SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • absorção VO (estômago e intestino delgado)

    • níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas
  • fatores que influenciam a absorção:

    • composição, velocidade de desintegração e dissolução,
    • alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico
  • constante de dissociação ( pKa= 3,5)

    • pH 2,5 - 91% não ionizada
    • pH 4,5 - 91 % ionizada

SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • (Farmacologia, Penildon Silva, 2002)

SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • distribuição: livres e ligados a proteína plasmática (albumina)

  • BHE, B placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor

SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • metabolização e excreção

    • esterases mucosa GI (hidrólise)
    • conjugação com glicina e ácido glicurônico

SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • excreção renal

    • influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos

SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • INDICAÇÕES CLÍNICAS

  • analgesia - dores leves a moderadas

    • cefaléia, dismenorréia, mialgias, artralgias, neuralgias, desconforto pós-operatório, pós-parto, cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos
  • antitérmico (atenção síndrome de REYE)

SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • INDICAÇÕES CLÍNICAS

  • antiinflamatório

  • antiagregante plaquetário

  • queratolítico

  • revulsivo

SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • INDICAÇÕES CLÍNICAS

  • TOXICIDADE

    • TGI, mais freqüentes com tratamento prolongado e elevadas doses
    • intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia)
    • ulceração da mucosa com sangramento
    • exacerbação na presença de etanol

SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • INDICAÇÕES CLÍNICAS

  • TOXICIDADE

    • mecanismo proposto:
        • acúmulo de altas concentrações de HCl e da substância na mucosa
        • liberação de O2, enzimas lisossômicas tecidos destruídos
        • diminuição síntese PG da microvasculatura
          • isquemia localizada
          • anóxia celular
        • diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção
    • perda sangue: dose 4-5g/dia [120-350 ug], de 3 a 8 ml/dia (norma de 0,6 ml/dia)

SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • INDICAÇÕES CLÍNICAS

  • TOXICIDADE

    • nefrotoxicidade
      • ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol
      • 21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos
        • AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico, derivados do indol, paracetamol
      • diminuição da função renal
    • hepatotoxicidade
      • aumento níveis de transaminase
      • dose-dependente
      • pct doenças do tecido conjuntivo
      • reversíveis

SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • INDICAÇÕES CLÍNICAS

  • TOXICIDADE

  • desequilíbrio ácido-básico

    • doses terapêuticas:
      • aumento consumo de O2 e produção de CO2
      • aumento compensatório da respiração
    • [35 mg/100 mL ] : estímulo do centro respiratório
      • hiperventilaçãop e alcalose respiratória
    • [elevadas] : excreção compensatória de Bic Na, K e pH do sangue tende a voltar ao normal, porém resultando alcalose respiratória com diminuição capacidade tampão do sistema.

SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • INDICAÇÕES CLÍNICAS

  • TOXICIDADE

  • desequilíbrio ácido-básico

    • [acima de 50 mg/100 mL ] : depressão centros respiratórios e hipoventilação + produção de CO2
      • alcalose respiratória
      • pCO2 aumentada
      • [Bic] diminuída
      • pH sangue diminuído
    • acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos por interferência no metabolismo dos carbohidratos + salicilatos ácidos:
      • acidose metabólica

SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • INDICAÇÕES CLÍNICAS

  • TOXICIDADE

  • CONTRA-INDICAÇÕES

  • pelos efeitos anticoagulantes

    • terapia anticoagulante
    • alterações na coagulação (hemofilia, hipoprotrmbinemia, deficiência vitamina K)
    • cirurgias
  • pelos efeitos sobre aparelho GI

    • úlcera péptica
    • gastrite ou sangramento gastrintestinal

Efeitos dos inibidores das COXs na indução de úlceras gástricas e inibição do edema de pata contralateral de ratos com artrite

  • Efeitos dos inibidores das COXs na indução de úlceras gástricas e inibição do edema de pata contralateral de ratos com artrite

  • COX-1 COX-2 COX-2/1

  • ID 50 úlcera (mg-1kg1dia) ID 50 edema (mg-1kg1dia)

  • aspirina 32,4 198 6,1

  • piroxicam 1,07 0,76 0,7

  • indometacina 2,35 0,67 0,3

  • meloxicam 2,47 0,12 0,05

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

SALICILATOS

  • SALICILATOS

  • FARMACOCINÉTICA

  • INDICAÇÕES CLÍNICAS

  • TOXICIDADE

  • CONTRA-INDICAÇÕES

  • gravidez

    • fechamento prematuro do ductus arteriosus
    • gestação prolongada
    • trbalho de parto prolongado
    • risco sangramento materno
  • febre crianças etiologia infecções varicela e outros vírus tipo influenza

    • síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia

Comparação entre seletividades dos AINES quanto as ciclooxigenases (IC50 em µM e razão IC50)

  • Comparação entre seletividades dos AINES quanto as ciclooxigenases (IC50 em µM e razão IC50)

  • COX-1 COX-2 COX-2/1

  • piroxicam 0,0005 0,3 600

  • indometacina 0,028 1,68 60

  • ibuprofeno 4,85 72,8 15

  • meloxicam 4,8 0,43 0,09

  • nimessulida 9,2 0,52 0,06

  • DFU >50 0,04 <0,001

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

Classificação dos AINES (antes COX-2)

  • Classificação dos AINES (antes COX-2)

  • ácido carboxílico dose ácido propiônico dose

  • aspirina 2, 4-6g/dia 2x/dia ibuprofeno 100-400mg, 4x/dia

  • diflunisal 0,5-1,5 g,2x/dia naproxeno 250-500 mg, 2x/dia

  • salsalatos 1,5-3,0 g, 2x/dia fenoprofeno 300-600 mg, 4x/dia

  • trissalicilato 1,5-3 g, 2x/dia cetoprofeno 75 mg, 3x/dia

  • de Mg+ flurbiprofeno 100 mg, 3x/dia

  • oxaprozina 600 mg, 4x/dia

  • fenamatos dose

  • meclofenamatos 50+100 mg. 3x/dia

  • ácido mefenâmico 250 mg, 4x/dia

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

Classificação dos AINES (antes COX-2)

  • Classificação dos AINES (antes COX-2)

  • ácido acético dose ácido enólico dose

  • indometacina 25-50 mg, 3x/dia piroxicam 20 mg, 2x/dia

  • tolmetina 400-800 mg, 3x/dia tenoxican 20 mg, 2x/dia

  • sulindaco 150-200 mg, 3x/dia fenilbutazona 100 mg, 3x/dia

  • diclofenaco 50-75 mg, 2x/dia

  • etodolaco 200-300 mg. 3 ou 4x/dia

  • naftilcanonas

  • nabumetona 500 mg, 3x/dia

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

Reclassificação dos AINES

  • Reclassificação dos AINES

  • Inibidores seletivos Inibidores não seletivos inibidores seletivos Inibidores altamente seletivos

  • da COX-1 da COX-1 da COX-2 da COX-2

  • aspirina aspirina (altas doses) meloxicam celecoxib

  • indometacina etodolaco refecoxib

  • piroxicam nimesulida

  • diclofenaco salicilato

  • ibuprofeno

  • nabumetona

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

Efeitos adversos dos AINES

  • Efeitos adversos dos AINES

  • Pacientes que não utilizam AINES Pacientes que utilizam AINES

  • N (%) (n=226) (n=334)

  • dor abdominal 33 (14,6) 96 (27,9)

  • pcts avaliados com 14 (42) 47 (49)

  • sintomas GI

  • lesão GI

  • úlcera 01 (7,1) 14 (29,8)

  • gastrite/duodenite 00 (0) 02 (4,3)

  • total 01 (7,1) 16 (34)

  • risco relativo

  • úlcera 4,2 (p=0,16)

  • nenhuma agressão 4,2 (p=0,16)

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

Doses dos AINES

  • Doses dos AINES

  • FÁRMACOS ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA BRASIL DOSES

  • meloxicam Meloxil ® 7,5 A 15 mg/dia

  • nimesulida Nimeflan ® 200 mg/dia

  • celecoxib Celebra® 200 a 400 mg/dia

  • refecoxib 25 a 50 mg/dia

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS

  • DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS

  • EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

    • efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica
  • CONTRA-INDICAÇÕES

    • GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial
  • SUBSTÂNCIAS

  • fenilbutazona Butazolidina®

  • oxifenilbutazona Tandrex ®

  • dipirona Novalgina ®

  • apazona

  • feprazona Zepelan ®

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

DERIVADOS PARAMINOFENOL

  • DERIVADOS PARAMINOFENOL

  • FARMACOCINÉTICA

    • menor grau ligação proteína Plasmática
    • metabólito intermediário tóxico
  • EFEITOS FARMACOLÓGICOS

    • não altera tempo sangramento
    • menor potência antiinflamatória
  • EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

    • doses terapêuticas, baixa incidência
  • CONTRA-INDICAÇÕES

    • hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficiências hepática e renal
  • SUBSTÂNCIAS

  • Fenacetina Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ®

  • Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol®, Dôrico®

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO

  • DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO

  • EFEITOS FARMACOLÓGICOS

    • inibição COX superior indometacina e propiônicos
  • EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

    • GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede
    • hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases
  • SUBSTÂNCIAS

  • Diclofenaco Tandrilax®, Arten ®, Voltaren ®, Cataflan ®

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

DERIVADOS DO INDOL

  • DERIVADOS DO INDOL

  • EFEITOS FARMACOLÓGICOS

    • inibição COX superior indometacina e propiônicos
  • EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

    • GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica, sangramento GI
    • SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações, distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses)
    • neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica
    • erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico
  • CONTRA-INDICAÇÃO

    • doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson
    • insuficiência hepática e renal
  • SUBSTÂNCIAS

  • Indometacina Indocid®

  • Sulindaco Clinoril®

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO

  • DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO

  • EFEITOS FARMACOLÓGICOS

    • inibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produção SRS
  • EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

    • GI (5 a 10%) :
    • trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas
    • prolongamento tempo sangramento
  • CONTRA-INDICAÇÃO

    • hipersensibilidade cruzada, doença GI
    • insuficiência hepática e renal
  • SUBSTÂNCIAS

  • Ibuprofeno Artril®, Motrim®

  • Naproxeno Naprosyn®

  • Fenoprofeno Algipron®

  • Cetoprofeno Profenid®

  • flurbiprofeno

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

DERIVADOS DO OXICAN

  • DERIVADOS DO OXICAN

  • EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

    • GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia
  • CONTRA-INDICAÇÃO

    • doença GI, alteração na coagulação
  • SUBSTÂNCIAS

  • Piroxicam Feldene®

  • Tenoxicam Tilatil®, Tenoxen ®

  • Meloxicam

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

FENAMATOS

  • FENAMATOS

  • EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

    • GI: dispepsia, desconforto gástrico
    • anemia hemolítica
  • CONTRA-INDICAÇÃO

    • doença GI, alteração na função renal
  • SUBSTÂNCIAS

  • ácido mefenâmico Ponstan®

  • Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc.

  • Ácido etofenâmico Bayro-gel ®

  • Ácido meclofenâmico

  • Ácido tolfenâmico

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

DERIVADOS DO ÁCIDO PIRROLACÉTICO

  • DERIVADOS DO ÁCIDO PIRROLACÉTICO

  • EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

    • GI: dispepsia, desconforto gástrico
    • SNC: cefaléia, nervosismo, ansiedade, insônia, distúrbios visuais
    • hipersensibilidade
  • SUBSTÂNCIAS

  • Etodolaco ®

  • Tolmetin ®

  • Zomepiraco ®

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

DERIVADOS DA BUTANONA

  • DERIVADOS DA BUTANONA

  • EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

    • menor incidência de efeitos GI do que aspirina e outras drogas
    • erupções cutâneas, cefaléia, tontura, zumbidos e prurido
  • SUBSTÂNCIAS

  • Nabumetona Reliflex ®

  • Proquazona ®

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

  • DERIVADOS DO ÁCIDO CARBÂMICO

  • EFEITOS FARMACOLÓGICOS

    • inibidor PGs fraco
    • mecanismo central analgésico noradrenérgico
    • analgésico somente
  • EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

  • SUBSTÂNCIAS

  • Flurpirtina Katadolon ®

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

  • DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA

  • EFEITOS FARMACOLÓGICOS

    • inibidor PGs fraco
    • mecanismo central analgésico noradrenérgico
    • analgésico somente
  • EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

  • SUBSTÂNCIAS

  • Nimesulida Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

Efeitos colaterais específicos

  • Efeitos colaterais específicos

  • FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

  • Salicilatos úlcera péptica, sangue oculto nas fezes, aas alterações visuais e auditivas, distúrbios do equilíbrio ácido-básico

  • Pirazolônicos úlcera péptica, leucemia, leucopenia, fenilbutazona agranulocitose e anemia aplástica

  • oxifenilbutazona

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

Efeitos colaterais específicos

  • Efeitos colaterais específicos

  • FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

  • Oxicans reações GI, edema, sonolência, dor de cabeça, meloxicam alterações dermatológicas

  • piroxicam

  • tenoxicam

  • Fenamatos

  • ác. Mefenâmico náuseas, vômitos, dor abdominal, úlcera péptica

  • e diarréia, anemia hemolítica

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

Efeitos colaterais específicos

  • Efeitos colaterais específicos

  • FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

  • Ác. Propiônico efeitos GI, cutâneos e sonolência, edema e ibuprofeno aumento da uréia

  • cetoprofeno

  • naproxeno

  • flurbiporfeno

  • Indolacéticos dor de cabeça, vertigem, confusão, distúrbios indometacina psíquicos (depressão grave, psicose,

  • sulindaco alucinações e suicídio), oculares e gastrointestinais

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

Efeitos colaterais específicos

  • Efeitos colaterais específicos

  • FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

  • Ác. Acético efeitos GI, elevação de transaminases, diclofenaco agranulocitose

  • cetorolaco

  • tolmetina

  • Aminofenóis reações em pele, neutropenia, trombocitopenia, hepatotoxicidade (doses acima de 10 a 15 g)

  • Sulfonalídico efeitos GI, pele e SNC

  • nimesulida

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

Efeitos colaterais específicos

  • Efeitos colaterais específicos

  • FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

  • Alcanonas efeitos GI, cefaléia, tontura e prurido

  • nabumetona

  • Etodolaco efeitos GI

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATÓRIOS

  • PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATÓRIOS

  • diarréia e hemorragia gastrointestinal

  • dispepsia e úlcera péptica

  • disfunção e falências renal ( necrose papilar aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)

  • inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento

  • alteração dos testes de função renal e icterícia

  • interação com outras drogas

  • Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA O FUTURO

  • ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA O FUTURO

  • INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE

  • ROLIPRAN - patologias com alterações de linfócitos T ou cininas (TNF), choque séptico, encefalomielite, esclerose múltipla

  • MECANISMO DE AÇÃO:

    • Inibição liberação mediadores inflamatórios
    • supressão migração de leucócitos
    • inibição expressão células de adesão
    • indução produção IL-10 (atividade inibitória)
    • estimulação síntese e liberação esteróides e catecolaminas
    • indução de apoptose

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