POLIMORFISMO DE FÁRMACOS

RESUMO

O polimorfismo é a capacidade uma molécula adquirir mais de uma forma ou estrutura cristalina, essas variações causam alterações nas propriedades físico-químicas e provocam diferenças entre os polimorfos como: forma, dureza, solubilidade, densidade, faixa de fusão, entre outras conseqüências. Sua pesquisa se faz através de técnicas de detecção como: análise térmica (termogravimetria; calorimetria), difração de raio-X, microscopia eletrônica e tal detecção é extremamente necessária, pois os polimorfos podem possuir diferenças que alterem a qualidade e eficácia terapêutica do medicamento, tendo um efeito antagônico e/ou tóxico.

ABSTRACT

The polymorphism is a molecule able to acquire more than one form or crystal structure, these variations cause changes in physical-chemical properties and cause differences between polymorphous as: shape, hardness, solubility, density, melting range, among other consequences. Your search is through the use of detection as: thermal analysis (thermogravimetry, calorimetry), X-ray diffraction, electron microscopy and this detection is extremely necessary, because the polymorphic differences may be affecting the quality and effectiveness of drug therapy, having an antagonistic effect and / or toxic.

INTRODUÇÃO

A forma mais conveniente e segura de administração de medicamentos é a via oral, através do uso de formulações sólidas. No entanto, a eficácia terapêutica dos fármacos está diretamente relacionada às suas características estruturais cristalinas (polimorfismo), ao hábito cristalino (morfologia) e ao tamanho de partícula.

O controle da forma ou da estrutura cristalina de sólidos é muito importante na indústria farmacêutica. Há bem pouco tempo o polimorfismo era um mistério para os farmacêuticos, embora com composições químicas idênticas, os polimorfos apresentam propriedades físico-químicas distintas como solubilidade, taxas de dissolução, estabilidade química, cor e ponto de fusão. A identificação, caracterização e controle eficiente das formas sólidas de um fármaco é conhecimento estratégico para garantir a qualidade dos medicamentos e proteger a propriedade intelectual.

Os métodos analíticos como a microscopia eletrônica, a difração de raio-X pelo método do pó (RX), a ressonância magnética nuclear de alta resolução (RMN), a espectroscopia no infravermelho (IR) e a análise térmica, são os recursos técnicos empregados na identificação e caracterização do polimorfismo e suas diferentes formas cristalinas e amorfas.

A grande importância do controle do controle do polimorfismo no desenvolvimento de compostos bioativos de utilidade terapêutica está principalmente relacionada às suas diferenças de solubilidade, as quais podem afetar diretamente a biodistribuição e, portanto, sua eficácia.

É necessário controlar o efeito dos diferentes que influem na aparição de um polimorfo, a fim de conhecer a verdadeira atividade farmacológica, que em casos extremos pode chegar a produzir efeitos farmacológicos tóxicos.

POLIMORFISMO

O termo polimorfismo, do grego poli (vários) e morfos (forma), indica a diversidade de um fenômeno, ou objeto. O polimorfismo foi descoberto, em 1821, pelo químico alemão Eilhard Mitscherlich e definido por McCrone como a capacidade de uma molécula (fármaco) existir em mais de uma forma ou estrutura cristalina. Atualmente, o polimorfismo cristalino é a capacidade que um composto tem para formar estruturas diferentes e se denomina polimorfo cada forma que um composto é capaz de cristalizar.

A existência de polimorfismo pode influenciar na biodisponibilidade, estabilidade química e física do fármaco e ter implicações no desenvolvimento e estabilidade da forma farmacêutica, levando-se em consideração as alterações ocorridas nas características dos cristais.

O polimorfismo é o responsável pelas diferenças nas propriedades físico-químicas dos polimorfos como, solubilidade, ponto de fusão, densidade, dureza, configuração do cristal, propriedades ópticas e elétricas e pressão de vapor. Dessa forma, os fármacos no estado sólido podem apresentar diferentes formas cristalinas com características distintas de dissolução, ocasionando alterações na biodisponibilidade. Os fármacos pouco solúveis, a velocidade de dissolução dos polimorfos é o fator limitante da sua absorção dos fármacos.

Como os polimorfos originam-se de diferentes arranjos das moléculas ou íons no retículo e apresentam diferentes energias de interação no estado sólido e sob um dado conjunto de condições, pode ocorrer a transição polimórfica, ou seja, a forma polimórfica de maior energia tende a se transformar na forma de menor energia, forma mais estável.

A estabilidade de um polimorfo deve ser realizada durante os estudos de pré-formulação, fase em que deve ser identificada e determinada as possíveis transições polimórficas que podem ocorrer em função do tempo e da temperatura de armazenamento, do tipo de processo de compressão e da redução do tamanho de partículas, que podem interferir na eficácia e segurança do produto final. Um dos exemplos mais conhecidos dos problemas causados pelo polimorfismo na industria farmacêutica é o do ritonavir(figura 2), um fármaco utilizado como inibidor da protease do Vírus da Imunodeficiência Adquirida(SIDA). Lançado pela empresa Abbott, em 1996, sua formulação era composta por apenas um polimorfo(figura 2 a). Em 1998, mesmo utilizando processo idêntico de síntese, o ritonavir passou a apresentar graves problemas de solubilidade devido ao aparecimento de um segundo polimorfo que impedia sua formulação original(Figura 2b). A Abbott teve sérios prejuízos financeiros com este episódio, além de ferir sua imagem, pois precisou retirar o medicamento do mercado até encontrar uma nova maneira de produzir exclusivamente o primeiro polimorfo, deixando sem acesso ao tratamento os pacientes que utilizavam este fármaco.

Figura 1: Formas polimórficas do ritonavir: a) Forma I, forma original; b) Forma II, que começou a aparecer em 1998.

Processos que Envolvem o Aparecimento do Polimorfismo

No processo de síntese de fármacos, em geral, a sequência de eventos segue a seguinte ordem: síntese, purificação, cristalização, secagem, cisalhamento e estocagem do fármaco. Durante estes processos as características físico-químicas do fármaco serão determinadas, bem como possíveis contaminantes e resíduos de solvente e de substâncias relacionadas a síntese do fármaco. Dentre as etapas citadas, há a possibilidade de ocorrência de transformações polimórficas durante a fase de cristalização, secagem e estocagem do fármaco.

A cristalização é um processo extensamente utilizado pela indústria farmacêutica química(IFQ) para a obtenção de fármacos e excipientes durante estágios iniciais ou finais da purificação e separação dos compostos, e é este processo que define o grau de pureza química e as propriedades físicas da substância que está sendo isolada, tais como tamanho e forma da partícula, estrutura cristalina e grau de imperfeições na mesma. Existem diversas estratégias que são aplicadas pela IFQ para que, durante a cristalização, se obtenha uma determinada substância com o índice de pureza especificado, apresentando o máximo de rendimento. Tais estratégias envolvem o uso de fenômenos e características físicas, termodinâmicas e físico-químicas intrínsecas ao fármaco como a nucleação, estabilidade termodinâmica, solubilidade e dissolução.

A nucleação pode ocorrer por dois mecanismos: o homogêneo e o heterogêneo. Na nucleação homogênea, flutuações espontâneas na densidade do líquido permitem a formação da forma sólida mais estável, enquanto a nucleação heterogênea é impulsionada por impurezas ou pela superfície de contato com o líquido.

No controle do processo de cristalização, os principais pontos são as taxas de nucleação e de crescimento do cristal. Deve-se levar em consideração a importância do papel de cada solvente e impureza presente no processo de cristalização, pois estes tem influência direta na possível formação de polimorfos durante a purificação do material. Dependendo do sistema de solventes a ser utilizado, a diferença de estabilidade termodinâmica de um composto em relação aos outros permite que esses sejam separados, onde a forma mais solúvel e menos estável se cristaliza antes.

Devido às diferentes propriedades termodinâmicas entre os polimorfos, de um sistema dimórfico, por exemplo, pode-se controlar a obtenção de uma das formas pela ação da temperatura. O resfriamento do sistema pode levar a à formação da forma I, sendo a II solúvel neste sistema. A separação pode ser realizada por filtração ou por um maior abaixamento da temperatura, o que aumentaria a nucleação do polimorfo I.

Como a razão da solubilidade de uma forma polimórfica em dado solvente, ou sistema de solventes, é constante, e que a solubilidade entre diferentes formas polimórficas nos mesmos solventes pode variar, a seleção de solventes para cristalização de polimorfos é freqüentemente explorada como meio de obtenção do polimorfo desejado ou para a otimização da velocidade do processo. Uma previsão da obtenção de polimorfos não pode ser feita até que as curvas de solubilidade e meta-solubilidade sejam estabelecidas, uma vez que, o comportamento polimórfico do sistema pode não ter surgido. Também não há meio de se prever se um determinado sistema tem um comportamento bi-mórfico, tri-mórfico ou polimórfico, uma vez que este comportamento poderá ser revelado pela variação das concentrações utilizadas no sistema de solventes.

Alguns sistemas levam à obtenção de um sólido que se apresenta como a mistura de forma cristalina e forma amorfa. Nestes casos a quantificação da forma cristalina da mistura, medição esta chamada de grau de cristalinidade, é um fator importante a ser controlado, especialmente pela possibilidade de ocorrência de polimorfismo e pseudo-polimorfismo em um mesmo sistema. O grau de cristalinidade de um fármaco pode ser estabelecido por métodos como a difratometria de raio-X, e a calorimetria diferencial exploratória. Estes métodos são capazes de detectar alterações nas formas cristalinas, apontando a presença de formas polimórficas metaestáveis ou parcelas amorfas do fármaco.

TÉCNICAS DE DETECÇÃO DO POLIMORFISMO

Os polimorfos podem ser caracterizados e diferenciados pelas suas propriedades físico-químicas empregando métodos analíticos como a difração de raios-X pelo método do pó, a espectroscopia no infravermelho, métodos termoanalíticos(análise térmica) e ressonância magnética nuclear de alta resolução e, em alguns casos a combinação de várias técnicas em único método. Há outras técnicas como a microscopia óptica e a determinação do ponto de fusão, mas não apresentam a resolução necessária para diferenciar polimórficos de diversos fármacos.

PONTOS DE FUSÃO

O ponto de fusão e uma propriedade física da substância que auxilia na sua identificação, análise de pureza e estabilidade. A determinação do ponto de fusão é um dos métodos de identificação mais antigos utilizados para as substâncias orgânicas, sendo que o ponto de fusão das substâncias é dependente da sua pureza, dado essencial para ser utilizado na determinação da qualidade das substâncias. O método clássico para a determinação do ponto de fusão é o método do tubo capilar aberto.

O Captopril que exibe polimorfismo possui na sua especificação técnica conforme descrição no Merck Index (2001) que a forma mais estável tem um ponto de fusão a 1060C, enquanto que a forma instável tem o ponto de fusão a 860C. Deste modo, conhecendo o ponto de fusão é possível caracterizar a forma polimórfica mais estável.

MICROSCOPIA

O exame microscópico da matéria-prima farmacêutica é uma etapa importante no trabalho de pré-formulação. O tamanho das partículas e sua variação tanto da matéria-prima quanto da estrutura cristalina são caracterizados, e fornecem informações importantes de possíveis problemas no processo de formulação devido a mudanças nas características das partículas ou cristais do fármaco.

As substâncias transparentes quando examinadas ao microscópio de luz polarizada são classificadas como isotrópicas ou anisotrópicas. As substâncias amorfas, como compostos orgânicos não cristalinos ou substâncias cristalinas com estruturas cúbicas (NaCl), são substâncias isotrópicas que apresentam um único índice de refração. Com filtros polarizadores cruzados, estas substâncias isotrópicas não transmitem luz, aparecendo negro. Substâncias contendo mais de um índice de refração são classificados como anisotrópicas, aparecendo claro com cores brilhantes contra um fundo negro polarizado.

DIFRATOMETRIA DE PÓS POR RAIO-X

A difratometria de pós por raio X baseia-se na propriedade intrínseca de cada cristal em desviar, em um ângulo específico, a direção dos raios X emitidos sobre ele. O ângulo de desvio da radiação é único para cada forma do cristal permitindo assim caracterizá-lo. A denotação matemática deste desvio é descrita pela lei de Bragg.

A técnica consiste na incidência da radiação em uma amostra e na detecção dos fótons difratados, que constituem o feixe difratado. Em um material onde os átomos estejam arranjados periodicamente no espaço, característica das estruturas cristalinas, o fenômeno da difração de raio-X ocorre nas direções de espalhamento que satisfazem a lei de Bragg(equação 1). Admitindo que um feixe monocromático de determinado comprimento de onda(λ) incide sobre um cristal a um ângulo θ, chamado de ângulo de Bragg tem-se:

n λ=2 d sen θ(1)

onde, θ corresponde ao ângulo medido entre o feixe incidente e determinados planos do cristal, “d” é a distância entre os planos de átomos e “n” a ordem de difração.

As dimensões das unidades e os ângulos determinados permitem caracterizar com precisão a estrutura do cristal, proporcionando diferenças específicas entre as formas cristalinas de um determinado composto.

É uma técnica também importante na verificação da reprodutibilidade entre de lotes de uma forma cristalina. A orientação aleatória da estrutura do cristal numa amostra em pó, leva aos desvio dos picos do raios X de uma forma reprodutível em ângulos diferentes em relação ao feixe incidente. Cada tipo de difração é característica de uma estrutura cristalina específica para um dado composto. Uma forma amorfa não conduz à produção de um determinado desvio. Misturas de formas cristalinas diferentes podem ser analisadas usando-se intensidades normalizadas com ângulos específicos, os quais são únicos para a forma cristalina.

Uma das grandes vantagens da difratometria de pós por raio-X está na possibilidade de uma relação linear entre a intensidade dos picos de identificação da forma cristalina e sua concentração, permitindo a quantificação de diferentes polimorfos em misturas com várias formas ou o acompanhamento das transformações polimórficas ou em formas amorfas (hidratadas ou não). Esta propriedade permite sua utilização na avaliação da estabilidade de fármacos, podendo estabelecer seu grau de cristalinidade no decorrer do tempo e em função do estresse aplicado ao mesmo.

ESPECTROSCOPIA DE INFRAVERMELHO

A espectroscopia em infravermelho baseia-se na exposição do analito a uma radiação eletromagnética de comprimento de onda na região do infravermelho, mensurando a absorção desta radiação pela molécula em análise. Esta absorção resulta de modificações na energia vibracional da molécula em um determinado momento dipolar, o que permite identificar o tipo de ligação presente. A transformada de Fourrier (FT-IR) utiliza-se do mesmo princípio da espectroscopia em infravermelho, ou seja, diferindo apenas no domínio onde o espectro é mensurado.

Representação esquemática de um espectrômetro simples

Esta técnica tem uma vasta aplicabilidade, podendo ser utilizada nas mais diversas áreas da química analítica. Dentro do campo das ciências farmacêuticas, o ponto de maior aplicação desta é ligado ao controle de qualidade de fármacos, já que esta metodologia permite identificar moléculas com uma boa margem de segurança, uma vez que o resultado é único para cada substância existente, a exceção dos isômeros ópticos, que apresentam os mesmos espectros.

ANÁLISE TÉRMICA

O termo análise térmica refere-se a um grupo de técnicas na qual uma propriedade física de uma substância e/ou de uma reação é medida em função do tempo ou da temperatura enquanto a substância é submetida a um programa controlado de temperatura. A termogravimetria/termogravimetria derivada (TG/DTG),a análise térmica diferencial (DTA) e a calorimetria exploratória diferencial (DSC) são as técnicas termoanalíticas mais difundidas e empregadas nos estudos de pré-formulação,

sendo especificamente, a análises através de DSC utilizadas para estudar as possíveis interações intermoleculares entre fármacos e adjuvantes.

As análises são realizadas comparando as curvas termoanalíticas das substâncias puras com aquelas obtidas da mistura física na proporção 1:1, em massa, onde, em caso de não ocorrência de incompatibilidade, a curva da mistura mostra-se como um somatório das curvas relativas aos componentes puros. As alterações nos perfis termoanalíticos das espécies, como deslocamentos, redução significativa ou desaparecimento de picos na curva DSC, quando comparados aos perfis dos compostos individualmente, podem caracterizar incompatibilidade fármaco/excipiente ou fármaco/fármaco. O mesmo deve acontecer para os registros por TG/DTG, em que a diminuição da estabilidade térmica das substâncias quando em misturas, representadas por deslocamentos de eventos de perda de massa, podem ocorrer quando há diferenças nestas curvas.

ANÁLISE TÉRMICA DIFERNCIAL

A análise térmica diferencial é a técnica na qual a diferença de temperatura (∆T) entre a substância e o material de referência (termicamente inerte) é medida em função da temperatura, enquanto a substância e o material de referência são submetidos a uma programação controlada de temperatura.

CALORIMETRIA EM SOLUÇÃO

A calorimetria em solução permite investigar processos que envolvem modificações de entalpia através de microcalorímetros, que permitem uma determinação precisa do calor da solução.

Duas formas cristalinas da mesma substância apresentam energias latentes diferentes. Tal diferença de energia pode ser mensurada se tais formas forem aquecidas na presença de um sistema de solventes qualquer, o que será refletido em diferentes perfis de aquecimento para cada forma cristalina. A diferença no aquecimento da solução será igual à diferença da energia latente entre os sólidos, desde que estes sejam comprovadamente a mesma substância.

Esta metodologia aplica-se a investigação de polimorfismo, pseudo-polimorfismo e determinação do grau de cristalinidade da substância. Trata-se de uma técnica complementar ao DSC, podendo detectar fenômenos de energia muito baixa, imensuráveis no DSC.

TERMOGRAVIMETRIA

A termogravimetria é a técnica de análise térmica em que a variação da massa da amostra (perda ou ganho) é determinada em função da temperatura e/ou tempo, enquanto a amostra é submetida a uma programação controlada de temperatura. É importante observar que as técnicas termoanalíticas são complementares entre

si no que diz respeito à avaliação do comportamento térmico dos materiais. Dentre os fenômenos físicos detectados por esta técnica podem-se destacar: desidratação, vaporização, sublimação, adsorção, dessorção e absorção. Em relação aos fenômenos químicos pode-se destacar: quimiossorção, dessolvatação, decomposição, degradação oxidativa e redutiva e reações em estado sólido.

Aplicação da análise térmica na área farmacêutica

As técnicas de termoanálise incluindo a calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TG) / termogravimetria derivada (DTG) tem grande aplicação nos estudos de pré-formulação, incluindo a determinação do grau de pureza, polimorfismo, solvatação, degradação e compatibilidade com excipientes. Para a caracterização das formas cristalinas, o calor de fusão, (∆Hf) pode ser obtido a partir da área sob a curva do DSC da endotérmica de fusão. O caráter inter e multidisplicinar têm despertado o interesse dos pesquisadores e tecnólogos das mais diversas áreas da ciência aplicada. No campo das ciências farmacêuticas, as técnicas termoanalíticas vêm sendo utilizadas nos últimos 30 anos e o crescente interesse é evidenciado pela publicação do livro Pharmaceutical Thermal Analysis em 1989, pelo volume 248 de 1995 do periódico Thermochimica Acta com artigos dedicados, exclusivamente, a aplicações farmacêuticas, tem grande atenção dedicada pela indústria farmacêutica para a aplicação das técnicas de análise térmica.

RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DE ALTA RESOLUÇÃO

A espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) é definida como a medição da absorção de radiação eletromagnética na região de radiofrequência entre 4 e 750 MHz, limites correspondentes a 75 e 0,4 m. O uso da ressonância magnética nuclear (RMN) no estado sólido para a investigação de polimorfismo é facilmente entendido baseado no seguinte modelo: se um composto apresenta dois polimorfos, α e β, suas formas cristalinas são conformacionalmente diferentes. Isto significa que um determinado carbono presente na forma α pode possuir geometria molecular ligeiramente diferente quando comparada com o mesmo carbono na forma β, o que pode originar ambientes locais distintos apesar de possuírem os mesmos átomos ligados entre si. A diferença no ambiente local pode acarretar diferentes interações de deslocamento químico para o mesmo átomo de carbono nas duas diferentes formas polimórficas. Se for possível obter um material puro (isto é, uma das formas), a análise e o assinalamento do espectro de RMN no estado sólido das duas formas, em conjunto com outras técnicas tais como a análise térmica, microscopia óptica, espectrometria na região do infravermelho e cristalografia de raios-X de pó ou monocristal, pode levar à origem da diferença de conformação dos dois polimorfos.

Umas das principais vantagens da RMN é a possibilidade de utilização desta técnica no produto acabado, ou seja, no fármaco formulado, pois o deslocamento químico do polimorfo é sensível ao ambiente químico e à conformação molecular, o que permite investigar a conversão nos vários polimorfos durante o processamento. Foram analisadas as cefazolinas hidratadas por RMN de alta resolução, todos os sinais dos carbonos presentes na forma penta-hidratada e tanto nos espectros obtidos em solução quanto no estado sólido. No espectro da forma sesquihidratada, os sinais correspondentes aos carbonos insaturados não foram bem resolvidos, fornecendo apenas um sinal desdobrado na região entre 180 a 200 ppm, enquanto a forma amorfa apresentou apenas um sinal alargado nesta mesma região, o que possibilitou a diferenciação desses polimorfos.

RELAÇÃO DE FÁRMACOS QUE EXIBEM POLIMORFISMO

Uma substância orgânica pode existir no estado sólido sob forma cristalina ou amorfa, sendo estimado que um terço dos compostos orgânicos apresentam duas ou mais formas cristalina. Dentre os fármacos que exibem polimorfismo pode-se destacar os antibióticos, antiparasitários e antifúngicos (Tabela 1), antiinflamatórios (Tabela 2); anti-hipertensivos, cardiotônico e diuréticos(Tabela 3);ansiolíticos antidepressivos e anticonvulsivantes (Tabela 4); antiúlceros (Tabela 5) e entre outros como: baclofen, bezafibrato, cafeina, cisaprida, clorpropamida, menadiona, nimodipina,teofilina, testosterona, tetracaína.

Tabela 1 – Antibióticos, antiparasitários e anti-fúngicos que exibem polimorfismo

ANTIBIÓTICOS

ANTI-FÚNGICOS

ANTIPARASITÁRIO

Ampicilina

Miconazol

Mebendazol

Cloranfenicol palmitato

Terbinafina

Eritromicina

Novobiocina

Mupirocina

Roxitromicina

Tabela 2 – Antiinflamatórios que exibem polimorfismo

ESTEROIDAIS

NÃO ESTEROIDAIS

Betametasona

Ácido mefenâmico

Betametasona 17-valerato

Indometacina

Betametasona 21-acetato

Nimesulide

Cortisona e cortisona acetato

Piroxicam

Dexametasona acetato

Tenoxicam

Fludrocortisona acetato

Metilprednisolona

Prednisolona e prednisolona acetato

Prednisona

Triancinolona

Tabela 3 – Anti-hipertensivos, cardiotônicos e diuréticos que exibem polimorfismo

BETABLOQUEADORES

CARDIOTÔNICO

INIBIDORES DA ECA

DIURÉTICOS

Carvedilol

Digoxina

Captopril

Clortalidona

Metoprolol

Enalapril

Espironolactona

Lisinopril

Manitol

Tabela 4 – Ansiolíticos, antidepressivos e anticonvulsivantes que exibem

Polimorfismo

ANSIOLÍTICOS

ANTIDEPRESSIVOS

ANTICONVULSIVANTES

Alprazolam

Maprotilina

Carbamazepina

Clordiazep

ANTIULCEROSOS

ANTAGONISTAS H1

Cimetidina

Ranitidina

Tabela 5 – Antiulcerosos que exibem polimorfismo

QUALIDADE DO MEDICAMENTO E IMPLICAÇÕES FARMACÊUTICAS DO POLIMORFISMO

Como anteriormente mencionado, o polimorfismo pode ter um impacto direto sobre diversas características do fármaco e, consequentemente do medicamento. Vale ressaltar que o estado cristalino do fármaco irá determinar sua velocidade de dissolução, refletindo diretamente em sua absorção e biodisponibilidade, além da estabilidade da molécula. Estas alterações podem refletir-se na intensidade do efeito esperado do medicamento, devido à alteração da extensão e velocidade de absorção do fármaco, podendo resultar em falhas terapêuticas, aumento na toxicidade e no surgimento eventos adverso.

Na Tabela 6 encontra-se um resumo dos possíveis problemas advindos da ocorrência de polimorfismo no fármaco. Destacam-se, como mais importantes, as alterações que podem impactar na atividade e na toxicidade do fármaco.

Tabela 6- Conseqüências do polimorfismo e do pseudo-polimorfismo para a indústria

PROPRIEDADE

CONSEQÜÊNCIA

Fármaco

Estabilidade química

Alteração do perfil de degradação

química

Purificação

Rendimento do processo

Processabilidade do medicamento

Modificações de características

físicas

Alterações na variabilidade do processo

Higroscopicidade

Homogeneidade do fármaco

Alterações físicas durante armazenagem

Estabilidade de fármacos e

excipientes

Medicamento

Solubilidade e perfil de dissolução

Atividade; toxicidade;

solubilidade

Estabilidade química

Alteração do perfil de degradação

química

Robustez do processo de produção

Alterações na variabilidade do

processo

Higroscopicidade

Alterações na estabilidade do

medicamento

Alterações físicas durante armazenagem

Estabilidade do medicamento

A manutenção da qualidade do medicamento significa a garantia de que o mesmo apresentar-se-á sempre seguro e eficaz, em consonância com as evidências constantes da literatura e dos dados apresentados às autoridades quando de seu registro. Um desvio de qualidade pode significar uma perda de eficácia ou de segurança, expondo o paciente a um risco desnecessário. Tendo em vista as implicações que o polimorfismo apresenta, faz-se importante seu controle para garantir que o medicamento terá suas características repetidas de maneira uniforme a cada lote de produção.

CONSEQUÊNCIAS DO POLIMORFISMO NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

A conseqüência mais importante do polimorfismo é a possível diferença na biodisponibilidade das diferentes formas polimórficas de um fármaco, particularmente quando a substância é pouco solúvel. A velocidade de absorção de um fármaco depende, em geral, da sua velocidade de dissociação.Usualmente tanto o polimorfo mais estável é o menos solúvel, quanto é o que apresenta menor velocidade de dissociação. Felizmente, a diferença na biodisponibilidade dos diferentes polimorfos é, geralmente, insignificante. Foi proposto que quando as diferenças de energia livre entre os polimorfos são pequenas não deve existir muita diferença em seu comportamento biofarmacêutico, conforme medido pelos níveis sangüíneos que elas atingem.

As características tecnológicas dos fármacos que apresentam maior interesse para produção de medicamentos são o perfil de solubilidade (perfil de dissolução intrínseca e solubilidade no equilíbrio), estabilidade química e físico-química, morfologia do cristal, comportamento calorimétrico e perfil de higroscopicidade. Do ponto de vista produtivo, é imperativo que se desenvolvam métodos analíticos de controle de qualidade que levem à garantia da reprodutibilidade inter e intra-lote avaliando estas características.

A possibilidade de ocorrer transformações morfológicas do cristal do fármaco formando outras formas estáveis, metaestáveis, pseudo-polimórficas, amorfas, entre outras, deve ser levada em consideração e estudada pelo fabricante do medicamento. É importante notar que esta transformação pode ser de velocidade variável, ou seja, pode levar de horas a anos para se concretizar no medicamento acabado e, conseqüentemente, prejudicar a qualidade do medicamento a ser dispensado, mesmo dentro de seu prazo de validade comprovado. A existência de formas polimórficas do fármaco pode afetar a performance da forma farmacêutica através da alteração da sua biodisponibilidade ou estabilidade. Além disso, este fenômeno pode afetar a reprodutibilidade dos lotes industriais, tanto na produção do fármaco quanto do medicamento.

CONCLUSÃO

O polimorfismo pode ser definido como uma alteração que ocorre na estrutura cristalina do fármaco convertendo-se na sua forma mais estável, porém, podendo ser farmacologicamente inativa. É importante identificar e caracterizar o polimorfismo durante o estudo de pré-formulação, visto que a eficácia e segurança do produto acabado esta relacionada diretamente as diferenças das propriedades físico-químicas e estabilidade da forma cristalina. Para as farmácias com manipulação, a pesquisa em base de dados científica e a consulta em referências como Martindale e Merck Index, auxiliam respectivamente na identificação de fármacos polimórficos e caracterização da forma polimórfica mais estável a partir do seu ponto de fusão.

As principais técnicas analíticas empregadas na detecção e caracterização do polimorfismo são a difração de raio-X pelo método do pó, a ressonância magnética nuclear e a termoanálise. Entretanto o método de ponto de fusão é uma técnica acessível e economicamente viável para as farmácias na caracterização da forma polimórfica mais estável e não sendo viável na indústria.

É necessário controlar os efeitos dos diferentes fatores que influenciam na aparição de um polimorfo, a fim de conhecer a verdadeira atividade farmacológica, que em casos extremos pode chegar a produzir efeitos farmacológicos antagônicos e/ou tóxicos.

Com o objetivo de proteger as patentes, a indústria farmacêutica deve identificar e caracterizar todos os possíveis polimorfos em que o fármaco pode cristalizar. As técnicas de detecção, como a difração de raio-X e programas de informática que fazem uma previsão teórica de polimorfos, fornecem uma ajuda inestimável nesse sentido.

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