A reação de Maillard nos Alimentos e Medicamentos

A reação de Maillard nos Alimentos e Medicamentos

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ONH2 OH

ONH2 OH

G-Arg MG-Arg 3DG-Arg

O NH2

Argpirimidina (2MG + Arginina)

Figura 3 – Formação de produtos finais da glicosilação avançada (AGEs) através de modificações na cadeia lateral da arginina: Imidazolonas formadas via reação do glioxal (GArg), metilglioxal (MG-Arg) e 3-desoxiglicosona (3DG-Arg) com a cadeia lateral da arginina. Argpirimidina é formada pela reação de duas moléculas de metilglioxal e arginina ligada a peptídeo.

O termo “Advanced Glycosylation (Glycation) End product” (AGE) apareceu na literatura através do trabalho de Vlassara et al.7 com o propósito de descrever estruturas químicas amarronzadas, fluorescentes e que apresentam cruzamento covalente nas ligações entre as cadeias moleculares, resultando numa complexa rede polimérica e que são formados no estágio avançado das reações de Maillard entre açúcares e proteínas in vivo. Atualmente, o emprego do termo AGE (PFGA) abrange uma ampla gama de produtos avançadas da reação de Maillard, detectados na proteína dos tecidos, incluindo Nε−(Carboximetil)-lisina (CML), Nε−(Carboximetil) hidroxi-lisina (CMhL), Crossline (um par de compostos epiméricos derivados da glicose por reação cruzada lisina-lisina) e pirralina,8 compostos que não apresentam cor ou fluorescência e nem cruzamento de ligações entre cadeias moleculares das proteínas. Porém, como a pentosidina (produto de condensação da lisina, arginina e um precursor originado de açúcar redutor), CML, CMhL se acumulam no colágeno com a idade, particularmente no colágeno da pele em diabéticos, onde ocorre em maior concentração, estando implicados com a patofisiologia da velhice. Não se sabe se a pirralina se acumula nas proteínas com a idade avançada, mas no diabético sua concentração na proteína plasmática se encontra com índices elevados. Já se sabe

7 Vlassara, H., Brownlee, M., & Cerami, A., J. Exp. Med. 160, 197-207 (1984)

8 Pirralina (ε-2-(formil-5-hidroximetil-pirrol-1-il)-L-norleucina) é um produto avançado da reação de Maillard derivado da reação de glicose com o grupo amina da lisina presente nas proteínas .

Aderson de F. Dias, Ph.D. A Reação de Maillard nos Alimentos e Medicamentos que tanto o CML quanto a Pentosidina se formam a partir de uma ampla gama de carboidratos, incluindo glicose, ascorbato, pentoses e tetroses, sugerindo um intermediário comum.9

A habilidade dos AGEs de formar ligações cruzadas intermoleculares nos tecidos, capturando quimicamente proteínas solúveis como as lipoproteínas, inativando óxido nitroso, NO, e interagindo com proteínas especificas para induzir permeabilidade vascular, acumulo de matriz extracelular (ECM), estresse oxidativo e estado de pró-coagulação sugerem um papel relevante desses AGEs na disfunção vascular diabética. Essa observação já foi enfatizada e reforçada em estudos usando inibidores específicos da glicosilação, tais como aminoguanidina que além de prevenir o acumulo de AGEs melhora as complicações do diabético.10

OHN R2

H N R2N

CH3 N

NH N R2HN

NH N R2HN

Glicosepane DOGDIC MODIC GOD IC

MOLDGOLD Pentosidine

CEL: Nε-Carboxi-etil Lisina

NH2

CML: Nε-Carboxi-metil Lisina

Crossline-A: [C R] R = (CH)CH(NH)COOH Crossline-B: [C S] R = (CH)CH(NH)COOH

N CHOHOCH2 R

Pirralina

NH2

NH2 OH R=

NH ONH NH2

NH2

Lysine (Lys)

Arginine (Arg) N

Lys

Lys N

Lys

Lys

N+ Lys

Lys Vesperlisinas A, B e C

HOCH2 OH

Crosslines

Figura 4 – Estrutura de alguns dos principais compostos avançados que formam uma rede de ligações cruzadas covalentes com as proteínas. MOLD = metilglioxal-lisina dímero; GOLD = glioxal-lisina dímero (a lente do cristalino do olho humano atacado pela catarata, há níveis

9 Reddy, S.; Bichler, J.; Wells-Knecht, K. J.; Thorpe, S. R., and Baynes, J W.: Nε−(Carboxymethy1)lysine is a Dominant Advanced Glycation End Product (AGE) Antigen in Tissue Proteins? Biochemistry, 34, 10872-10878

(1995) 10 Cooper, Mark E.; Bonnet, F.; Oldfield, M., and Jandeleit-Dahm, K.: Mechanisms of Diabetic Vasculopathy: An Overview, Amer. J. Hypertension, 14, 475–486 (2001).

Aderson de F. Dias, Ph.D. A Reação de Maillard nos Alimentos e Medicamentos significativamente altos de MOLD e GOLD); GODIC, DOGDIC, MODIC, são produtos da condensação cruzada (cross-links) de lisina–arginina: GODIC (condensação cruzada de lisina– arginina + glioxal), MODIC (condensação cruzada de lisine–arginine + metilglioxal), DOGDIC (condensação cruzada de lisine–arginine + 3-desoxiglicosulose); Vesperlisinas A, B e C = condensação de duas moléculas de lisina e glicose.1

A glicosilação e a formação de ligações covalentes cruzadas entre as cadeias moleculares das proteínas reduzem sua flexibilidade, sua elasticidade e a sua funcionalidade. Além disso, as modificações químicas nas proteínas resultantes da glicosilação e das ligações cruzadas, podem disparar reações inflamatórias e autoimunes. A glicosilação foi observada no colágeno do tecido conectivo, no colágeno arterial, na membrana basal do glomérulo renal, na lente do cristalino ocular, na mielina das fibras nervosas e no LDL (low density lipoprotein) circulante do sangue.12

O principal agente de condensação cruzada (cross-links) de proteínas, especialmente do colágeno de humanos idosos e do cristalino ocular, o glicosepane (6-[2-[(4S)-4-amonio-5-óxido-5-oxopentil]amino-6,7-dihidroxi-6,7,8,8a-tetra-hidro- imidazo[4,5-b]azepin-4(5H)-il]-L-norleucinato (Fig. 4), é derivado da estrutura régioisomérica N6-(2,3-diidroxi-5,6-dioxohexil)-L-lisina,demonstrado experimentalmente com D-Glicose marcada no C113 (Fig. 5). O glicosepane é um PAGF cuja formação confere enrijecimento continuo de artérias, juntas e lente cristalina no diabético.

1 Silván, José M; Lagemaat, J. van de; Olano, A., and Castillo, M. Dolores del: Analysis and biological properties of amino acid derivates formed by Maillard reaction in foods, J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 41, 1543-1551 (2006); Bailey, Allen J.; Paul, R. Gordon, and Knott, L.: Mechanisms of maturation and ageing of collagen, Mech. Ageing Dev., 106, 1–56 (1998); 12 Bucala, R., Cerami, A., Adv. Pharmacology, 23, 1-34 (1992); Karachalias, N., Babaei-Jadidi, R., Ahmed, N., and Thornalley, P. J.: Accumulation of fructosyl-lysine and advanced glycation end products in the kidney, retina and peripheral nerve of streptozotocin-induced diabetic rats, Biochem. Soc. Transactions, 31, 1423-1425 (2003). 13 Reihl, O.; Biemel, K. M.; Lederer, M. O., and Schwack, W.: Pyridinium-carbaldehyde: active Maillard reaction product from the reaction of hexoses with lysine residues, Carbohydrate Research 339, 705–714 (2004).

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O NH2 OH

NH2 OH

Glicosepane

OHCH2OH OH

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