Farmacovigilancia

Farmacovigilancia

(Parte 1 de 2)

ORIENTAÇÃO Pesquisa Clínica e Farmacovigilância

São Paulo 2006

Autores:

José Osmar Medina Pestana Maria Cristina Ribeiro de Castro

Walter Antonio Pereira

Pesquisa clínica6
Aspectos éticos dos estudos clínicos9
Considerações sobre o Registro de Produtos Farmacêuticos13
Intercambialidade de medicamentos15
Considerações sobre Farmacovigilância17
Diferença entre evento adverso e reação adversa18
Quando e como relatar um evento adverso19
Hospitais-sentinela20
Referências Bibliográficas2

Considerações sobre estudos pré-clínicos e clínicos .................................................. 4 Sumário

Considerações sobre estudos pré-clínicos e clínicos

O desenvolvimento de um novo medicamento inicia-se com a identificação de uma nova molécula, potencialmente ativa no tratamento de determinada doença ou sintoma. O processo de desenvolvimento do novo medicamento passa por experimentação animal, denominada como fase pré-clínica. Nesta fase, quando utilizados animais vivos, são preferidos os de menor desenvolvimento na escala filogenética. Modelos animais são utilizados para estudar o mecanismo de ação, a segurança (eventos adversos) e a eficácia da nova molécula. Quando aprovada nessas fases, têm início os estudos em seres humanos, denominados como ensaios clínicos, ou estudos clínicos. Esses estudos clínicos são divididos em quatro fases diferentes e consecutivas (Quadro 1). O novo medicamento, para ser aprovado para uso clínico e comercializado, deve ser aprovado nas fases I, I e II, consecutivamente. Os estudos de fase IV são realizados após o lançamento do medicamento no mercado farmacêutico.

Este processo de desenvolvimento leva, em média, 10 anos, com custo médio de 300 milhões de dólares por medicamento que chega a uso clínico. De cada 10.0 moléculas candidatas identificadas, apenas uma passa por todas as fases e é aprovada para uso clínico.

Fase

Objetivo

Definição do perfil de segurança (eventos adversos) com diferentes doses. Ampliação da avaliação do perfil de segurança. Determinação da freqüência de administração e posologia baseada em estudos farmacocinéticos. Avaliação inicial da eficácia (voluntários doentes). Avaliação de interações e fatores que afetam o uso da nova droga (idade, sexo, alimentação, outras drogas concomitantes, doenças preexistentes ou concomitantes). Aplicação da avaliação da eficácia do novo medicamento em comparação com o tratamento padrão ouro ou placebo (podem ser testadas posologias diferentes). *Ampliação da avaliação do perfil de segurança, de interações e fatores que afetam o uso da nova droga (idade, sexo, doenças preexistentes ou concomitantes). Identificação de eventos adversos relacionados ao uso mais prolongado ou de interações medicamentosas com uso clínico em larga escala (farmacovigilância).

População

20-100 voluntários sadios. 100-300 voluntários sadios ou doentes.

Percentual de aprovação em cada uma das fases

* Caso já exista tratamento definido para a doença, o uso de placebo é considerado antiético, e o grupo controle sempre deve utilizar o melhor tratamento disponível. ** O tamanho do grupo e o tempo de acompanhamento variam de acordo com a doença estudada.

Quadro 1. Fases do ensaio clínico (estudo em seres humanos)

Pesquisa clínica

Como “pesquisa clínica” é um termo muito abrangente, de maneira sintética pode ser definida como um estudo sistematizado que envolve seres humanos com objetivo específico pré-definido, visando aumentar o conhecimento sobre um assunto e alcançar resultados que serão úteis para a sociedade. Na pesquisa clínica é criado um protocolo que define as ações a serem tomas (metodologia) na avaliação e no acompanhamento de seres humanos (população) para que seja possível comparar diferentes grupos e responder a pergunta principal do estudo (objetivo), visando ao entendimento de um comportamento, uma doença ou seu tratamento. Esses objetivos podem ser alcançados através de tipos de estudos diferentes.

Os estudos epidemiológicos dividem-se em observacionais e experimentais

(Quadro 2). Nos estudos observacionais (coorte, caso-controle e inquérito epidemiológico/ estudo transversal) o pesquisador não interfere na exposição do paciente a fatores de risco ou tratamentos, apenas observa a presença desses fatores e a ocorrência ou não do desfecho esperado. Essa observação pode ser retrospectiva (caso-controle), prospectiva (coorte) ou momentânea (inquérito epidemiológico).

Nos estudos experimentais (ensaio clínico), o pesquisador interfere no processo, pois ele controla a exposição ou não do paciente a determinado procedimento ou tratamento. Apesar do nível de evidência científica ser maior nos ensaios clínicos randomizados, ele não é adequado em todas as situações. Por exemplo, no caso de exposição a agentes tóxicos ambientais, como solventes orgânicos, não é ético expor deliberadamente uma pessoa a uma substância potencialmente tóxica, para avaliar seus efeitos deletérios em médio e longo prazo. Essa avaliação é mais adequada através de um coorte ou estudo caso-controle. Estudos caso-controle também podem ser mais adequados no estudo de doenças de baixa prevalência ou incidência.

A definição do modelo de estudo a ser aplicado é baseada no maior benefício ou situação clínica em avaliação. Nos ensaios clínicos com novos tratamentos ou procedimentos terapêuticos, são considerados alguns conceitos metodológicos. Em primeiro lugar, o estudo deve ser randomizado, ou aleatório, onde todos os participantes têm a mesma chance de entrar em qualquer um dos grupos do estudo. Em segundo, o estudo é controlado. Um dos grupos faz uso de uma substância inerte (placebo) ou do melhor tratamento disponível para aquela situação. A indicação e a aprovação do uso de placebo dependem de análise criteriosa que não coloque em risco a saúde ou as atividades do voluntário. Finalmente, o estudo deve ser definido como duplo ou triplo-cego. No estudo duplo-cego nem o paciente nem o pesquisador sabem quem pertence ao grupo controle, recebendo placebo ou tratamento convencional, ou pertence ao grupo do novo tratamento proposto. No estudo triplo-cego, mesmo a pessoa responsável pela análise estatística desconhece qual paciente está no grupo controle ou no grupo do novo tratamento. Só após o final da análise são revelados os procedimentos de cada grupo. Um grupo externo acompanha os resultados para identificar situações que levem à eventual modificação do estudo.

Quando medicamentos ainda sem registros no Brasil são utilizados, é necessária a aprovação da ANVISA para que possa ser importado e distribuído exclusivamente para a realização do estudo.

Tipo de estudo 1. Estudos observacionais Coorte

Inquérito epidemiológico ou estudo transversal

Caso-controle

2. Estudos experimentais Ensaio clínico

Descrição

Acompanhamento prospectivo de grupo de pessoas expostas ou não a determinado fator para avaliar a ocorrência de um evento pré-definido. Exemplo: avaliação de incidência de câncer de laringe entre fumantes e não-fumantes. Análise de um grupo de pessoas em um determinado momento na busca da existência de um evento pré-definido. Exemplo: prevalência de câncer de laringe na população de uma cidade. Pode-se tentar correlacionar a presença da doença com determinadas características das pessoas estudadas, como fumar e não fumar. Avaliação retrospectiva de dois grupos diferentes de pessoas, selecionadas a partir da presença (casos) ou ausência (controles) de determinado evento, na busca de características que possam ter influenciado a ocorrência do evento. Exemplo: seleciona-se um grupo de pessoas com câncer de laringe (casos) e um grupo de pessoas da mesma idade e sexo sem câncer de laringe (controles). Analisa-se retrospectivamente a presença de tabagismo ou de outros fatores que podem influenciar no aparecimento do câncer de laringe.

As pessoas são divididas em dois grupos, de maneira aleatória, sendo que um deles é exposto à nova terapia e outro não. Acompanha-se prospectivamente os dois grupos para analisar a ocorrência de evento previamente definido. Exemplo: são estudados dois grupos de pessoas, portadoras de câncer de laringe recebendo tratamentos diferentes e acompanhados para se analisar a evolução clínica da doença. A monitorização é permanente e, caso antes do final do estudo uma nova terapêutica seja muito superior à outra, o estudo pode ser interrompido precocemente.

Quadro 2. Tipos de estudos epidemiológicos

Aspectos éticos dos estudos clínicos

Estudo clínico terapêutico consiste na investigação realizada em seres humanos com o objetivo de verificar a eficácia e/ou a segurança de fármacos, medicamentos, vacinas e correlatos. A necessidade do estudo clínico baseia-se na necessidade de demonstração científica de eficácia e segurança do novo medicamento comparada aos tratamentos disponíveis. No passado, a realização desses estudos não era exigida para a aprovação do uso de novos medicamentos, entretanto, atualmente nenhum produto é aprovado sem este estudo.

A discussão sobre os aspectos éticos da realização de experiências envolvendo seres humanos começou após a I Guerra Mundial em 1947, com a elaboração do Código de Nüremberg, que estabeleceu as premissas para as pesquisas com seres humanos:

1. Necessidade de consentimento voluntário do participante no estudo;

2. O estudo deve prever benefícios para a sociedade; 3. O estudo deve ser baseado em resultados de pesquisas em animais, e no conhecimento da história natural da doença ou do problema em questão que justifiquem o estudo; 4. O estudo deve ser realizado de modo a evitar sofrimento físico e mental e lesões aos voluntários; 5. Não devem ser realizados estudos quando existirem razões para acreditar que pode ocorrer morte ou invalidez; 6. O grau de risco aceitável deve ser limitado pela importância do problema que o pesquisador se propõe a resolver; 7. Todas as providências devem ser tomadas para proteger os voluntários em todos os aspectos; 8. O estudo deve ser realizado por pessoas cientificamente habilitadas; 9. O voluntário deve ter a liberdade de abandonar o estudo a qualquer momento de sua realização; 10. O investigador principal tem o dever de interromper o estudo em qualquer fase, caso ele acredite que sua continuação possa causar sofrimento, lesões ou o óbito dos voluntários.

A legislação internacional foi aprimorada a partir do Código de Nüremberg, adaptada ao avanço da tecnologia e do método científico, sem abandonar as premissas relacionadas à proteção do voluntário, garantindo seu direito de participação e de recusa. As duas principais diretrizes internacionais de pesquisa em seres humanos são a Declaração de Helsinque e a International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects (Normas Éticas Internacionais para Pesquisa Biomédica envolvendo seres humanos) ambas revisadas periodicamente.

A complexidade dos estudos e das exigências das agências regulatórias levou ao aparecimento de padrões internacionais para realização dos estudos clínicos, como Good Clinical Practice (GCP – Boas Práticas Clínicas) e International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) (Padronização do processo para registro de medicamento para uso humano).

No Brasil, a regulamentação da pesquisa em seres humanos teve início com a

Resolução 01/1988, que determinou a criação dos Comitês de Ética em Pesquisas Institucionais, mas sua aplicação foi limitada a poucos centros. A partir de 1996, a realização e o acompanhamento de estudos clínicos foram regulamentados pela Resolução 196/96, do Conselho Nacional de Saúde, que criou a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) e comitês institucionais de pesquisa clínica (CEP), exigindo que todo o projeto de pesquisa clínica seja analisado antes de seu início. O Quadro 3 resume a legislação brasileira sobre o assunto.

Ementa

Regulamentou o credenciamento de Centros de Pesquisa no país e recomendou a criação de um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) em cada centro - Revogada.

Resolução

Definiu a formação de um Grupo Executivo de Trabalho para revisão da Resolução CNS 01/8 (composto por pesquisadores, representantes dos Ministérios da Saúde, da Ciência e Tecnologia, do CFM, OAB, CNBB, representante de usuários do SUS, ONGs).

Definiu a representação de usuários nos CEPs e orientou o processo de escolha.

Contemplou a norma complementar para a área temática especial de novos fármacos, vacinas e testes diagnósticos e delegou aos CEPs a análise final dos projetos nessa área, que deixa de ser especial.

Estabeleceu normas específicas para a aprovação de protocolos de pesquisa com cooperação estrangeira, mantendo o requisito de aprovação final pela CONEP, após aprovação do CEP. Contemplou o posicionamento do CNS e CONEP contrário a modificações da Declaração de Helsinque. Contemplou norma complementar para a área de Reprodução Humana, estabelecendo subáreas que devem ser analisadas na CONEP e delegando aos CEPs a análise de outros projetos da área temática. Contemplou norma complementar para a área de Pesquisas em Povos

Indígenas. Regulamentou a Res. CNS 292/9 sobre pesquisas com cooperação estrangeira (aprovada no CNS em 08/08/2002). Aprovou as Diretrizes para Análise Ética e Tramitação dos Projetos de

Pesquisa da Área Temática Especial de Genética Humana.

Aprovou novas regras para o processo de análise de estudos multicêntricos Aprovou as diretrizes para análise ética de projetos de pesquisa que envolvam armazenamento de materiais ou uso de materiais em pesquisas anteriore s.

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