Diretrizes da sindrome metabolica

Diretrizes da sindrome metabolica

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Esquema terapŒutico

O esquema terapŒutico nos pacientes hipertensos com SM estÆ centrado na meta da reduçªo da pressªo arterial em curto prazo de tempo (de trŒs a seis meses), utilizando-se a monoterapia ou a associaçªo de fÆrmacos como sugerido na Figura 1.

Considerando-se que 75% dos pacientes necessitam da associaçªo de hipotensores, sugere-se este esquema desde o início do tratamento. JÆ para os pacientes com Diabetes mellitus e SM, sugere-se a utilizaçªo de bloqueadores do sistema renina-angiotensina como parte do esquema terapŒutico.

Diante de lesªo renal com proteinœria acima de 1g/dia, devem-se reduzir os níveis tensionais a cifras inferiores a 120mmHg/75mmHg, sendo que o esquema terapŒutico deve incluir compulsoriamente um bloqueador do sistema reninaangiotensina(A, 1A).

FIGURA 1 – FLUXOGRAMA PARA O TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL Adicionar outros anti-hipertensivos

Estágio 1 Diurético

Betabloqueador Inibidor da ECA

Antagonista do canal de cálcio Antagonista do receptor AT1 da AII

Classes distintas em baixas doses, principalmente para os Estágios 2 e 3

Aumentar a dose Substituir a monoterapia Adicionar o

2o fármaco

Aumentar a dose da associação

Trocar a associação

Adicionar o 3o fármaco

QUADRO 7 – INÍCIO DO TRATAMENTO: GRAUS DE RECOMENDAÇÃO E NÍVEIS DE EVIDÊNCIA DE PREVENÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR E PROGRESSÃO PARA O DIABETES MELLITUS SEGUNDO O VALOR DA GLICEMIA

NívelGraus de recomendaçãoGraus de recomendação dee níveis de evidência dee níveis de evidência hiperglicemia prevenção cardiovascularpara progressão de DM

Intolerante ao jejumB, 2BA, 1A (> 110 mg/dL e < 126 mg/dL)

Intolerante pós-B, 2AA, 1A sobrecarga de glicose (> 140 mg/dL e < 200 mg/dL)

SÍNDROME METABÓLICA Tratamento Medicamentoso do

Diabetes mellitus

Quando os pacientes com hiperglicemia nªo respondem ou deixam de responder adequadamente às medidas nªo-medicamentosas, devem ser inseridos um ou mais agentes antidiabØticos, com a finalidade de controlar a glicemia e promover a queda da hemoglobina glicada (B, 2A).

Os valores de glicemia para o diagnóstico de Diabetes mellitus(DM)124 estªo apresentados no Quadro 6. O diagnóstico de DM deve ser confirmado pela repetiçªo do teste em outro dia, a nªo ser que haja hiperglicemia inequívoca com descompensaçªo metabólica aguda ou sintomas óbvios de DM. A tolerância diminuída à glicose pode ser identificada no jejum e tambØm após sobrecarga com 75g de glicose124.

Estudos epidemiológicos sustentam a hipótese de uma relaçªo direta e independente entre os níveis sanguíneos de glicose e a doença cardiovascular125-147(A, 1A). A ausŒncia de um limiar glicŒmico em diabØticos e a persistŒncia desta relaçªo em nªo-diabØticos sugerem que a glicemia Ø uma variÆvel contínua de risco, da mesma forma que outros fatores de risco cardiovascular125-155 (Quadro 7). Sendo assim, o tratamento deve objetivar a normoglicemia e a sua manutençªo em longo prazo. É importante ressaltar que nªo se tem um estudo comprobatório sobre a reduçªo da mortalidade na síndrome metabólica com a utilizaçªo dos agentes antidiabØticos existentes. Estes medicamentos estªo indicados no tratamento da hiperglicemia quando os valores encontrados no jejum e/ou pós-sobrecarga estiverem acima dos requeridos para o diagnóstico do diabetes mellitus124,145-147.

AntidiabØticos orais

AntidiabØticos orais sªo substâncias que tŒm a finalidade de baixar e manter a glicemia normal (Jejum <110mg/dL e pós-sobrecarga <140 mg/dL)146. Sob esse conceito amplo, de acordo com o mecanismo de açªo principal, os antidiabØticos orais podem ser separados em medicamentos que: reduzem a velocidade de absorçªo de glicídios (inibidores da alfa-glicosidases), diminuem a produçªo hepÆtica de glicose (biguanidas), aumentam a sua utilizaçªo perifØrica (glitazonas) e incrementam a secreçªo pancreÆtica de insulina (sulfonilurØias e glinidas). No entanto, com finalidade prÆtica, os antidiabØticos orais podem ser classificados em duas categorias: os que nªo aumentam a secreçªo de insulina anti-hiperglicemiantes e os que aumentam a secreçªo de insulina hipoglicemiantes.

Medicamentos que nªo aumentam a secreçªo de insulina: Estes medicamentos, quando usados em monoterapia, em geral nªo estªo relacionados com o aparecimento de hipoglicemia e, portanto, podem ser utilizados com segurança desde o início da enfermidade. Fazem parte deste grupo: a metformina (biguanida), a rosiglitazona e pioglitazona (tiazolidinedionas ou glitazonas) e a acarbose (inibidor da alfa-glicosidase). A metformina tem sua maior açªo anti-hiperglicemiante na diminuiçªo da produçªo hepÆtica de glicose, com uma açªo sensibilizadora perifØrica menor, baixando a A1c em 1,5% 2%124,144-148,161,166. As glitazonas atuam mais na insulino-resistŒncia perifØrica no mœsculo, cØlula adiposa e hepatócito, reduzindo a A1c

QUADRO 6 – VALORES DE GLICOSE PLASMÁTICA EM mg/dL

CATEGORIA JEJUM* 2H APÓS CASUAL** 75 g DE GLICOSE

Tolerância diminuída> 110 e < 126≥ 140 e < 200 à glicose

*O jejum é definido como a falta de ingestão calórica por no mínimo 8 horas; **Glicemia plasmática casual é definida como aquela realizada a qualquer hora do dia, sem se observar o intervalo desde a última refeição; ***Os sintomas clássicos de DM incluem poliúria, polidipsia e polifagia.

em 1% 1,5%, enquanto que a acarbose reduz a velocidade de absorçªo intestinal de glicose, portanto agindo mais na glicemia pós-prandial, com reduçªo de 0,7% 1% na A1c124,145-147,161,165,167-169.

Medicamentos que aumentam a oferta de insulina:

Sªo os secretagogos de insulina. Compreendem as sulfonilurØias que desenvolvem uma açªo hipoglicemiante mais prolongada (clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, e glimepirida) que promovem queda de 1,5% a 2% na A1c e as metglitinidas ou glinidas, com menor tempo de açªo, cobrindo principalmente o período pós-prandial, com reduçªo de A1c de 1% com a nateglinida e de 1,5% a 2% com a repaglinida124,145-147,148-151,158,159.

Escolha do medicamento

A escolha do medicamento vai depender dos valores das glicemias no jejum e pós-prandial da hemoglobina glicada, do peso, da idade, de complicaçıes e doenças associadas. Ainda, as possíveis interaçıes com outros medicamentos, reaçıes adversas e as contra-indicaçıes deverªo ser analisadas. Com glicemia inferior a 150mg/dL, estªo indicados os medicamentos que nªo promovam aumento na secreçªo de insulina, principalmente se o paciente for obeso124,145-147(D, 5). Quando a glicemia de jejum for superior a 150mg/dL, mas inferior a 270mg/dL, a indicaçªo da monoterapia antidiabØtica oral dependerÆ do predomínio entre insulino-resistŒncia ou insulinodeficiŒncia124,145-147(D, 5).

Na maioria das vezes, Ø verificado no início clínico do diabetes, a presença de obesidade, hipertrigliceridemia, HDL colesterol baixo, hipertensªo arterial, entre outros estigmas observados na síndrome metabólica. Eles indicam a presença de resistŒncia à insulina e, neste caso, sªo mais apropriadas as drogas anti-hiperglicemiantes, que irªo melhorar a atuaçªo da insulina endógena, com melhor controle metabólico, evitando ganho ponderal excessivo124,144-148(A,1A) (Quadro 8). JÆ a associaçªo perda de peso e hiperglicemia, revela a deficiŒncia de insulina. Nesta circunstância, os medicamentos secretagogos devem ser os mais indicados (sulfonilurØias ou glinidas)124,145-147,150,151(D, 5).

QUADRO 8 – TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DO DIABETES MELLITUS

Medicamentos Mecanismo Redução Redução Contra- Efeitos Outros efeitos de ação da glicemia da indicação colaterais benéficos de jejumA1c(%)

SULFONILURÉIAS(Posologia mg) – 1 a 2 tomadas/dia Clorpropamida (125 a 500)Aumento da60-70mg/dL1,5 – 2,0Gravidez,Hipoglicemia e Glibenclamida (2,5 a 20)secreção deinsuficiênciaganho ponderal Glipizida (2,5 a 20)insulinarenal ou(Clorpropamida Gliclazida (40 a 320)hepáticafavorece o aumento Gliclazida MR (30 a 120)da pressão arterial Glimepirida (1 a 8)e não protege contra retinopatia)

METIGLINIDAS (Posologia mg) – 3 tomadas/dia Repaglinida (0,5 a 16)Aumento da20-30mg/dL0,7 – 1,0GravidezHipoglicemia eRedução do espessamento Nateglinida (120 a 360)secreção deganho ponderalmédio-intimal carotídeo insulina discreto (Repaglinida)

BIGUANIDAS (Posologia mg) – 2 tomadas/dia Metformina (1.0 a 2.550)Reduz a produção60-70mg/dL1,5 – 2,0Gravidez,DesconfortoDiminuição de eventos hepática de glicose insuficiência abdominal, cardiovasculares. com menor açãorenal, hepática,diarréiaPrevenção de DM2 sensibilizadora dacardíaca,Mellhora do perfil lipídico ação insulínicapulmonar eDiminuição do peso acidose grave

INIBIDORES DA ααααα-GLICOSIDASE (Posologia mg) – 3 tomadas/dia Acarbose (50 a 300)Retardo da20-30mg/dL0,7 – 1,0GravidezMeteorismo,Diminuição de eventos absorção de flatulência e cardiovasculares carboidratos diarréiaPrevenção de DM2

Redução do espessamento médio-intimal carotídeo Melhora do perfil lipídico

GLITAZONAS (Posologia mg) – 1 tomada/dia Rosiglitazona (2 a 8)Aumento da35-40mg/dL1,0 – 1,2InsuficiênciaEdema, anemiaPrevenção de DM2 Pioglitazona (15 a 45)sensibilidade àcardíacae ganhoRedução do espessamento insulina noclasse I e IVponderalmédio-intimal carotídeo músculo, adipócitoInsuficiênciaMelhora do perfil lipídico e hepatócitohepáticaRedução da gordura (sensibilizadores Gravidez hepática da insulina)

Para aqueles pacientes com glicose de jejum normal ou próximo do normal, mas com hemoglobina glicada acima do normal, estÆ indicado o uso de drogas que atuem mais na glicemia pós-prandial (acarbose ou glinidas)124,145-147,149,152-156 (A, 1A).

Com os anos de doença, ocorre reduçªo na capacidade secretória de insulina pela cØlula beta e a monoterapia pode falhar na manutençªo do bom controle metabólico124,147,150,151,157-160. Assim hÆ necessidade de combinar medicamentos orais com mecanismos de açªo diferentes e, algumas vezes, hÆ que acrescentar uma terceira droga oral. Neste momento, Ø importante a anÆlise do custo-benefício do tratamento, jÆ que a introduçªo de insulina pode ser tambØm eficaz, e com menor custo. Na combinaçªo terapŒutica Ø importante conhecer o poder redutor glicŒmico adicional da segunda ou terceira droga oral utilizadas.

Por outro lado, o paciente pode comparecer na primeira consulta, no princípio do diabetes, quando predomina a insulino-resistŒncia ou entªo com muitos anos de evoluçªo da enfermidade quando a principal característica Ø a insulinopenia. A melhor terapia vai depender muito da capacidade secretória do seu pâncreas. Na fase 1, período inicial do DM tipo 2 caracterizado por obesidade com insulino-resistŒncia, a melhor indicaçªo sªo os medicamentos que nªo aumentam a secreçªo de insulina.

Na fase 2, com diminuiçªo de secreçªo de insulina, Ø correta a indicaçªo de um secretagogo, que pode entrar ou em combinaçªo ou em monoterapia. Na fase 3, com a progressªo da perda de secreçªo da insulina, Ø necessÆrio associar aos agentes orais, uma injeçªo de insulina de depósito, antes de o paciente dormir. Por fim, na fase 4, quando predomina a insulinopenia, o paciente deve receber pelo menos duas aplicaçıes de insulina de depósito, NPH ou lenta: uma antes do desjejum e a outra antes do jantar ou ao dormir, isoladas ou combinadas com uma insulina rÆpida ou ultra-rÆpida157,160 Nesta fase 4, um agente oral sensibilizador combinado no tratamento pode reduzir as doses de insulina e auxiliar na melhora do controle metabólico161(Figura 2).

Combinaçªo terapŒutica

Combinando dois ou mais agentes antidiabØticos orais com mecanismos de açªo diferentes obtØm-se uma queda adicional na glicemia, com melhora do controle metabólico confirmado pela dosagem de A1c.VÆrios esquemas de combinaçıes foram propostos e sªo utilizados145(Quadro 9).

Quando a combinaçªo terapŒutica com medicamentos orais falha na obtençªo do bom controle, estÆ indicada a introduçªo de insulina de depósito (NPH ou Glargina) antes de o paciente dormir, ainda em combinaçªo com medicamentos orais124,145-147,157-160,162-164(A, 1A). A dose de insulina noturna deve ser ajustada de acordo com a glicemia de jejum, que deverÆ ser mantida entre 100mg/dL 120mg/dL. Esta medida promove melhora no controle glicŒmico com menor ganho ponderal157-160,162-164. Estudo comparativo de combinaçªo entre insulina e antidiabØticos orais demonstrou que a associaçªo de insulina noturna e metformina diurna causou o menor ganho ponderal e produziu o melhor controle metabólico com menor incidŒncia de hipoglicemia157.

FIGURA 2 – FASES DA TERAPIA MEDICAMENTOSA NO DM

QUADRO 9 – ESQUEMA DE COMBINAÇÃO DE DROGAS HIPOGLICEMIANTES

Sulfoniluréias e metformina*; com queda adicional na A1c de 1,7%

Sulfoniluréias e acarbose*; com queda adicional na A1c de 0,9%

Metformina e acarbose**; com queda adicional na A1c de 1,7%

Sulfoniluréia, metformina e acarbose

Sulfoniluréias e glitazonas*; com queda adicional na A1c de 1,3% – 1,4%

Metformina e glitazonas*; com queda adicional na A1c de 0,8% – 1,2%

Glinidas e metformina*; com queda adicional na A1c de 1% – 1,1%

Insulina noturna e sulfoniluréias diurna*; com queda adicional na A1c de 0,5% – 1,8%

Insulina noturna e metformina diurna**; com queda adicional na A1c de 1,7% – 2,5%

Insulina noturna e acarbose diurna**; com queda adicional na A1c de 0,4% – 0,5%

Insulina noturna e sulfoniluréia com metformina ou acarbose diurna

Insulina noturna e glitazonas diurnas*; com queda adicional na A1c de 1% – 1,3%

*Aprovadas pelo FDA–USA **Com suporte de publicações revisadas

Na síndrome metabólica (SM), a dislipidemia caracteriza-se pela presença de níveis baixos de HDL-colesterol e níveis elevados de triglicØrides170,171. Embora a elevaçªo do LDL-colesterol nªo seja considerada como um dos critØrios diagnósticos da SM, os portadores desta síndrome apresentam alteraçªo da densidade e do tamanho das partículas dessa lipoproteína, predominando o padrªo tipo B (LDL pequena e densa)172. Esta associaçªo Ø denominada de dislipidemia aterogŒnica.

Diversos estudos demonstram que os portadores de SM apresentam um risco elevado de doença cardiovascular (DCV) quando comparados àqueles sem SM; o risco individual de eventos dependerÆ da presença e da intensidade dos diversos componentes desta síndrome e da associaçªo com outros fatores de risco170,171.

Estudos prospectivos mostram que o risco de DCV pode aumentar substancialmente dependendo do sexo, da idade e da presença de outros fatores de risco tais como diabetes tipo 2, doença aterosclerótica prØvia, níveis elevados de LDL-colesterol, tabagismo e história familiar de doença coronariana precoce 16,172-176. A abordagem dos indivíduos portadores de SM tem como objetivo a prevençªo dos eventos cardiovasculares, representados principalmente pela doença arterial coronariana e pelo acidente vascular encefÆlico. Em relaçªo à dislipidemia, as metas lipídicas a serem alcançadas com o tratamento deverªo levar em consideraçªo o risco individual de cada paciente e o custo-benefício do tratamento173.

Metas lipídicas na síndrome metabólica

As metas lipídicas a serem atingidas com o tratamento do paciente portador da SM estªo apresentadas no Quadro10. ConvØm enfatizar que apesar de os níveis de LDL- colesterol nªo constituírem um dos critØrios diagnósticos desta síndrome, as evidŒncias de estudos clínicos controlados apontam para a necessidade da reduçªo do LDL-colesterol como meta primÆria a ser alcançada com o tratamento, concomitantemente com a correçªo dos níveis do HDL-colesterol e dos triglicØrides16,173-175.

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