras porções remanescentes para o fígado.

o Em contraste com o metabolismo dos Quilomicron há uma via endógena originada no fígado que fornece os tecidos. As partículas de VLDL são segregadas pelo fígado contendo Triacilglicerois, esteres de colesterol e apoliproteína B100 e em pequenas quantidades apolipoproteínas C e E. A Apo B100fica com a lipoproteína até à sua destruição. A concentração de Apo E e C vai aumentando por transferencia de outras lipoproteínas (HDL) o As VLDL são substractos para as LpL sendo que circulam na corrente sanguínea durante vários ciclos distribuindo energia. Com a hidrólise muitos dos componentes das VLDL passam para as HDL. As moléculas enriquecidas em colesterol têm 2 destinos possíveis. Podem ser captadas pelo fígado ou pelos tecidos por uma região homóloga na apoliproteína B100 e E. Assim o receptor é chamado LDL receptor ou B/E receptor. Assim libertando o colesterol para os tecidos. Podem também continuar em circulação perdendo os TAG, isto é ficando enriquecidas em ésteres de Colesterol, ou seja, obtemos as LDL (apenas subsiste nestas a Apolipoproteína B100) o As partículas LDL têm uma vida média de 3 dias (longa). Durante este tempo são metabólicamente estáveis. Saem de circulação pelo receptor LDL

Universidade de Lisboa Faculdade de Medicina Disciplina de Bioquímica Fisiológica receptor. Existe grande variabilidade quanto ao tamanho das LDL. Os tecidos captam LDL ganhando Colesterol por esse receptor. No interior da célula existe SCAP-SREBP2. Um factor de transcrição modelado pela presença de colesterol. Isto significa que um aumento no colesterol citosólico causa potencialmente uma limitação à entrada do mesmo na célula. o Há uma grande polémica àcerca deste tema. Algumas células captam o colesterol por vários receptores (ex: macrófagos) um destes receptores alternativos é conhecido por Scavenger receptor. Não estão sujeitos ao retrocontrolo. Assim pessoas com níveis elevados de colesterol podem ter os seus macrófagos a abarrotar de colesterol. Estes Scavenger receptors não têm alta afinidade para as LDL normais mas antes para as LDL que tenham sido quimicamente modificadas de várias maneiras. No corpo humano, esta modificação deve-se principalmente ao dano oxidativo aos lípidos e à apolipoproteína B100. Esta oxidação ocorre quando as LDL saem do plasma para a camada subendotelial, a íntima, onde habitam muitas células com capacidades oxidativas. O processo pelo qual os Scavenger Receptor funciona parece indicar um mecanismo de protecção contra partículas ocasionalmente danificadas. o Mas quando o número destas partículas ultrapassa determinado nível estamos de caras com uma patologia, que é grave a longo prazo. Esta captura de partículas ricas em colesterol pelos macrófagos da parede dos vasos pode ser o início do processo que denominamso Aterosclerose., levando à resposta inflamatória e à formação da respectiva placa aterosclerótica.

o As HDL têm função de remoção do colesterol dos tecidos que é levado ao fígado para excreção. As HDL começam a sua vida enquanto apo A, segregadas pelo fígado e intestino associadas a alguns fosfolípidos. Estas partículas são denominadas préβ-HDL. Vão então ganhando fosfolípidos e colesterol plasmáticos e celulares formando moléculas discoidais, as HDL discoidais. As HDL interagem com outras moléculas recebendo o colesterol em excesso recebendo também o colesterol proveniente da Lipólise da LpL das VLDL e Quilomicron. O colesterol recebido desta forma é esterificado com ácidos gordos de cadeia longa pela enzima LCAT activada pela Apo A1. Assim as partículas adquirem um núcleo de esteres de colesterol, e maturam-se em moléculas esféricas ricas em colesterol. Podem ser ainda fraccionadas me 2 tipos HDL2 (grandes) e HDL3 (pequenas). As HDL2 são transportadas para o fígado onde receptores específicos as recebem ou indirectamente transferindo EC para as VLDL e Quilomicron. As HDL3 , mais pequenas, são relativamente pobres em lípidos e ávidas em receber colesterol dos tecidos periféricos após o qual se transformam em HDL2 . Assim observamos uma espécie de ciclo. o As HDL interagem com as células pelas ABC (ATP Binding Casssette) uma das conhecidas é a ABC-A! que transporta o colesterol da membrana celular para a Lipiproteína HDL. De notar que a acção da LCAT é importante neste processo

Universidade de Lisboa Faculdade de Medicina Disciplina de Bioquímica Fisiológica pois ao esterificar o colesterol mantém o gradiente de concentração sendo que mais colesterol pode ser retirado pela lipoproteína. No hepatócito as partículas de HDL maduras interagem com os Scavenger receptors (o nome vem do facto de serem relacionados com a recolha de destroços pelos macrófagos). Este receptor é conhecido por SR-BI e existe no fígado e nos tecidos esteroidogénicos. A digação a este receptor está relacionada com a perca total dos EC. Este processo é diferente do das LDL e é conhecido por “recolha seleccionada” de lípidos (a grande diferença é que a lipoproteína não é internalizada) Este processo é também conhecido por Transporte Reverso de Colesterol o Transporta EC por difusão facilitada ao longo de gradientes de concentração.

Quando a [TAG] plasmáticos é elevada (ex. A seguir a uma refeição) o CETP cataliza o transporte de esteres de colesterol das HDL para os Quilomicron e VLDL enquanto os TAG se movimentam em sentido inverso. Os quilomicron são em última análise captados pelo fígado. As HDL ricas em TAG são alvo da lipase hepática resultando HDL3 (pequenas) de novo capazes de captar mais colesterol.

Parece então haver evidencia que o CETP é importante para a excreção do colesterol. MENTIRA. Por experimentação sabe-se que o CETP é responsável peos processo aterogénicos pois ao adicionar EC às LDL vai fazer com que fiquem mais tempo no plasma e assim mais pequenas, mais facilmente capazes de chegar à íntima e ser oxidadas… Mais uma prova de quão frágil é o nosso conhecimento da forma como se processa o metabolismo.

Comentários