Antimicrobianos, Notas de estudo de Cultura

Baixe Antimicrobianos e outras Notas de estudo em PDF para Cultura, somente na Docsity! 1.3.1.5. Antimicrobianos PRINCIPIOS GENERALES PARA EL USO RACIONAL DE LOS ANTIBIÓTICOS 1.1. Valoración de la idoneidad de la prescripción antibiótica basándose en los hallazgos clínicos a) Examen del paciente. Signos, síntomas y resultados de laboratorio sin orientación etiológica Es evidente que un uso racional del tratamiento antibiótico exige al clínico intentar hallar el agente etiológico para aplicar la terapéutica adecuada. Es- ta es la situación óptima para la optimización del tratamiento. Pero no siempre es así. El médico de- be seguir delante de un enfermo presuntamente infeccioso una metódica que, por ser muy conoci- da, nunca debe ser olvidada. La cimentación de una correcta terapéutica se inicia con el abordaje al paciente mediante la anamnesis que jamás será sustituida por ningún otro proceder. Se debe inte- rrogar la edad, el sexo, los antecedentes patológi- cos médicos y quirúrgicos, los hábitos, posible adicción a drogas, hábitos sexuales. Se debe averi- guar los viajes realizados por el paciente, y las en- fermedades en su hábitat, así como las familiares. También los tratamientos a los que ha sido sometido con anterioridad y los que recibe en la actualidad(1). Seguidamente se procede al interrogatorio de la en- fermedad actual, la secuencia y aparición de los sínto- mas (subjetivos) y de los signos (objetivos), interroga- torio por aparatos, su duración en el tiempo, su intensidad. Una vez realizada la anamnesis se proce- derá al examen físico por aparatos anotando todas las anomalías halladas. Los signos encontrados son de gran valor y en ocasiones un sólo signo permite orien- 1 S. GRAU M. MARÍN F. ÁLVAREZ D. CAMPANY J. L. GIMENO-BAYÓN P. SABALLS L. DROBNIC M. SABALLS tar el diagnóstico (ej.: panadizos de Osler en la endo- carditis infecciosa). Todo ello permite documentar la ausencia o pre- sencia de patología base, pacientes con compromisos generales (inmunodeprimidos) o locales. Esto nos va a permitir incluir a nuestro paciente en uno de los síndromes infecciosos expuestos en la Ta- bla 1. Los datos analíticos inespecíficos tienen, pese a ello, sumo interés. Así, es obligado disponer siem- pre de hemograma completo con plaquetas, estu- dio frotis sangre periférica, VSG, pruebas hepáti- cas, función renal, proteína C, proteinograma electroforético y sedimento urinario. Estos datos pueden orientar hacia un proceso infeccioso. La presencia de anemia puede sugerir diversas enfer- medades. La presencia de leucocitosis con neutro- filia, leucopenia con neutrofilia, presencia de gra- nulaciones tóxicas ayudan a pensar que nos hallamos ante un proceso infeccioso, VSG, proteí- na C y otros reactantes de fase aguda abundan tam- bién en esta dirección; la presencia de citólisis mo- derada puede indicar la participación hepática de un proceso sistémico. Asimismo las proteínas, la al- búmina y el aumento de gammaglobulinas pueden orientarnos hacia diversos procesos e incluso ayudan a descartar otros. El sedimento urinario es obligado en el estudio de un paciente así como el disponer de una radiografía de tórax y un electrocardiograma. Por ser básicos su ausencia no es nunca justifica- ble. No obstante no dejan de ser datos inespecíficos que otras patologías no infecciosas pueden tam- bién producir alteraciones, motivo por el cual nun- ca el diagnóstico de un paciente se basa en un sólo dato sino en la suma de todos y en el razonamien- to sobre los mismos(1). Pueden reconocer como agente etiológico cual- quiera de los agentes infecciosos conocidos: bacterias (grampositivos, gramnegativos), anaerobios, mico- bacterias, virus, rickettsias, clamidias, micoplasmas, es- piroquetas, hongos, parásitos, priones. b) Localización de la infección Delante de un paciente infeccioso, febril, es muy importante poder disponer de signos y síntomas que orienten hacia un aparato determinado, hecho que nos permite aplicar nuestros esfuerzos en su estudio. Conviene advertir que no siempre la se- miología positiva de un sistema nos documenta que la infección primaria esté localizada en el mis- mo. Puede que la semiología sea, por ejemplo, se- cundaria a una sepsis o a la metástasis séptica ini- ciada en otro territorio. Es evidente de todas maneras que la localización de la semiología en un aparato nos ofrece una gran ayuda en el estudio de nuestro paciente. Así por ejemplo, un síndrome meníngeo puede corresponder a un meningismo debido a otro proceso pero es obligado descartar mediante estudio del líquido cefalorraquídeo la presencia de una meningitis, previa realización de TAC cerebral para descartar hipertensión endo- craneana. En ocasiones, pese a la metódica mantenida, no se logra identificar un foco responsable. Se habla enton- ces de fiebre sin localización que si es de larga dura- ción nos va a obligar a un estudio por etapas con pruebas incruentas, posteriormente pruebas de imagen y, finalmente, pruebas cruentas en busca del agente etiológico. c) Infecciones de origen vírico c1) Infecciones de las vías respiratorias Los virus son agentes de elevada incidencia en la patología infecciosa y son causa de múltiples enfer- medades, en general benignas, en la población. Se des- tacan algunas de las más comunes: 148 FARMACIA HOSPITALARIA Tabla 1. Síndrome infeccioso Tracto respiratorio superior Tracto respiratorio inferior Infección intraabdominal Síndrome diarreico Infección genital y ETS Síndrome urinario Infecciones cutáneas Infección osteoarticular Sistema nervioso central Infección sin foco años. Puede dar en adultos a un síndrome febril au- tolimitado con síndrome mononucleósido. En los trasplantados puede producir neumonitis y depre- sión medular. – VH7. Se ha descrito algún caso como agente etio- lógico del exantema súbito. Su papel en patología humana no está claro. – VH8. Se le relaciona son el sarcoma de Kaposi del cual se ha apuntado podría ser su agente, en la forma epidémica, por haberse hallado secuencias virales en muestras histológicas. d) Infecciones de probable origen bacteriano La valoración global del paciente permite tener una orientación hacia la existencia de una enferme- dad infecciosa de probable origen bacteriano. Es su- mamente importante remitirnos al inicio de este tra- bajo donde se hace hincapié en la anamnesis y exploración del paciente y en la síntesis que nos per- mite elaborar un síndrome de localización que es de gran ayuda para pensar en las posibles etiologías del agente infeccioso. d1) Situación NO urgente Entre los procesos bacterianos, los hay que precisan tratamiento pero éste no es de instaura- ción urgente. Por ejemplo, el tratamiento de la tu- berculosis. De entre los síndromes descritos algu- nos, como se ha comentado el síndrome respiratorio, reconocen frecuentemente etiología vírica, mientras que el urinario es bacteriano y re- quiere tratamiento antibiótico. Existen además datos clínicos que pueden suge- rir la naturaleza bacteriana de un proceso. Así un co- mienzo brusco de la infección con evolución rápida debe, mientras no se demuestre nada en contra, ha- cernos pensar en el origen bacteriano. La fiebre eleva- da puede ser compartida por otros agentes pero si se acompaña de datos con focalidad (respiratoria, urina- ria, meníngea) hablan en favor de la etiología bacte- riana. d2) Situación urgente Asimismo, la afectación del estado general con postración, sudoración, taquicardia, hipotensión o aparición de signos cutáneos, púrpura, oliguria, abo- can en favor de procesos bacterianos agresivos. La analítica general, no bacteriológica específica, como se comentó, con leucocitosis o leucopenia, desviación a la izquierda de la fórmula leucocitaria, granulaciones tóxicas, transaminasitis discreta, hacen pensar en un proceso séptico grave de probable origen bacteriano, como los ya comentados. Estos procesos necesitan intervención urgente(5). a) Pacientes sépticos. b) Neutropenia febril. c) Sospecha de endocarditis infecciosa (EI). d) Meningitis bacteriana. e) Celulitis necrotizante aguda. Sepsis es un proceso que se caracteriza por un sín- drome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), de la que debe cumplir: 1) Temperatura superior a 38º o inferior a 36º. 2) Frecuencia cardiaca > 90 latidos/minuto. 3) Frecuencia respiratoria superior a 20 respiracio- nes/minuto o PaCO2 < 32 mmHg. 4) Recuento leucocitario con más de 12 x 103/l o me- nos de 4 x 103/l o fórmula con más del 10% de for- mas jóvenes. En la neutropenia febril, cuando el número de po- limorfonucleares (PMN) en sangre periférica es me- nor de 0,5 x 103; las infecciones graves son frecuente y constantes si la cifra desciende a 0,1 x 103/l. Asimismo tiene sumo interés la velocidad de ins- tauración. Cuanto más lenta es la instauración de la misma menor número de infecciones y mayor cuanto más rápida es la instauración. También el déficit en el funcionalismo de los leu- cocitos debidos a la patología base o bien por acción de corticoides o citostáticos. Influye, asimismo, la densidad de gérmenes en mucosas. La colonización por enterobacteriáceas se asocia con mayor invasividad que por E. coli. Hay que tener presente que cuando existe neutro- penia la reacción local en el foco es escasa y difícil de re- conocer mientras que la fiebre persiste igual. Entre un 40-70% de los pacientes no se puede establecer una etiología concreta pese a lo cual muestran una res- puesta favorable a los antibióticos. En general son invadidos por gérmenes oportu- nistas como grampositivos (S. aureus y S. epidermi- 151ANTIMICROBIANOS dis). Muchos de ellos solo son sensibles a vancomici- na. También los bacilos gramnegativos pueden invadir: klebsiella, pseudomonas, E. coli. También los hongos como Candida spp, aspergillus y mucor pueden ser el agente causal. Debe pensarse en ellos cuando, trans- curridos tres días de tratamiento antibiótico antibac- teriano, el paciente permanece febril. Para evitar la granulocitopenia hay que reducir al máximo la quimioterapia, procurar que el paciente permanezca en su casa y se relacione poco. Debe proceder a una terapia de amplio espectro que incluya obligadamente cobertura para pseudo- monas. Debe individualizarse el tratamiento según pato- logía y existencia de foco. También los defectos cualitativos de la fun- ción de los neutrófilos pueden ir acompañados de patología. La sospecha de endocarditis infecciosa es in- mediata en pacientes con patología valvular de ba- se y síndrome febril. Y también en pacientes adic- tos a drogas por vía parenteral (ADVP) aunque no tengan patología valvular de base. También en los portadores de prótesis valvular. Aparecen dos pa- trones claramente delimitados: la endocarditis sub- aguda en el primero de los casos, aguda en el se- gundo de los casos y temprana o tardía en el último supuesto. Es sin duda una situación que re- quiere tratamiento antibiótico urgente que va a ser distinto en cada supuesto porque los agentes etio- lógicos son diferentes. Los estreptococos domi- nan en los pacientes valvulares no adictos, S. au- reus en los ADVP y en las prótesis la flora cambia según sea temprana (S. epidermidis, gramnegati- vos) o tardía (semejante a la válvula nativa). Em- píricamente se tendrán que cubrir estos gérmenes con penicilina o ceftriaxona en el primer caso, clo- xacilina en ADVP y vancomicina + gentamicina en el tercer supuesto, aparte de las demás medidas de soporte. Si existe una urgencia en patología infecciosa es la meningitis bacteriana aguda(6). Requiere, tras el diagnóstico (fiebre, cefalea, vómitos, rigidez nucal y signos meníngeos), la extracción de LCR por punción lumbar e inicio de tratamiento antibiótico empírico que abarcará obligadamente meningoco- co, neumococo, H. influenzae. Ceftriaxona es un buen antibiótico, así como otras cefalosporinas de 3ª o 4ª generación en espera de la identificación del agente etiológico(7). La celulitis necrotizante aguda es una entidad infecciosa agresiva, polimicrobiana, que como las anteriores requieren actuación urgente que debe ser mixta: quirúrgica con desbridamiento y anti- biótica de cobertura de los gérmenes habituales (cocos grampositivos, enterobacteriáceas, Bacte- roides fragilis o C. perfringens. Es evidente que, antes de tomar acción tera- péutica alguna, el médico debe intentar asegurar el hallazgo de la etiología con la práctica de hemo- cultivos, cultivo de todos los focos posibles, gram de las heridas. Y es evidente también que la ubica- ción de estos pacientes no puede efectuarse en la sa- la convencional y requiere el ingreso en UCI, al menos durante unos días. 1.2. Instauración de tratamiento antimicrobiano atendiendo a los microorganismos más frecuentes para cada infección en particular a) Infección focalizada (microorganismos por foco de infección). Tratamiento de elección y alternativas. Es necesario tener presente que para efectuar un tratamiento antibiótico racional se debe seguir una metódica de estudio. En primer lugar debemos cono- cer la patología básica de nuestro paciente (hepáticas, renales, inmunodeficiencias). En segundo lugar nos debemos asegurar que el proceso febril es de origen infeccioso. Conviene descartar procesos no infecciosos que cursan con fiebre: algunas neoplasias (linfomas en especial), vasculitis, enfermedades autoinmunes, esta- dos de hipersensibilidad. El tercero es que, previo a cualquier tratamiento antibiótico, hay que recoger to- das las muestras posibles y estudiarlas microbiológi- camente, para intentar disponer posteriormente de la etiología y la sensibilidad del germen. Este punto es esencial en patología infecciosa donde el trabajo diag- nóstico se centra en la búsqueda de la etiología y el tra- tamiento adecuado a la infección del paciente, el ha- llazgo del germen y la sensibilidad a los antibióticos. El cuarto punto se centra en considerar el síndrome de localización (Tabla 1) de la enfermedad y, una vez documentados los primeros puntos, proceder al tra- tamiento empírico basándonos en el conocimiento del paciente, y de los gérmenes más probables, en di- 152 FARMACIA HOSPITALARIA cha localización y en los criterios del tratamiento anti- biótico empírico (Tabla 2). De entre ellos la infección más frecuente es la loca- lización respiratoria (rinitis, faringitis, traqueobron- quitis). Casi siempre reconoce etiología vírica, por tan- to no es necesario el tratamiento antibiótico. El uso inadecuado de los mismos no sirve para estos proce- sos y condicionará resistencias a los antimicrobianos. Por supuesto que hay situaciones en que la infección en dicha localización necesita tratamiento antibiótico (si- nusitis, neumonía típica y atípica, algunas agudizacio- nes del EPOC). En la Tabla 3 pueden verse algunos tra- tamientos empíricos adecuados. En cambio las infecciones urinarias son siempre de origen bacteriano (germen fácilmente demostrado por urinocultivo). Por tanto está justificado el tratamiento empírico an- tibacteriano. La localización en intestino también tiene predominio bacteriano pero, a diferencia de los ante- riores ejemplos, muchas de ellas en pacientes no in- munodeficientes no necesitan tratamiento antibióti- co. Sí que se hace necesario, en cambio, en los procesos invasivos intestinales con diarreas con moco, sangre y pus. Es evidente que hay localizaciones como las me- ningitis, endocarditis en las que el estudio necesita ce- leridad y tratamiento antibiótico empírico urgente. En todos estos casos es imprescindible un estudio pro- fundo de la patología infecciosa y la antibioticotera- pia. Los estudios bacteriológicos, antigénicos, seroló- gicos son de una importancia definitiva. b) Infección sin foco aparente Existen situaciones en que ningún dato analítico, ni serológico, ni antigénico, facilita información sobre la etiologia y en los que hay que establecer el tratamien- to empírico. En esta situación el conocer un fallo de- fensivo (cirrosis hepática con peritonitis espontánea, agranulocitosis) son de gran ayuda pues muchas in- munodeficiencias tienen etiologías propias y repetitivas y nos ayudan en el tratamiento. El antecedente de via- jes a países exóticos nos orienta hacia enfermedades im- portadas. Es asimismo de sumo interés valorar la puerta de entrada posible: cutánea, respiratoria, urina- ria, por herida, cada una de las cuales tienen gérme- nes probables que debemos cubrir con el tratamiento más adecuado. Otras, en fin, como la púrpura pete- quial en una sepsis meningocócica, el ectima gangre- noso en las sepsis por pseudomonas, la existencia de un catéter venoso como causa de fiebre sin localización, la existencia de exantema vesicular en el herpes disemi- nado, son indicativos de la etiología probable para orientar el tratamiento antibiótico. c) Edad del paciente como factor predictivo de la presencia de determinados microorganismos. c1) Infancia En el periodo prenatal existen alteraciones far- macocinéticas con cambios en absorción, distribu- ción, metabolismo y excreción. Las características 153ANTIMICROBIANOS Tabla 2. Bases para establecer el tratamiento empírico Diagnóstico de la infección por la clínica. Tener en cuenta microorganismos causantes más probables. Presumir la sensibilidad de los patógenos a los antibióticos. Saber que no es curable sin el concurso de antimicrobianos. Elección de antimicrobianos más indóneos: el más eficaz contra el patógeno probable, con buena farmacocinética para la ubicación de la infección, eligiendo las dosis más adecuadas, por la vía más útil y al mismo tiempo cómoda, durante el mínimo tiempo necesario para curar la infección. Instaurar siempre el tratamiento coadyuvante necesario (en sinusitis, otitis media, gastroenteriris, abscesos, etc.) para acelerar la curación de la infección. Poner siempre en marcha estudios microbiológicos que lleven a la identificación del agente causal. Asimismo la infección, al poseer el organismo menor capacidad reactiva, presenta una reactividad menor y por tanto los signos y síntomas están atenua- dos y en ocasiones cambian. Así una infección se pue- de manifestar sólo por deterioro del estado general o por obnubilación. Es también más lábil orgánicamen- te con alteración de diversas funciones, con fácil des- hidratación, hecho que condiciona que se deba acu- dir al control de las constantes tanto como al tratamiento antibiótico. Se altera la fagocitosis global- mente, siendo el proceso inflamatorio menor. Las bacteriemias se reproducen con mayor facilidad. La inmunidad celular se resiente (pruebas cutáneas poco reactivas) y también la humoral. Otros aspectos, co- mo el deficiente riego sanguíneo y el deterioro general, hacen que la infección se disemine y que el antibiótico difunda mal a los tejidos. Existen también alteracio- nes farmacocinéticas con déficits en la absorción, dis- tribución, metabolismo y eliminación. También los efectos adversos son más habituales y la acción tóxica directa aumenta cuando existe deshidratación. No hay que olvidar tampoco las interacciones farmacológicas por ser el anciano consumidor habitual de múltiples fármacos(8). d) Aspectos epidemiológicos Las enfermedades infecciosas producen el 33% del total de muertes en el mundo. Presentan alta morbili- dad y escasa mortalidad en medicina de la comunidad. Los médicos en medicina primaria asisten entre el 40- 50% de sus pacientes con infecciones. En medicina hospitalaria es también elevada la morbilidad (5-10% de los pacientes ingresados adquieren una infección en el hospital y la mortalidad aumenta). Esto es así porque los pacientes hospitalarios suelen tener patología de ba- se grave y adquieren infecciones por gérmenes muy agresivos y resistentes. Estos gérmenes deben su agre- sividad a su resistencia adquirida a diferentes antibióticos. Es interesante insistir acerca de la terapéutica anti- infecciosa en los principios que esbozamos brevemen- te. Así en medicina primaria múltiples pacientes reci- ben tratamiento antibiótico que no necesitan o bien se les expende sin receta cualquiera de ellos lo cual ayuda aún más a la aparición de resistencias(9). Muchas fiebres sin foco, que se autolimitan, son tratadas con antibióticos de amplio espectro. Los de- fectos de praxis y su influencia en la resistencias, se de- ben corregir. 1.3. Valoración de la prescripción antibiótica en fun- ción de los resultados del laboratorio a) Consideraciones generales Para el correcto uso de los antibióticos los médi- cos deben plantearse una serie de preguntas antes de iniciar esta terapia. – ¿Tiene el paciente una infección bacteriana? – ¿Cuáles serán los microorganismos, que de forma empírica, más probablemente causan esta infección? – ¿Tiene el paciente unas características especiales, en- fermedad concomitante, inmunodepresión, lugar en que adquirió la infección (nosocomial) o manipula- ciones previas que puedan condicionar el tipo de mi- croorganismo? – ¿Es preciso en base a los datos clínicos de que se dis- pone, el uso de antibióticos? – ¿Hay que iniciar el tratamiento antibiótico antes de disponer de los resultados microbiológicos? – ¿Se han obtenido los especímenes necesarios y ade- cuados para el estudio microbiológico y cultivo? ¿Son éstos necesarios? – ¿Cuál será el antibiótico (o antibióticos) más útiles para el supuesto microorganismo? ¿Es necesario el uso combinado de antibióticos? – ¿Cuáles serán las vías de administración, posología, dosis y duración del tratamiento previsto? A lo largo de estos capítulos se va a dar respuesta a estas preguntas que parecen obvias para el inicio de un tratamiento antibiótico. Una vez establecido por los datos clínicos que el paciente padece una infección bacteriana y cuáles son empíricamente los gérmenes productores de la misma y valoradas las características concretas del paciente, se decidirá la necesidad de un tratamiento antibiótico. En primer lugar recordar que no siempre en toda in- fección bacteriana se han de utilizar antibióticos aunque ésta sea la norma. De todos es conocido que en una infección cutánea, como puede ser un forúnculo, lo fundamental del tra- tamiento es el desbridamiento, más que el uso de un antibiótico antiestafilocócico, o en una enteritis bacte- riana, donde la dieta o la loperamida son más impor- tantes que un antibiótico (que puede alterar aún más la flora intestinal) o una bacteriuria asintomática en an- 156 FARMACIA HOSPITALARIA cianas donde se discute la necesidad de su tratamiento antibiótico, y así en muchas ocasiones en que la pre- sencia de un microorganismo no implica el inicio de un tratamiento antibiótico específico. Una vez decidida la necesidad del mismo, se debe plantear si se han obtenido las muestras ne- cesarias y adecuadas para el diagnóstico etiológico de la infección. Al igual que en el caso anterior no siempre esta medida va a ser necesaria. Mientras que en determinados procesos el micro- organismo se da por supuesto de forma empírica y puede iniciarse el tratamiento sin necesidad de hacer to- mas de muestras para microbiología, en otros casos la poca gravedad del proceso invitará a no practicarla. Es inimaginable pensar que a todos los enfermos afectos de una amigdalitis, por muy pultácea que ésta sea, sean sometidos a tomas de muestras para su cultivo, o a las mujeres que presentan una cistitis por primera vez sin factores de riesgo, o en un paciente con una bronquitis aguda, o incluso en un paciente con una neumonía leve. Por tanto, no siempre en una infección bacteria- na, estará indicado el estudio microbiológico para el inicio de una terapia correcta. Por el contrario, en aquellas infecciones bacterianas graves, en todas las que requieran ingreso hospitala- rio, se debe ser cuidadoso a la hora de obtener todas las muestras posibles, pero de forma selectiva y adecuada para intentar conseguir demostrar el agente causante de la infección. Como es bien conocido, en medicina in- fecciosa, el “patrón oro” será la demostración del mi- croorganismo. Para ello es preciso la obtención de las mues- tras lo más precozmente posible y antes de iniciar el tratamiento antibiótico. Naturalmente existen ex- cepciones, como pueden ser aquellas en que la gra- vedad del caso y la imposibilidad de obtener las muestras en un periodo de tiempo razonable acon- sejan el inicio del tratamiento de forma inmediata. Tradicionalmente se apunta como ejemplo clásico la sepsis meningocócica que diagnostica el médico en el domicilio de un paciente. De todas formas esta situación va a ser poco frecuente. Por tanto, siempre que sea posible, se obtendrán muestras previas al tratamiento antibiótico. Las muestras a obtener han de ser dirigidas de for- ma selectiva. En una neumonía se puede estudiar el esputo, se deben practicar hemocultivos (dos) y se pueden hacer estudios serológicos de sangre y orina. Evidentemente si presenta derrame pleural ha de ob- tenerse una muestra del mismo para su estudio bio- químico y bacteriológico. No nos servirá un gram de orina, así como no nos será útil un estudio de esputo en una pielonefritis ni un hemocultivo en una infección en que no se supone el paso de gérmenes al torrente san- guíneo (una cistitis o una otitis). En la Tabla 4 se muestran los pasos a seguir en el control de laborato- rio de la terapia antibiótica. Esto nos lleva al buen juicio clínico del médico, que debe indicar qué muestras deben ser remitidas al la- boratorio para su procesado de cara al diagnóstico. Eso sí: cualquier fluido orgánico patológico debe ser cursado al laboratorio para su estudio. b) Muestras para estudio microbiológico Las muestras han de ser adecuadas, en cantidad suficiente para su estudio, obtenidas de forma estéril, del lugar de la infección y remitidas al laboratorio con diligencia. Muchas veces los resultados negativos de las muestras son debidos a un fallo en este proceso, 157ANTIMICROBIANOS Tabla 4. Pasos en el control de laboratorio de la terapia antibiótica Obtención de muestras adecuadas Lo más precoces posible Antes del inicio del tratamiento En cantidad suficiente para su estudio Obtención estéril de la muestra Transporte rápido y eficiente de las muestras En los medios adecuados En la atmósfera correcta Estudio microscópico y cultivo e identificación del microorganismo Estudio de la sensibilidad de los microorganismos aislados significativos En raras ocasiones Estudio de combinación de antibióticos Ensayo de antibióticos en fluidos orgánicos Niveles plasmáticos de antibióticos. hasta su llegada al laboratorio. Las muestras son al- macenadas periodos de tiempo largos, en recipientes no adecuados, a temperaturas inadecuadas, en ambientes secos, logrando que las muestras se deterioren. Es evi- dente la escasa cantidad de microorganismos anaero- bios que se consiguen aislar en cultivos, por el mal procesado de las muestras. c) Interpretación de los resultados del estudio microbiológico Una vez obtenido un resultado positivo (gram o cultivo), debe valorarse la fiabilidad del resultado. Hay muestras inadecuadas para su procesado y muestras que fácilmente se contaminan (esputos, he- ces, frotis de úlceras), en que los gérmenes que pode- mos obtener a veces son contaminantes o flora sapró- fita. Evidentemente los microbiólogos, conocedores de este problema, nos ayudarán en la valoración de los re- sultados. El microbiólogo, mediante el estudio de la muestra, puede valorar si se trata de una muestra obte- nida y procesada de forma correcta y si se trata de una buena o mala muestra. Así un esputo con pocos leucocitos o una orina con múltiples microorganismos nos hará sospechar un resultado falso. La obtención de un microorganismo no esperable en una muestra y la presencia de gérmenes habitual- mente contaminantes de la zona de donde se obtuvo hacen sospechar una contaminación (un estafilococo epidermidis en un hemocultivo). Existen por lo tanto resultados falsos negativos por incorrecto procesado de la muestra y falsos positivos por contaminación. El contacto de los clínicos con los microbiólogos es provechoso para ambos en el ejercicio diagnóstico de las enfermedades infecciosas. Los resultados microbiológicos valorables deben estudiarse desde el punto de vista tintorial (Gram, Ziehl Neelsen) y su cultivo para identificación del germen. Se ha de efectuar estudio de la sensibilidad del microorga- nismo (casi siempre necesario) y en casos especiales es- tudio de combinación de antibióticos o ensayo de anti- bióticos en fluidos orgánicos. Un fluido orgánico que no debe faltar casi nunca es la sangre, para su estudio mediante cultivo y/o en su caso para estudio serológico, para intentar demostrar la presencia de gérmenes o de antígenos o anticuerpos de un microorganismo, que ayuden al diagnóstico etiológico. Debe valorarse la necesidad de su práctica en uno y otro caso, ante la sospecha de paso al torrente circulatorio de gérmenes o de la posibilidad de estudio serológico. d)Tratamiento antibiótico empírico En patología infecciosa casi siempre se iniciará el tratamiento de forma empírica, al contrario que en la mayoría de otras patologías, en que se establece el diag- nóstico previo al tratamiento. Este hecho está basado en una serie de razona- mientos científicos lógicos que justifican esta acción: – La infección en concreto es tratable con unos anti- bióticos empíricos adecuados. – Una infección puede poner en peligro la vida en un corto periodo de tiempo. – Los datos microbiológicos no están disponibles rápi- damente cuando la infección es diagnosticada. Este inicio empírico del tratamiento antibiótico a su vez se hará en circunstancias concretas, no en cualquier si- tuación. Así estará indicada esta conducta: – Cuando hay una infección focal y afecta de forma moderada o grave al paciente. – En todos los enfermos sépticos y por tanto con grave situación clínica. – En los pacientes leucopénicos febriles. Un paciente con un cuadro febril, sin un foco evi- dente, que no tiene un estado general afectado puede esperar resultados de laboratorio para iniciar un trata- miento (tuberculosis pulmonar, sífilis, etc.) pero el tra- tamiento debe iniciarse si el paciente presenta alguno de los criterios anteriormente mencionados. e) Parámetros a tener en cuenta en la elección antibiótica Una vez se dispone de resultados microbiológicos, la elección terapéutica o el ajuste del tratamiento que el paciente ya seguía puede ser más sencillo para el clínico. En estos momentos nos podemos preguntar: e1) ¿De qué resultado microbiológico disponemos? e2) ¿Existen otras ayudas por parte del laboratorio para mejorar la elección antibiótica? e3) ¿Cuándo debemos cambiar un tratamiento antibió- tico según los parámetros que nos aporta el labora- torio? e4) ¿Cuándo puede ayudar a equivocarnos? 158 FARMACIA HOSPITALARIA En estos casos hay que revisar que el paciente no haya sufrido una nueva infección por otro germen (nosocomial) o una complicación de la infección que se está tratando. – La existencia de cavitaciones con acúmulo de pus, como un empiema o un absceso impedirán la mejoría clínica hasta que éste no sea evacuado. – La falta de niveles adecuados del fármaco en el lugar de la infección puede hacer fracasar una terapia ini- cialmente correcta obligando a aumentar las dosis del mismo o a cambiar el antibiótico para indicar el más útil que mejor se concentre en el punto de in- fección. – La inmunodepresión, la granulocitopenia grave de un paciente pueden dificultar la curación y a su vez fa- cilitar la infección por otros microorganismos. En estos casos deben valorarse la necesidad de utilizar fármacos bactericidas, a dosis elevadas así como el descartar infecciones nuevas producidas por gér- menes multirresistentes o infecciones oportunistas. En pacientes inmunodeprimidos febriles existe un protocolo de tratamiento escalonado, en que se ad- ministran fármacos de forma empírica basándose en los conocimientos previos y que está destinado a tratar los diferentes tipos de infecciones que suelen presentar los mismos. Generalmente se empieza con un tratamiento destinado a bacilos gram nega- tivos y pseudomonas, posteriormente se añaden glucopéptidos para gram positivos, y por último an- tifúngicos. Hay diferentes pautas basadas en los di- ferentes tipos de inmunosupresión que incluyen fár- macos como el cotrimoxazol, de cara a cubrir incluso protozoos o algunos hongos. 1.3. Características farmacológicas de los antibióticos: criterios generales de elección a) Antibióticos de elección En la mayoría de las ocasiones, la selección inicial del tratamiento antibiótico se realiza empíricamente, basándose en la sospecha de los gérmenes que se aís- lan más habitualmente en cada situación clínica y/o a algunas pruebas analíticas cuyos resultados pueden obtenerse con un margen de tiempo relativamente corto (tinción de gram, presencia de leucocitos PMN en heces, técnicas inmunológicas...). Consecuentemente, es imprescindible conocer el espectro de actividad de cada antibiótico para garanti- zar una cobertura antimicrobiana eficaz en cada situa- ción clínica. Así mismo, es muy importante conocer también el perfil de seguridad, los datos más relevan- tes de resistencia de los gérmenes y el coste para poder recomendar, en cada caso, un tratamiento antibiótico de elección. En la Tabla 6(4,10,11) se resumen los patógenos y principales patologías infecciosas que pueden obser- varse más frecuentemente en el medio hospitalario. Se ha pretendido efectuar un abordaje general de las in- fecciones más habituales y sus tratamientos, por lo que no hay que excluir que la mayoría de los microor- ganismos referidos pueden estar implicados en un mayor número de infecciones que los que se han hecho constar en la Tabla. Adicionalmente, a pesar que es- tas recomendaciones han sido contrastadas con fuen- tes bibliográficas de referencia, es imprescindible dis- poner de los datos de sensibilidad de los patógenos en cada centro hospitalario (si es posible, diferencian- do los datos de los servicios clínicos con mayor utili- zación de antibióticos de amplio espectro) para deter- minar el antibiótico de elección en cada situación clínica. b) Alternativas antibióticas en pacientes alérgicos No son pocas las ocasiones en las que existe al- gún factor que contraindique la utilización de algún antibiótico de elección: fracaso terapéutico previo, aparición o riesgo de aparición de efectos adversos, posibilidad de interacción farmacológica, reacciones alérgicas... Ello obliga a poder disponer, en cada caso, de una o varias alternativas a los antibióticos de elección para poder hacer frente a los diferentes procesos pa- tológicos. Las reacciones de hipersensibilidad constituyen una de las reacciones indeseables potencialmente más graves que presentan algunos grupos de antibióticos, especialmente los beta-lactámicos y las sulfamidas. Las reacciones alérgicas asociadas a la administración de antibióticos son principalmente reacciones de hiper- sensibilidad tipo I mediadas por inmunoglobulinas IgE. Las manifestaciones clínicas y la gravedad de es- tas reacciones de hipersensibilidad son altamente va- riables pudiéndose observar desde reacciones cutáne- as, broncoespasmo o reacciones edematosas, hasta necroisis epidérmica tóxica o shock anafiláctico... 161ANTIMICROBIANOS 162 FARMACIA HOSPITALARIA Tabla 6. Infecciones más habituales y tratamiento de elección. Cocos grampositivos Bacilos grampositivos Cocos gramnegativos Bacilos gramnegativos Infecciones habituales Antibiótico de elección Alternativa/s bacteriemia endocarditis neumonía osteomielitis celulitis S. aureus cloxacilina1 cefazolina vancomicina otitis media, sinusitis amigdalitis S. pyogenes penicilina G amoxicilina macrólido endocarditis ITU Enterococcus, spp ampicilina±gentamicina vancomicina ± gentamicina meningitis bacteriemia Listeria monocytogenes ampicilina cotrimoxazol ± rifampicina gangrena gaseosa infección tejidos blandos Clostridium spp penicilina G clindamicina o metronidazol colitis pseudomembranosa Clostridium difficile vancomicina OR metronidazol gonorreaNeisseria gonorhoeae ceftriaxona cefixima ciprofloxacino ofloxacino azitromicina bacteriemia ITU6 infección tracto biliar Escherichia coli amoxicilina/clavulánico cefalosporinas 2ª-3ª G ciprofloxacino, aztreonam, carbapenem aminoglucósido6 neumonía meningitis Haemophilus influenza amoxicilina/clavulánico cefalosporinas 2ª-3ª G IV ceftriaxona cefotaxima aztreonam fluoroquinolona aztreonam meningitis Neisseria meningitidis penicilina G2 cefotaxima ceftriaxona cloranfenicol endocarditis bacteriemia S. grupo viridans penicilina G ± gentamicina vancomicina ± gentamicina neumonía sinusitis, otitis bacteriemia meningitis S. pneumoniae penicilina G2 cefotaxima o ceftriaxona, cefotaxima o ceftriaxona levofloxacino3 o moxifloxacino, vancomicina4 163ANTIMICROBIANOS Tabla 6. Infecciones más habituales y tratamiento de elección (continuación). Bacilos gramnegativos Infecciones habituales Antibiótico de elección Alternativa/s ITU6 neumonía Klebsiella pneumoniae amoxicilina/clavulánico ceftriaxona cefotaxima ciprofloxacino, aztreonam, carbapenem aminoglucósido6 ITU6Proteus spp amoxicilina/clavulánico cefixima ciprofloxacino, aztreonam, carbapenem, aminoglucósido gastroenteritis bacteriemia Salmonella spp ciprofloxacino o ceftriaxona amoxicilina, cotrimoxazol enteritisCampylobacter jejuni ciprofloxacino eritromicina o claritromicina bacteriemia infección nosocomial Serratia marcescens carbapenem ± aminoglucósido aztreonam, aminoglucósido neumoníaLegionella pneumophila macrólido ± rifampicina le- vofloxacino moxifloxacino infección piel y partes blandas infección abdominal abscesos cerebrales Bacteroides spp amoxicilina/clavulánico o metronidazol clindamicina8, carbapenem ITU6 bacteriemia neumonía nosocomial Pseudomonas aeruginosa cefalosporina anti-pseudomónica7 cefalosporina anti-pseudomónica7 + ami- noglucósido o ciprofloxacino ciprofloxacino, piperacilina, aztreonam, aminoglucósido carbapenem 1 Vancomicina si se sospecha la presencia de S. aureus resistente a meticilina. 2 Penicilina en dosis elevadas si se trata de cepas de sensibilidad intermedia, o cefotaxima o ceftriaxona si existe elevada preva- lencia de cepas resistentes a penicilina o en meningitis. 3 Para evitar la selección de cepas de neumococos resistentes, el tratamiento con levofloxacino debería iniciarse durante 2-3 días con 500 mg/12 h, continuando el tratamiento con una dosis diaria de 500 mg/24 h. 4 La penetración de vancomicina en SNC es muy limitada, por lo que, en caso de meningitis, se recomienda mantener niveles plasmáticos cercanos a 20 mg/l. 5 La administración debe efectuarse por vía oral siempre que ello sea posible. 6 Infección del tracto urinario. 7 Ceftazidima, cefepima. 8 Las resistencias de B. fragilis a clindamicina son muy elevadas. táticos inhiben el crecimiento bacteriano y precisan de la acción de mecanismos de defensa del huésped (macrófagos, fagocitos) para producir la muerte bacteriana. Otros factores que pueden condicionar la actividad de los antibacterianos son el agente res- ponsable de la infección, el tamaño del inóculo, las condiciones del medio o la concentración del anti- biótico en el foco de la infección. Frente a determinadas patologías es imprescin- dible tener en cuenta el carácter bacteriostático o bactericida del régimen antibiótico que debe admi- nistrarse para tratar adecuadamente un proceso in- feccioso. En aquellas situaciones en las que la pre- sencia de las células del sistema inmune en el foco infeccioso es comprometida (endocarditis, meningi- tis, paciente neutropénico), es imprescindible esta- blecer un régimen antibiótico con actividad bacteri- cida para alcanzar la erradicación bacteriana. Por otro lado, en muchas ocasiones los mecanismos de defensa del organismo son suficientes para erradi- car los microorganismos responsables de un proce- so infeccioso controlado por antibióticos bacterios- táticos que inhiben la multiplicación bacteriana. Otro aspecto que debe tenerse presente es que la combinación de agentes bacteriostáticos con agentes bactericidas puede dar lugar a una combina- ción antagónica que puede comprometer el trata- miento antibiótico. A principios de los años 50 ya se observó que la inhibición de la división celular o de la síntesis proteica ejercida por los antibióticos bac- teriostáticos dificultaba la actividad de los antibióti- cos bactericidas que precisan de estos procesos ce- lulares para poder actuar, dando como resultado un efecto antibiótico antagónico. Por el contrario, la asociación de 2 antibióticos con actividad bacterici- da suele producir un efecto sinérgico sobre un de- terminado patógeno (penicilina G + gentamicina frente a enterococos, cefepima + amikacina frente a P. aeruginosa). En la Tabla 8 se dividen los grupos antibióticos según su actividad bacteriostática o bac- tericida. f) Coste del tratamiento antibiótico El uso de antibióticos en el medio hospitalario supone, aproximadamente, el 15%-30% de la factu- ra farmacéutica. En un sistema sanitario en el que los recursos son limitados, es imprescindible con- templar el factor “coste” cuando se desea protocoli- zar el uso de antibióticos en el hospital. Para realizar un análisis exhaustivo deben contemplarse, además de los costes directos, los costes indirectos asociados al tratamiento antibiótico. f1) Costes directos: Es el coste de adquisición del fármaco. f2) Frecuencia de administración: La comodidad en la administración de un anti- biótico es un aspecto que cada vez está ganando más protagonismo en la valoración de los tratamientos. Así, en el medio hospitalario, cuanto mayor sea el in- tervalo posológico de un tratamiento antibiótico, me- nor será el número de administraciones necesarias y, por lo tanto, disminuirá el tiempo de enfermería re- querido para su administración, así como el de mate- rial sanitario (jeringas, vías de perfusión) y medica- ción coadyuvante (sueros). En el medio ambulatorio, los tratamientos que se realizan con antibióticos de semivida biológica pro- longada, permiten una sola toma diaria por parte del paciente, facilitándole el cumplimiento terapéutico. 166 FARMACIA HOSPITALARIA Tabla 8. Actividad antibacteriana de los antimicrobianos Antibióticos bacteriostáticos Tetraciclinas Beta-lactámicos Macrólidos Glucopéptidos Antibióticos bactericidas Cloranfenicol Aminoglucósidos Sulfamidas Quinolonas f3) Número de antibióticos administrados: Siempre que sea posible debe recomendarse el tratamiento con un solo agente antibiótico y evitar la duplicidad terapéutica o la administración de combinaciones de antibióticos con escaso aporte te- rapéutico. La administración no justificada de anti- bióticos con espectro de actividad similar incremen- ta el riesgo de efectos indeseables para los pacientes, aumenta el riesgo de selección de cepas resistentes e incrementa el coste del tratamiento. Además, co- mo se ha comentado anteriormente, existe la posi- bilidad de interacción farmacológica entre agentes bactericidas y bacteriostáticos que pudiera ocasionar un efecto antagónico sobre el tratamiento infeccioso. f4) Tratamiento vía intravenosa versus trata- miento oral: terapia secuencial La terapia secuencial es una práctica clínica que permite iniciar un tratamiento antibiótico por vía in- travenosa (fase aguda) y, si la evolución clínica del paciente ha sido satisfactoria, continuar el trata- miento por vía oral sin comprometer su eficacia. Pa- ra poder aplicar esta práctica es necesario conocer las características de la patología que han requerido tratamiento antibiótico, así como las condiciones clí- nicas del paciente y las características de los fármacos: – patologías que deben excluirse debido a que el tra- tamiento convencional por vía oral no es posible o no garantiza concentraciones plasmáticas adecua- das para su tratamiento: – Meningitis, endocarditis, fiebre en paciente neu- tropénico. – La evolución clínica del paciente debe de ser adecuada: – Ausencia de fiebre en las últimas 24 h. – Recuento de leucocitos con tendencia a nor- malizarse. – Buena evolución de los signos y síntomas del proceso infeccioso. – tolerancia de dieta y fármacos por vía oral (au- sencia de vómitos). – Las características del antibiótico deben ser ade- cuadas para realizar la terapia secuencial: – Buena biodisponibilidad para garantizar que los niveles tisulares del antibiótico son adecuados. – Ausencia de efectos adversos a nivel gastroin- testinal. Siempre que sea posible se recomienda que los tratamientos antibióticos que se han iniciado por vía intravenosa para facilitar el control de una situación aguda, continúen por vía oral. Esta práctica dismi- nuye la incidencia de efectos adversos asociados a la administración de antibióticos por vía parenteral (dolor e inflamación en el punto de administración), es más cómoda para el paciente, facilita el alta hos- pitalaria y es menos costosa(20,21). f5) Antibióticos de amplio espectro versus antibióticos de espectro reducido Siempre que sea posible el tratamiento antibióti- co debe ofrecer un espectro de actividad lo más re- ducido posible dirigido exclusivamente a los pató- genos más frecuentemente identificados en cada situación patológica o hacia los gérmenes que se ha- yan podido identificar a partir de muestras biológicas recogidas adecuadamente. La principal repercusión sanitaria de la utilización sistemática de antibióticos de amplio espectro es la selección de cepas resisten- tes. La frecuencia con la que pueden aislarse cepas resistentes a los tratamientos antibióticos de prime- ra elección está directamente relacionada con una mayor utilización de antibióticos de amplio espec- tro. Las infecciones producidas por microorganis- mos resistentes o multirresistentes dificultan el tra- tamiento del paciente: es necesario realizar pruebas diagnósticas más complejas y caras, prolongan la es- tancia hospitalaria, requieren tratamientos antibióti- cos más complejos, pueden agravar la patología de base del paciente... Además de un grave problema sanitario, el coste directo de los antibióticos de amplio espectro suele ser bastante superior respecto a los antibióticos de es- pectro más reducido. A continuación, como ejem- plo, ilustramos 2 posibles situaciones clínicas: a) paciente afectado de pielonefritis en el que se ha identificado Klebsiella pneumoniae sensible a cefotaxima en urocultivo y hemocultivo sin sos- pecha de posible presencia de otros microorga- nismos: 167ANTIMICROBIANOS coste (PVL)/día cefotaxima 1g/6 h iv: 18,63 Euros. piperacilina/tazobactam 4,5 g/8 h iv: 39,07 Euros. b) Paciente diagnosticado de colangitis: amoxicilina/clavulánico 1 g/8 h iv: 7,33 Euros. imipenem 500 mg/6 h iv: 55,29 Euros. 1.5 Consideraciones sobre la asociación de antibióticos en el tratamiento de las infecciones a) Concepto general La asociación de antibióticos consiste en emplear dos o más antibióticos para tratar una infección. Esta forma de la terapéutica se inició ya después de aparecer en el mercado el segundo antibiótico de uso general, la estreptomicina. El uso de estos dos antibióticos la mayoría de las veces era injustificado y se administraba más que cada sustancia por separado, particularmente para las infecciones extrahospitalarias, en especial, cuando se desconocía la etiología o el paciente no me- joraba sólo con un antibiótico. Más tarde otros antimi- crobianos (cloranfenicol, tetraciclina, aminoglucósidos, etc.) se combinaban, incluso en presentaciones fijas, y también conteniendo otras sustancias (antiinflamatorios, como los AINE y con gran frecuencia corticosteroi- des, antihistamínicos, balsámicos, etc.). En la década de los 60 muchos tratados dejaron espacio para hablar sobre ello(22-33) y muchos artículos iban definiendo la co- rrecta asociación de los antibióticos(34-38). Evidente- mente, pronto se demostró que esta forma de pres- cripción y también de las preparaciones farmacéuticas, era un mal uso, innecesario y con mayor frecuencia abuso de sustancias antibióticas. Fue una medida muy correcta retirar estos medicamentos, y muchos trata- dos sobre el uso de antibióticos enseñaban la necesi- dad de utilizar las combinaciones de dos o más sus- tancias antibióticas sólo cuando se conocían probables gérmenes implicados en la infección, cuando el mi- croorganismo o microorganismos podían ser sensibles y cuando no se añadía una mayor toxicidad. Actualmente están bién establecidas las asociacio- nes de antibióticos, sus indicaciones, razones para su uso, incluso las sustancias más idóneas para esta for- ma de empleo de los antimicrobianos. b) Justificación de la asociación antibiótica El uso de dos antibióticos a la vez exige que haya determinadas condiciones que lo aconsejan o preci- san. Así, ante una infección causada por dos gérme- nes no sensibles a un antibiótico, es necesario actuar sobre cada uno, y si un antimicrobiano no tiene co- bertura sobre los dos gérmenes es necesario utilizar dos que sean activos. También es aconsejable la com- binación de dos antimicrobianos con diferente meca- nismo de acción sobre los procesos enzimáticos que participan en el desarrollo y la proliferación microbia- na. También es factible la combinación de dos antimi- crobianos que actúan sucesivamente en una cadena de producción enzimática necesaria para el crecimiento del germen, como, por ejemplo, acción sobre la sínte- sis del ácido folínico (sulfamida mas trimetoprim). Pe- ro el uso inadecuado de las combinaciones se exten- dió mucho por varias razones: falta de respuesta a un antibiótico, desconcimiento de la etiología, estado ge- neral grave, muy a menudo incluso el empleo en medio extrahospitalario para infecciones respiratorias y para síndromes febriles sin diagnosticar. En el año 1967 Jawetz(39) ya resumió que las com- binaciones antibióticas podían actuar sobre el creci- miento de las bacterias de forma sinérgica, antagóni- ca o indiferente, sólo basándose en reglas fijas, ya que de ningún modo podía confirmarse una u otra acción frente a un germen y frente a una infección. Él discu- tió también la división de los resultados de la aplica- ción de una asociación: sinergia, antagonismo y la adi- ción. La sinergia de dos antibióticos se entendía como la acción mayor que tenia la combinación que el anti- biótico más activo. Evidentemente se trataba siempre de antibióticos bactericidas, que actuaban en puntos diferentes de las enzimas involucrados sobre la síntesis de diferentes partes de la bacteria. Esto se demostró incluso en la clínica. Así, se demostró la acción curati- va de la combinación de la penicilina + estreptomici- na(40), cuando el germen no era sensible a ninguno de los dos. Esto podía demostrarse también in vitro. La ex- plicación era en que la penicilina, incluso en concen- traciones subinhibitorias producía alteraciones parie- tales de la bacteria que permitían penetrar la estreptomicina y así actuar sobre los ribosomas como bactericida. El antagonismo en cambio se definió cuando dos antibióticos actuaban in vitro sobre el germen con 168 FARMACIA HOSPITALARIA 171ANTIMICROBIANOS Tabla 12. Tratamiento antibiótico en pacientes con fallos defensivos. combinación antibiótica para microorganismos gram - para microorganismos gram + cefalosporinas de 3ª o 4º + vancomicina o teicoplanina solas o con aminoglucósido si se sospecha gram+ multirresistente Administrados en monoterapia también tienen acción contra microorganismos anaerobios: imipenem o meropenem piperacilina tazobactam En algunos pacientes en los que se sospecha infección fúngica, o sigue con fiebre al 4º día se añade anfotericina B de casos tratados en el mundo se han demostrado de eficacia similar. Las combinaciones de mayor uso y que suelen dar resultados muy similares (Tabla 12). c5) Neumonía grave de la comunidad. Puede ser causada por el germen más frecuente, que es el neumococo, por estafilococo, y por otras bacterias gramnegativas y grampositivas, por bacte- rias intracelulares que causan infecciones respirato- rias (clamidias, micoplasmas, legionelas y coxielas). La combinación antibiótica hasta conseguir el diagnós- tico clínico podría ser la siguiente: – cefalosporina de 3ª o 4ª generación + un macróli- do; – cefalosporina de 3ª ó 4ª generación + una quino- lona de 3ª o 4ª; – una quinolona de (3ª o 4ª) en monoterapia. c6) Infecciones por el virus de inmunodefi- ciencia humana. Si bien se ha indicado la conveniencia de usar antibióticos combinados en ciertas infecciones fún- gicas, en las infecciones por virus de inmunodefi- ciencia humana es una regla y necesidad, con la fi- nalidad de evitar la formación de cepas de virus resistentes. c7) Inconvenientes de la aplicación de la antibioticoterapia combinada. Si bien en la mayoría de los casos graves el uso de dos antibióticos con la intención de au- mentar el espectro, de aumentar la intensidad de acción antibacteriana es útil e incluso necesario, ello conlleva también inconvenientes por lo que la combinación debe ser correcta y sólo usada en los casos indicados. Situaciones a tener en cuenta en cuanto a la aso- ciación de antibióticos: 1) En primer lugar la combinación antibiótica se utili- za demasiado e incluso en casos no indicados. Casi siempre se trata de falta de orientación clínica, de ignorancia, de falsa seguridad de que dos pueden más que uno. 2) No siempre cuando se piensa en sinergia se consigue. Este punto ya se estudió durante los años 50 con muchas combinaciones frente a muchos microor- ganismos. Por lo cual nunca se puede predecir con seguridad (Figura 1) el resultado de una asociación de dos o más sustancias. 3) Lo que siempre produce cada antibiótico es la eli- minación de la flora normal sensible al mismo, por lo tanto, la disbacteriosis aumenta al emplear las asociaciones. Por ello conviene que siempre se uti- licen durante los menos días posibles. 4) Cuanto mayor es la disbacteriosis, tanto más fácil es la proliferación de la flora resistente endógena y exógena, pudiendo causar con mucha más facilidad las superinfecciones por microorganismos multi- rresistentes. Es de particular importancia evitar la duración excesiva en infecciones quirúrgicas abdo- minales. 5) La flora multirresistente que se forma en el pacien- te, indefectiblemente se propaga al personal, al am- biente, a otros enfermos, y es causa de infecciones nosocomiales. 6) Los microorganismos multirresistentes que apa- recen especialmente en los Servicios de Cuidados intensivos y en Cirugía cada vez tienden a ser más veces microorganismos grampositivos multirre- sistentes, como es el caso de los estafilococos, es- treptococos, neumococos, y enterococos. 7) Es natural que cuantas más sustancias se empleen al mismo tiempo, más fácil es la sensibilización a al- guna de ellas, y las sensibilizaciones a los antimi- crobianos son frecuentes. 8) Finalmente, es preciso recordar, puesto que es obvio, que el precio aumenta con el uso de las combina- ciones, y esto también es importante cuando se tiende excesivamente a la programación de las te- rapéuticas antibióticas asociadas. 172 FARMACIA HOSPITALARIA Figura 1. Etapas de la evaluación económica de medicamentos. LO G. DE L N º D E BA CT ER IA SV IA BL ES PO R M IL IL IT RO HORAS DE INOCULACIÓN 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 7 Penicilina-6 m g/ml Penicilina+Estreptomicina Cloranfenicol -10 m g/ml Penicilina+Cloranfenicol Control Estreptomicina - 25 m g/ml 1.6 Situaciones particulares del paciente que pueden afectar la elección o exclusión de determinados agentes antimicrobianos En ocasiones, existen determinadas característi- cas específicas de los pacientes que deben contem- plarse previamente a la elección del antibiótico. a ) Factores genéticos Los pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6PDH) pueden desarrollar un proceso hemolítico si son sometidos a tratamiento con antibióticos oxidantes como las sulfamidas, clo- ranfenicol, nitrofurantoína o ácido nalidíxico(19). El glutation es un antioxidante que previene la oxidación de hemoglobina a metahemoglobina. El NADPH es necesario para mantener el glutation en estado reducido y la G-6PDH es necesaria para reducir el NADP a NADPH. Cuando la disponibilidad de este último es insuficiente para mantener el glutation en estado re- ducido, se produce una acumulación intracelular de radicales libres y la oxidación de hemoglobina a me- tahemoglobina es inevitable. A partir de este momen- to se inician los procesos hemolíticos(43). Este déficit es más común en hombres de raza negra y sólo se ob- serva ocasionalmente en caucasianos. El mecanismo principal de metabolismo de la isoniacida cursa a través de la acetilación hepática mediante el concurso de la enzima N-acetil trans- ferasa, dando lugar a la acetil isoniacida y, poste- riormente, a la monoacetilhidracina más ácido ni- cotínico. Por último, la monoacetilhidracina es acetilada a diacetilhidracina y el ácido nicotínico, mediante un proceso de conjugación, se transfor- ma en isonicotinilglicina. Tanto la isoniacida ace- tilada como la no acetilada es excretada por la ori- na. Todos estos procesos son controlados genéticamente, clasificando a los individuos aten- diendo a la velocidad de acetilación en acetiladores lentos y acetiladores rápidos(44). En general, la re- levancia clínica de este comportamiento farma- cogenético es despreciable cuando se administra la isoniacida en el régimen posológico habitual. Sin embargo, en pacientes que reciben el fármaco en una administración única semanal, para asegurar el cumplimiento del tratamiento, es necesario cono- cer si se trata de acetiladores lentos o rápidos. Los procedimientos de laboratorio necesarios para clasificar la capacidad de acetilación de la isoniacida de un paciente, son fáciles de llevar a cabo(45). b) Embarazo y lactancia La infección durante el embarazo puede tener consecuencias tanto para la madre como para el feto. Es- ta situación es muy importante cuando se ha de consi- derar la terapia más adecuada desde el punto de vista riesgo/beneficio. Por otra parte, existen sustancias que pueden utilizarse en las primeras fases del embarazo pero están contraindicadas al final del mismo, mien- tras que, por el contrario, otras deberían evitarse du- rante el primer trimestre, siendo prácticamente inocuas en fases posteriores de maduración fetal (46). En general, el embrión humano es más vulnerable a la teratogenicidad durante el primer trimestre del em- barazo. Durante el segundo trimestre se han desarro- llado los órganos, mientras continua el crecimiento fe- tal. En este periodo los antimicrobianos antimetabolitos, como los antagonistas del ácido fólico (sulfamidas, trimetoprim), son los que pueden ocasio- nar, potencialmente, mayor toxicidad en el feto. En el tercer trimestre se produce una disminución en la ca- pacidad metabólica fetal y un mecanismo competitivo entre los fármacos y determinadas sustancias endóge- nas (ej.: bilirrubina) por la unión a proteínas plasmáti- cas(47). Adicionalmente, debido a los cambios fisiológicos que se producen en la mujer durante el embarazo (au- mento del agua corporal, aumento del volumen de dis- tribución, aumento de la filtración glomerular y excre- ción renal de muchos antibióticos), los niveles plasmáticos de antimicrobianos son inferiores a los ha- bituales(47). Los antibióticos que pueden ocasionar problemas más relevantes destacan las tetraciclinas, concretamen- te hepatotoxicidad en la madre y alteraciones en la den- tición del niño. Los antibióticos pueden clasificarse durante el em- barazo como: – De baja o nula toxicidad. Este grupo incluye la ma- yoría de penicilinas, las cefalosporinas y la fosfomi- cina. – De uso con precaución. Aminoglucósidos, vanco- micina, clindamicina, imipenem y nitrofurantoína. 173ANTIMICROBIANOS – Gravedad de la infección: determina la necesidad o no de mantener concentraciones plasmáticas elevadas. – Condiciones fisiológicas del paciente: tolerabilidad oral, estado inmunológico… – Lugar de la infección: se requiere que la concentración del antibiótico supere la CMI del microorganismo en dicho lugar. En la administración de un antibiótico, al igual que cualquier otro medicamento, siempre que sea posible, es preferible la vía oral(58) pero hay ocasiones en que esta vía no es posible: – El antibiótico no tiene o es insuficiente la absorción oral (p. ej.: vancomicina), por lo que no se obtienen concentraciones suficientes para el tratamiento de in- fecciones sistémicas. – El paciente no tolera la vía oral (pe. vómitos). – Se requieren concentraciones mayores a las que las que se obtienen por vía oral (p. ej.: pacientes críticos). En estos casos, se debe recurrir a la vía parenteral. a) Vía parenteral Es la vía obligada para tratamientos de infecciones sistémicas con antibióticos que no tengan absorción oral. a1) Vía intravenosa Es la vía de elección cuando se precisa concentra- ciones plasmáticas terapéuticas en un tiempo mínimo, so- bretodo en pacientes críticos o en infecciones graves, ya que la totalidad del fármaco accede por vía directa a nivel sanguíneo. Ventajas: – Vía más segura para conseguir concentraciones plasmáticas elevadas para el tratamiento de infec- ciones graves (endocarditis, meningitis, sepsis…). Inconvenientes: – Mayor coste. – Necesidad de existencia de vía venosa y por lo tanto la hospitalización del paciente. – Necesidad de una técnica estéril (se requiere per- sonal especializado). – Mayor probabilidad de producir efectos secun- darios: infecciones, irritación local, flebitis. En la administración intravenosa, es esencial respe- tar el tiempo de infusión del antibiótico, ya que en oca- siones depende de él la aparición de efectos adversos (p. ej.: administración rápida de vancomicina). a2) Vía intramuscular A diferencia de la vía intravenosa, su administración depende de la absorción intramuscular del antibióti- co, la cual viene determinada por la solubilidad del fár- maco. Es la vía de elección para el tratamiento de infec- ciones no complicadas o en pacientes ambulatorios, con antibióticos que no se absorben por vía oral. De- be tenerse en cuenta que al igual que en la vía oral, su absorción es imprevisible. Sin embargo, hay antibióticos que son irritantes, como la vancomicina o eritromicina, lo que impide su administración por dicha vía. Cabe recordar que al igual que con el resto de fár- macos, no se puede utilizar la vía intramuscular en los pacientes con trastornos de la coagulación o que es- tén en tratamiento con anticoagulantes. a3) Perfusión contínua frente a perfusión intermitente Actualmente existen estudios que sugieren la efec- tividad de determinados antibióticos que requieren una concentración mantenida que supere la CMI del microorganismo, durante periodos prolongados de tiempo en el lugar de la infección. Para ello, no es su- ficiente la administración endovenosa intermitente del antibiótico, y se debe recurrir a la utilización de la per- fusión contínua del fármaco, con la que se obtienen concentraciones elevadas y mantenidas que favorecen la eficacia del tratamiento antimicrobiano. Este tipo de administración también se ha relacionado con una menor aparición de tromboflebitis, ya que la concen- tración del antibiótico en la perfusión es menor. Ejemplos de este tipo de administración es la admi- nistración de beta-lactámicos(59) y glucopéptidos(60) pa- ra el tratamiento de infecciones de difícil acceso. En cambio, no todos los antibióticos se favorecen de este tipo de administración. En el caso de los ami- noglucósidos, al presentar una actividad concentra- ción-dependiente, su actividad depende de la obten- ción de picos séricos (Cmax) elevados, y evitar su toxicidad con concentraciones valles (Cmin) dismi- 176 FARMACIA HOSPITALARIA nuidas. Dicha farmacocinética únicamente se obtiene con la administración de dosis elevadas administradas intermitentemente(61). b) Vía oral Por costumbre, se había determinado la utilización de la vía parenteral para el tratamiento de infecciones graves, y únicamente se recurría a la vía oral en infec- ciones menos graves o cuando se resolvían las anterio- res. Actualmente se tiene una tendencia a ampliar el uso de la vía oral, ya que se cuenta con nuevos antibióticos o modificaciones químicas, que consiguen obtener con- centraciones similares a las obtenidas a la vía parente- ral. b1) Acción sistémica Es imprescindible la absorción del fármaco por vía oral. Ventajas: – Es la vía de administración más cómoda. – Menor coste. – No requiere personal especializado. – Menor número de complicaciones que la vía pa- renteral. Inconvenientes: – Molestias gástricas (náuseas, vómitos, diarreas). – Alteraciones de la absorción del antibiótico: im- portante la administración conjunta o no con ali- mentos (amoxicilina), interacción con otros fár- macos que disminuyan la absorción (tetracicilinas y cationes quelantes), dependencia del pH gástri- co (ketoconazol), etc…, con lo que no se conoce con seguridad la cantidad de fármaco que accede a vía sistémica. – Vía más lenta para alcanzar concentraciones tera- péuticas en el lugar de acción. – Imposibilidad de utilización en coma y en pa- cientes con absorción alterada. Debido al mayor número de ventajas de la vía oral sobre la intravenosa, siempre que sea posible, se reco- mienda finalizar el tratamiento antibiótico por vía oral, ya sea con el mismo antibiótico, si existe la presentación oral, o con un tratamiento alternativo en caso de que no existiera dicha presentación (p. ej.: ampicilina vía in- travenosa seguido de amoxicilina oral). b2) Acción tópica En el caso de los antibióticos que no se absorban por vía oral, puede ser adecuada la administración por dicha vía cuando se requiera una acción tópica. Un ejemplo es la administración de vancomicina oral pa- ra el tratamiento de infecciones intestinales producidas por C. difficile. c) Tratamiento antimicrobiano ambulatorio La contínua investigación en el campo de los anti- bióticos por parte de los laboratorios farmacéuticos, ha facilitado el tratamiento de infecciones no complicadas en el medio ambulatorio. Esto ha sido posible por la aparición de nuevas familias de antibióticos, a la for- mulación de presentaciones por vía oral, y a la mejora de la farmacocinética de dichos fármacos (adminis- tración única diaria). Con ello, actualmente, se pueden tratar de forma ambulatoria infecciones que necesitan terapia prolongada y que anteriormente, requerían in- greso hospitalario, con la consiguiente incomodidad por parte del paciente, el aumento del gasto hospitalario y la probabilidad de complicaciones secundarias a di- cho ingreso. Para el éxito del tratamiento ambulatorio es nece- sario la educación del paciente(62) que comprenda la necesidad de cumplir el tratamiento antibiótico en su totalidad, el conocimiento de la administración y con- servación adecuada del fármaco, y en el caso de la ad- ministración intramuscular, el conocimiento de la uti- lización de dicha técnica. 1.8. Dosis apropiadas en función de la edad del paciente Debido a las diferencias significativas en la com- posición, maduración de estructuras corporales, o de- terioro por la edad, la farmacocinética de los fárma- cos se ve afectada de diferente forma a lo largo de la vida del paciente, reflejándose en la utilización de di- ferentes dosis de antibióticos con respecto al adulto(63). a) Dosis en neonatos y niños En el tratamiento de infecciones en niños y neo- natos, especialmente prematuros, el ajuste de dosis de los antibióticos es muy importante, ya que son un gru- 177ANTIMICROBIANOS po de población con muchas peculiaridades tanto en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los fármacos(64). En la administración por vía oral, debido a las al- teraciones en el pH gástrico, el vaciado gástrico, el pe- ristaltismo intestinal, y la inmadurez de la membrana in- testinal, hacen que la absorción por vía oral y por tanto la biodisponibilidad de los fármacos sea impre- decible, dándose incluso el caso de la absorción de an- tibióticos que normalmente no se absorben por dicha vía, como en el caso de los aminoglucósidos. Cuando existen problemas para la administración por vía oral, y no se desea recurrir a la vía parenteral, de- be considerarse la utilización de la vía rectal, muy usa- da en pediatría. Por vía tópica, debido al menor grosor de la piel, y al aumento de su estado de hidratación, en general, la absorción por esta vía se ve aumentada, con el consi- guiente peligro de intoxicación. Con respecto a la distribución, debido a una mayor proporción de agua corporal (70-85 %, frente al 55% en adultos), el volumen de distribución se ve aumen- tado, por lo que las dosis en los antibióticos hidroso- lubles deben ser mayores que en los adultos (p. ej.: gentamicina). La disminución de la unión a las prote- ínas plasmáticas junto a la mayor permeabilidad de las membranas, puede reflejarse en el paso de algunos an- timicrobianos o de sustancias tóxicas a determinados compartimentos. En el caso concreto de las sulfona- midas, el desplazamiento de la bilirrubina por su unión a la albúmina, produce un aumento de los ni- veles de bilirrubina libre, pudiendo desencadenar ker- nicterus en el recién nacido. En general, el metabolismo de los fármacos en esta población, suele estar disminuído, ya que la capacidad oxidativa y de hidroxilación (metabolismo fase I), y la conjugación (metabolismo fase II), estan limitadas. Es- to determina que las dosis de antibióticos que se elimi- nan por vía metabólica sean menores que las de los adultos. La eliminación renal también se ve disminuída, ya que tanto la capacidad de filtración glomerular como de la función tubular está inmadura. Dependiendo de si el antibiótico sufre secreción o reabsorción tubular, las do- sis serán menores o mayores con respecto a los adultos. Debido a todas estas variables, el cálculo de la dosis de antibióticos en la población pediátrica es complejo, por lo que se recomienda la consulta de libros especializa- dos para dicha población(66). b) Dosis en pacientes ancianos Como en el caso de la población pediatrica, las di- ferencias en el paciente de edad avanzada hacen que las dosis requeridas sean diferentes con respecto a los adul- tos y, por lo tanto, para evitar efectos tóxicos, deben ajustarse dependiendo del cambio fisiológico afecta- do(65). Principalmente, el ajuste de dosis en el paciente geriátrico es debido principalmente a la disminución del peso y la disminución de la función renal(67). La absorción en la población geriátrica viene deter- minada por una alteración en el pH gástrico y un retra- so en el vaciado gástrico y la motilidad intestinal, afec- tando más a la velocidad de absorción que a la cantidad de fármaco absorbido. La distribución de los fármacos se ve afectada por cambios fisiológicos típicos del envejecimiento: dismi- nución del agua corporal, disminución de la albúmina plasmática, aumento de la proporción grasa/masa muscular, disminución de flujos (hepático, cardiaco, re- nal). Sin embargo, con respecto a estas diferencias en la absorción y la distribución, excepto en casos extremos, no se requiere realizar ajustes de dosis. El factor que más condicionará la reduccción de dosis del antibiótico es la eliminación de dicho fármaco, tanto si es por metabolismo hepático como por elimi- nación renal. Este descenso en la capacidad eliminado- ra se refleja en el aumento de las concentraciones plas- máticas y en la mayor duración de acción del antimicrobiano. Para los fármacos que se eliminan por metabolis- mo hepático, la capacidad oxidativa se ve más afectada que la conjugadora. En general, se considera que el aclaramiento metabólico disminuye un 1 % por año. Para el cálculo aproximado de las dosis con respec- to a la población adulta, puede recurrirse a la ecua- ción(68): Dosis = (140 – edad (años)) x (peso (kg)) 0.7 x dosis en adulto 1.660 Los antibióticos eliminados total o mayoritaria- mente por vía renal, ven disminuídos en gran medida su aclaramiento renal en la población geriátrica. Di- chos antimicrobianos deben dosificarse disminuyendo la dosis administrada o ampliando el intérvalo poso- lógico (o una combinación de ambas tácticas), con 178 FARMACIA HOSPITALARIA 181ANTIMICROBIANOS Figura 4. Evolución de la neumonía tratada con penicilina: 800.000 UI diarias. Temp. 40º 39º 38º 37º 36º ANÁLISIS 16.500 leucocitos Punto de costado Taquicardia Tos TERAPIA MB15, NS, SS, L.21, E.O, M.8, B1 Días de enfermedad 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Penicilina 800.000 U diarias Blajot en: A. Pedro-Pons: Patología y Clínica Médicas, Ed. Salvat 1950. Figura 3. Evolución de la neumonía tratada con penicilina: 800.000 UI diarias. Temp. 40º 39º 38º 37º 36º ANÁLISIS Dolor de costado Es ca lof río Herpes lasial Esputo herrumbraxa Taquipnea Sudoración Poliuria TERAPIA SÍNTOMAS SÍNTOMAS VSG: 45/60 mm. Leucocitos 18.500 M seg. 60 M band 20 (formas tóxicas), L.15, M.5, E.0 Días de enfermedad 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tónicos cardiovasculares Sales de quinina Blajot en: A. Pedro-Pons: Patología y Clínica Médicas, Ed. Salvat 1950. Ningún tratamiento antimicrobiano antes de l940 / Defervescencia en 7-8 días/Mortalidad 20-25%. 182 FARMACIA HOSPITALARIA Es, por tanto, fácil comprender que el tratamien- to antimicrobiano no es necesario que dure más tiempo, ya que la curación de la enfermedad tiene otro factor a su favor que son los antibióticos. Un antibiótico activo contra el germen patógeno disminuye su inóculo, y también, como consecuen- cia razonable, la reacción del organismo responsable del proceso inflamatorio que muchas veces es cau- sante de toda la sintomatología de la enfermedad. Por este motivo, la enfermedad no tiene estímulo para persistir, los microorganismos desaparecen y la en- fermedad cura, por lo menos bacteriológicamente. La curación bacteriológica, si se pudiera determinar en cada infección, podría reducir el tratamiento en muchos días en las infecciones con sintomatología muy llamativa. Sin embargo, esto no siempre es posi- ble, o lo es muy pocas veces. Pero, de cualquier manera, se comprende que los médicos tratan las enfermeda- des infecciosas casi siempre demasiado tiempo, por- que la persistencia de la sintomatología del proceso defensivo impide conocer la curación bacteriológica. De aquí, que algunos laboratorios como medida de propaganda hicieron estudios comparativos de me- nor menor duración de tratamiento antibiótico con la pauta estándar de tratamiento, obteniendo éxito en muchas ocasiones. Sólo este hecho era suficiente pa- ra que los médicos creyeran en la mayor eficacia del nuevo antimicrobiano, cuando únicamente se admi- nistraba el tiempo más correcto que el fármaco com- parador. b) Estrategias que han ido determinando la duración del tratamiento antibiótico Tal como se ha comentado anteriormente, lo ideal es conseguir la curación microbiológica y con ella la indicación de la suspensión del tratamiento antibiótico, ya que la eliminación del germen cau- sal de la infección implica la finalización de la en- fermedad infecciosa. Sin embargo, la persistencia de algunos sínto- mas, mal estado general, y la sintomatología local del proceso inflamatorio secundario a la infección, ha hecho que cada vez se tienda más a la curación clí- nica de la infección, puesto que, el clínico puede determinarla mediante métodos de exploración más detallados y seguros. Por tanto, el tratamiento antimicrobiano se prolonga mucho más tiempo de lo que sería necesario (Tabla 18). El tratamiento con antibióticos de muchas in- fecciones similares o causadas por el mismo ger- men, ha dado lugar al establecimiento de protocolos de tratamiento que se han adoptado por algunos clínicos para su hospital, o por investigadores para nuevas sustancias antibióticas, frecuentemente con una duración fija. Esta práctica suele repetirse en muchos libros de texto o revisiones en base a estu- dios clínicos de diferentes antimicrobianos. Es evi- dente que la duración del tratamiento antibiótico es exagerada, porque mucho datos que el clínico posee desaparecen mucho tiempo después de extinguida la enfermedad infecciosa. Un ejemplo es la radiología pulmonar de una neumonía que es mucho más len- ta en normalizarse que la clínica de la enfermedad (hasta 30 días). Los datos de la actividad inflamato- ria humoral también tardan días o semanas en re- cuperarse. Algunos síntomas y signos neurológicos después de una meningoencefalitis, o de una poli- rradiculoneuritis pueden tardar meses en normali- zarse. Y sabemos a ciencia cierta que ya no es posi- ble aislar el microorganismo causal, y que lo que queda es la mejoría lenta del daño que ocasionó el Tabla 18. El tratamiento de 5 días es generalmente suficiente para indicar la resolución de la infección aguda, excepto en las situaciones siguientes: 1º fallo en el diagnóstico 2º mala elección del antibiótico 3º dosis incorrecta, excesivamente baja 4º desarrollo de resistencia, pero tras tratamientos largos 5º infección mixta 6º superinfección 7º fiebre por medicamento 183ANTIMICROBIANOS proceso defensivo que provocó la alteración de las estructuras anatómicas y su función. Los que tienen amplia experiencia en el trata- miento de las enfermedades infecciosas establecen duraciones fijas de tratamiento, de forma empírica que les dio buen resultado en múltiples tratamientos, siempre más prolongada que la curación microbioló- gica. Finalmente, cabe añadir una cuarta pauta que se aplica fundamentalmente en las enfermedades de largo proceso, con tratamiento durante semanas o meses, en las que el paciente muchas veces inte- rrumpe la medicación o se le olvida porque se en- cuentra bien. Entonces se añade a la duración em- pírica el tratamiento de profilaxis de las recaídas. Por ejemplo, la tuberculosis, y en aquellas en las que existe una inmunodeficiencia congénita o adquiri- da por enfermedad (SIDA) o por tratamiento in- munosupresor (tratamiento con corticosteroides en dosis altas o tratamiento citostático). c) Infecciones cerradas Al hablar de la terapéutica de las infecciones es preciso no olvidar que una infección puede desen- cadenar una tumefacción por edema. Si está en la salida de una víscera hueca causa una cavidad ce- rrada que impide la curación de la enfermedad por- que la infección no tiene drenaje. Cabe destacar que en la mayoría de estudios no se encuentra informa- ción sobre qué debe hacerse para drenar esta cavi- dad. Muchas veces falta información para el trata- miento patogénico o sintomático que puede mejorar e incluso curar el cuadro clínico sin anti- bióticos. De aquí que, cada vez más en los estudios comparativos y randomizados con el antibiótico y con el placebo deba efectuarse como terapia de fondo la terapéutica mencionada. Y se ha demos- trado que en ocasiones hay infecciones que curan con la misma frecuencia, sin lesiones residuales ma- yores y con menos efectos adversos cuando se uti- liza únicamente el tratamiento patogénico y sinto- mático. Así, por ejemplo en el estudio de las sinusitis agudas tratadas por Van Buchem y cola- boradores(73) se demuestra que 208 sinusitis fueron tratadas con antibiótico y 207 sólo con placebo, pe- ro en ambos se hizo tratamiento vasocontrictor, antinflamatorio y antiálgico, para descongestionar la mucosa de los senos y así drenar la cavidad y pa- liar las molestias. El resultado clínico estudiado previamente, durante y después del tratamiento es absolutamente superponible, salvo los efectos ad- versos que fueron muchos más frecuentes en el grupo tratado con antibiótico. Tampoco hubo más recaídas en el grupo placebo. Esto es un ejemplo claro, que muestra que la terapéutica antibiótica no es necesaria siempre cuando hay una infección le- ve, y que muchas veces vale la pena efectuar sólo tratamiento de base y esperar de uno a tres días pa- ra instaurar el tratamiento antiinfeccioso sólo si el proceso no evoluciona bien. Actualmente abun- dan los estudios clínicos que demuestran de forma parecida la curación de las infecciones con la mis- ma eficacia que con antibióticos, simplemente con recurrir a las terapéuticas utilizadas por nuestros antepasados. Es necesario tenerlo bien claro, que una cavidad cerrada con infección prácticamente se cura si se consigue el drenaje de la misma. d) Infecciones plurimicrobianas cerradas Es comprensible que bajo el título de las infec- ciones mixtas cerradas se mencionan cuadros in- fecciosos e inflamatorios, casi siempre cercanos a las mucosas, formando abscesos con infección en la que participan múltiples microorganismos. La ca- vidad cerrada posee una serie de características que dificultan su curación sólo por medio de los anti- bióticos, siendo resumidas en la Tabla 19, donde es fácil deducir que hay que aplicar medidas, para evi- tar la disminución de la acción de los antibióticos, enumeradas en la Tabla 20. En las infecciones mixtas y cerradas, en las que puede haber población heterogénea de gérmenes, aerobios y anaerobios, con diferente sensibilidad a un antibiótico, es posible conseguir una curación más rá- pida, si se administran dosis altas del antibiótico ac- tivo que destruirá todos los gérmenes muy sensi- bles y/o todos los que tienen escasa sensibilidad. De esta manera es posible reducir el número de do- sis de antimicrobiano, por ejemplo, en una infec- ción odontógena dosis doble de amoxicilina/cla- vulánico cada 12 h. e) Infecciones sobre cuerpos extraños La presencia de un cuerpo extraño en el foco de infección puede ser un lugar donde la bacteria do de la glomerulonefritis difusa aguda, y las compli- caciones locales, mucho menos frecuentes. La fiebre reumática es una enfermedad inmuno- lógica desencadenada por el estreptococo A b-hemo- lítico que suele aparecer unos días o hasta un par de semanas desde el comienzo de la amigdalitis. Fue una afección frecuente, de tal modo que en los marines de USA en 1947 hubo una prevalencia de 450 enfermos por cada 100.000 habitantes, significó un verdadero problema, y fue entonces que los médicos militares propusieron una terapéutica de penicilina diaria du- rante 10 días (la dosis entonces fue de 30.000 UI cada 3-4 horas hasta 200.000 UI diarias). Actualmente sa- bemos que esta dosis es casi incompatible para una concentración terapéutica en la saliva. Posteriormente se indicaba la profilaxis de la infección estreptocócica mediante 1.200.000 unidades de penicilina benzatina ca- da mes durante años. ¿Cuál debe ser el concepto actual? En primer lugar las dosis por vía oral de amoxici- lina son mucho más altas y con ella es fácil de erradicar el germen en un par de días. En segundo lugar, el estreptococo con variante de la proteína M causante de la fiebre reumática yo no existe en España. Ha ido desapareciendo paulatina- mente, de tal modo que actualmente, en nuestro medio, se declaran menos de 0,5 casos de fiebre reumática por cada 100.000 personas. Esto tiene además gran importancia, ya que los médicos jóvenes ni la cono- cen y las declaraciones son muy poco fiables. Sin em- bargo, los efectos adversos del antibiótico son impor- tantes por vía parenteral, siendo graves 25 por cada 100.000 inyecciones. Habiendo cambiado tanto el problema de la fiebre reumática, ¿es preciso tratar la faringoamigdalitis estreptocócica por miedo a sus consecuencias? En primer lugar es preciso diagnosticarla. Para Del Mar(77) que hace un metanálisis de las publica- ciones sobre el tratamiento de la faringoamigdali- tis desde el año 1947 hasta el 1994, es probable- mente más peligroso que útil. Para el diagnóstico clínico sobre el que se puede basar consiste en los siguientes datos: – Amigdalitis febril. – Con pus. – Con adenopatías únicas en cada lado. – Sin tos. – Con leucocitosis. Esta clínica sería compatible con la infección, pe- ro es posible efectuar un estudio microbiológico. En re- alidad es poco de fiar: es incierto, depende de la toma de muestras, transporte, y siembra. El germen puede tardar en crecer hasta 3 días. También se puede hacer el gram por un buen microbiólogo, y el test rápido. Pero las tres pruebas diagnósticas pueden ser efecti- vamente positivas en una amigdalitis estreptocócica, aunque también pueden ser positivas en portadores sanos, en los curados de la enfermedad, en los recién colonizados y contagiados por los familiares o com- pañeros del niño. Sin embargo, si hacemos tratamien- 186 FARMACIA HOSPITALARIA Tabla 21. Duración del tratamiento antibiótico de las neumonías cuando se conocen los distintos agentes etiológicos. Neumocócica - ceftriaxona, amoxicilina, 7-10 días Por Streptococcus pyogenes - penicilina 15 días Por Staphylococcus aureus - cloxacilina 15 - 20 días Por Haemophilus influenzae - ceftriaxona 7 días Por Klebsiella y b. gramnegativos - ceftriaxona l5 días Por micoplasmas - doxiciclina 15 días Por clamidias - doxiciclina o macrólido 20 días Por coxielas - doxiciclina 5 días Por Pneumocystis carinii - cotrimoxazol o pentamidina - 20 días Necrotizante o absceso de pulmón - amoxicilina/clavulánico - 30-45 días to, el peligro de los efectos adversos es igual de im- portante, y la probabilidad de seleccionar microorga- nismos resistentes cada vez más grande. De este modo, un buen clínico tratará a un niño entre 5 y 12 años, si tiene la clínica mencionada de amigdalitis estreptocócica, y eventualmente un dato microbiológico. ¿Y con qué? Preferiblemente con amoxicilina 500–1000 mg/12 h durante 3 días. En es- te tiempo y con estas dosis el germen debe estar erra- dicado en 72 horas. En la Tabla 22 están expuestos los tratamientos considerados más seguros. Los que siguen defendiendo tratamientos largos propuestos en 1947 hablan de amigdalitis recidivan- tes, pero estas pueden ser debidas a varias causas: – Escasa defensa local (IgA secretoras). – Tratamiento con dosis bajas. – Coexistencia de gérmenes productores de penicili- nasas que destruyen el antibiótico. – Eliminación con el tratamiento de los estreptoco- cos bucales del grupo viridans, antagónicos del es- treptococo pyogenes. – Recolonización a partir de los parientes o allegados. – Un tratamiento excesivamente precoz destruye al estreptococo y así impide la formación de an- ticuerpos. f3) Sinusitis agudas Suelen ser complicaciones del resfriado común causado habitualmente por infecciones víricas de vías respiratorias altas. La infección produce edema local, que cierra los ostiums sinusales y con frecuencia que- dan en el interior del seno células bacterianas (hemófi- lus, neumococo, estafilococo, estreptococo, y moraxela) que fácilmente proliferan dando lugar a sinusitis. Sólo la descongestión de la mucosa puede conducir a la cura- ción. Esto muchas veces ocurre, aunque con frecuencia se tratan con antibióticos y también curan. Pero está so- bradamente demostrado que el tratamiento antibiótico no es mejor que sólo el tratamiento sintomático. Por ello una sinusitis debería tratarse dos o tres días con la- vados locales con suero fisiológico, vasoconstrictores, antihistamínicos y antiinflamatorios, y sólo si no cede en tres días añadir tratamiento antibiótico. Para esta en- fermedad y con el neumococo resistente a penicilina y a macrólidos, lo más adecuado es amoxicilina en dosis al- tas, amoxicilina/clavulánico y, eventualmente, una ce- falosporina oral durante 3-5 días(78,79) (Tabla 23). f4) Otitis media aguda Tiene la misma patogenia que la sinusitis. El edema inflamatorio de la trompa de Eustaquio la cierra, de- 187ANTIMICROBIANOS Tabla 22. La faringoamigdalitis estreptocócica se puede tratar con distinta pautas y antibióticos. 1 dosis - penicilina benzatina, o ceftriaxona 3 días - amoxicilina 1 g/12 horas 7 días - amoxicilina 500 mg/8 horas 7 días - cefuroxima axetilo 500 mg/8 horas un macrólido (la indicación de los macrólidos es muy dudosa por la elevada resistencia del estreptococo y la escasa concentración local) 10 días - probablemente nunca es necesario Tabla 23. Tratamiento de la sinusitis aguda. 2-3 días lavado con suero fisiológico, vasoconstrictores y corticosteroides. Si no cede, iniciar el tratamiento antibiótico con: amoxicilina/clavulánico o ceftriaxona o cefalosporina oral. Duración del tratamiento antibiótico: 5-7 días. jando el oído medio transformado en una cavidad cerrada donde se desarrollan los gérmenes habitua- les de la rinofaringe y de estas infecciones. De nue- vo la disminución de la congestión de la trompa evacua el pus y el paciente cura. Es factible el mismo tratamiento que en la sinusitis, y en caso de seguir a las 24 horas con fiebre y dolor de oído, con eviden- cia de la otitis media por exploración, cabe efectuar el tratamiento antibiótico ya que los antibióticos que curan la infección (curación microbiológica) son: la ceftriaxona en 100% en tres estudios, segui- dos de amoxicilina/clavulánico. Las cefalosporinas orales tienen una concentración insuficiente para ser activas, los macrólidos no están indicados por la gran frecuencia de resistencia del neumococo, del hemófilus, del estafilococo y estreptococo, y por penetración insuficiente en el oído. La duración de 5–7 días es suficiente para esterilizar el oído medio siempre que se den dosis elevadas(80) (Tabla 24). Los puntos importantes sobre la duración del tra- tamiento antibiótico extrahospitalario son los siguien- tes(81-91): 1. Para cada tratamiento en la patología se precisa una duración determinada. 2. La duración en la terapéutica de las enfermedades infecciosas debe prolongarse únicamente hasta la erradicación del agente patógeno. 3. La enfermedad infecciosa está provocada por un germen productor de exo y endotoxinas que pro- vocan el cuadro clínico típico (en especial las pri- meras) está determinada por la respuesta del orga- nismo: proceso inflamatorio más o menos intenso que habitualmente es el causante de la enfermedad de la infección. 4. Con los antibióticos solamente podemos actuar sobre la primera parte; sobre el agente causal. Si siempre supiéramos el momento en que está erra- dicado podríamos hacer tratamiento siempre de más corta duración. La duración larga de trata- miento por vía oral suele cumplirse muy pocas ve- ces. 5. Las resistencias a los antibióticos se incrementan con tratamientos prolongados. 6. El gasto en antibióticos es innecesariamente des- mesurado. 7. En el medio ambulatorio el 70% de los antibióti- cos se expenden para infecciones respiratorias al- tas y bajas, la mayoría de las cuales son de origen viral y curan espontáneamente. POLÍTICA DE ANTIBIÓTICOS La continua aparición y modificación de los pa- trones de resistencias por parte de distintas familias de bacterias, el desarrollo constante de nuevos anti- bióticos, el elevado número de pacientes sometidos a tratamiento antibiótico que llega a alcanzar a un 50% de los pacientes ingresados en los hospitales(92) y la al- ta proporción de tratamientos antibióticos considera- dos como inapropiados, hace que deban sumarse los esfuerzos para conseguir una infraestructura esencial que de lugar a una optimización del uso de los anti- bióticos, así como del control y la epidemiología de la infección en los hospitales. Se han efectuado algunos estudios con el fin de averiguar las medidas de control sobre el uso de los antibióticos que se efectúan en hospitales del Reino Unido, Canadá y EE.UU., observándose una gran dis- paridad en las estrategias establecidas(93). De ello se desprende la necesidad de elaborar, implantar y ho- mogeneizar una serie de medidas con el fin de conse- guir una prescripción de antibióticos lo más racional po- sible y que tenga una repercusión positiva en el control de las resistencias bacterianas(94). Desgraciada- mente, el éxito de la aplicación de una política de anti- bióticos concreta no está asegurado, habiéndose des- crito alguna experiencia en la que la introducción de determinadas estrategias no impidió un incremento desorbitado en el consumo y en los costes de los anti- microbianos(95). 2 188 FARMACIA HOSPITALARIA Tabla 24. Otitis media aguda. 2-3 días de lavado de las fosas nasales con suero fisiológico, vasoconstrictores y corticosteroides. Si no cede, inciciar tratamiento antibiótico con: amoxicilina/clavulánico durante 5 días, o ceftriaxona parenteral 3 días, o quinolona 3ª o 4ª en adultos durante 5-7 días. formación al personal de su equipo, dado que este sis- tema suele fallar y siempre quedan miembros de algu- nos servicios a los que no llega la información necesaria. Sin embargo, aunque la difusión de la información se realice de forma personalizada, los protocolos suelen tener, como mucho, un impacto momentáneo en la prescripción para luego ir cayendo en el olvido(109). La introducción de la experiencia con protocolos “de bolsillo”(110) ha generado resultados esperanzadores en cuanto a la adecuación de la prescripción de un deter- minado antibiótico(111). a5) Existencia de líderes de opinión Es bien conocido por parte de las personas que prestan sus servicios en hospitales, el hecho de que suelen producirse relaciones de competitividad que, aunque tienen sus aspectos positivos, existe el riesgo de que un afán de protagonismo por parte de determi- nadas personas dificulte el consenso a la hora de to- mar decisiones en cualquiera de las áreas médicas. Por supuesto, la medicina infecciosa no se halla exenta de padecer esta situación. b) Instauración de políticas restrictivas de la prescripción de determinados antibióticos o familias de antibióticos El antiguo concepto de política restrictiva como sistema que implicaba la obligatoriedad de cumpli- mentación, previa a la instauración del tratamiento antimicrobiano, de un documento de seguimiento de antibióticos restringidos donde constan los da- tos generales del enfermo, los referentes a la infección a tratar, el antibiótico prescrito y el motivo por el cual no se han elegido otras alternativas(112,113), ha da- do paso a un sistema más moderno y que genera menos hostilidades. El concepto moderno de política restrictiva consiste en experiencias con cambios cíclicos de an- tibióticos o familias de antibióticos durante perio- dos determinados de tiempo para disminuir la tasa de resistencias. c) Alternancia entre familias de antibióticos (“cycling”) Se ha descrito alguna experiencia con resultados positivos(114) en la que como medida de corrección de un exceso de prescripción de un determinado anti- biótico, se ha realizado la retirada total de éste de la Guía Farmacológica y su sustitución por otro de es- pectro similar. Una experiencia(115) en la que, como medida para disminuir la resistencia de Klebsiella a ce- falosporinas, se restringió el uso de esta familia de an- tibióticos, tuvo como resultado una reducción de un 44 % en la incidencia de resistencias del microorganismo a ceftazidima. Esta reducción alcanzó el 70,9 % en las UCIs y un 87,5 % en la UCI quirúrgica. No obstante, se detectó un aumento de un 68,7 % en la resistencia de P. aeruginosa a imipenem. Sin embargo, en una revisión reciente(116) que eva- luó la evidencia de la alternancia antimicrobiana co- mo medida de disminución de la resistencias bacteria- nas basada en estudios realizados desde 1966 a enero de 2000, se cuestiona esta estrategia. Este trabajo con- cluye que se requieren más estudios prospectivos que puedan confirmar el beneficio de esta medida. d) Adecuación continua de la prescripción antimicrobiana a las sensibilidades antibióticas del centro hospitalario en cuestión La mayoría de tratamiento antibióticos se instauran empíricamente, es decir, sin el conocimiento de cuál es el agente causal de la infección. En determinadas patologías como las infecciones respiratorias es, in- cluso, habitual la realización del tratamiento antibióti- co completo sin que se aísle el agente etiológico, a no ser que la evolución de la patología sea desfavorable y haya que recurrir a la práctica de pruebas diagnósticas agresivas. Por todo ello, es imprescindible el contacto conti- nuo con los microbiólogos para poder adecuar los tra- tamientos antimicrobianos a la situación particular del hospital, en cuanto a resistencias bacterianas. Estos profesionales deben participar en la elaboración de los protocolos y Guías de Terapéutica Antimicrobiana que se elaboren en el centro hospitalario. e) Seguimiento de los resultados de los estudios microbiológicos Aunque el tratamiento de algunas infecciones (principalmente del tracto respiratorio) no se acom- paña de la realización de cultivos para el aislamiento del agente etiológico de la infección y conocimiento 191ANTIMICROBIANOS de las sensibilidades a los antibióticos, la práctica ha- bitual es la de cursar muestras para la realización de estudios microbiológicos. Sin embargo, algunos estu- dios han demostrado una tendencia a completar el tratamiento con el antibiótico inicial, aunque el anti- biograma muestre alternativas más racionales desde el punto de vista de espectro antimicrobiano, cuando la evolución del enfermo es satisfactoria(117). Esta situa- ción se explicaría por un cierto temor a que el enfermo empeore si se sustituye el fármaco inicial por otro más adecuado, ya sea desde el punto de vista de espectro de actividad o del coste. Para facilitar la labor de los médicos a la hora de la elección de la alternativa más adecuada para la instau- ración del tratamiento dirigido (cuando se conoce el resultado del antibiograma) es muy importante que el laboratorio de microbiología facilite información sobre aquellos antibióticos disponibles en el hospital (in- cluidos en la Guía Farmacoterapéutica). Excepcional- mente, existen situaciones en las que el laboratorio de- be testar e informar sobre sensibilidades a antibióticos reservados para situaciones de multirresistencia, aun- que no estén disponibles en el hospital. Por otra parte, la información selectiva del La- boratorio de Microbiología, en cuanto a las distin- tas sensibilidades a los antibióticos, es una cuestión de máxima importancia para orientar a las Comi- siones de expertos sobre situaciones particulares de resistencias bacterianas y/o valoración de otras alternativas(118). f) Interrupción automática de la prescripción antibiótica Esta estrategia no puede realizarse de forma global. En muchas ocasiones el médico decide prolongar la terapia antibiótica en base a una evolución incierta en el curso clínico del enfermo. El efectuar una interrup- ción automática de la prescripción antibiótica sin pre- vio aviso puede generar hostilidades y, de hecho, esta suspensión debería ser razonada bajo criterios diag- nósticos a los cuales nunca debemos recurrir ya que se hallan fuera de la mayoría de profesionales de la Farmacia Hospitalaria. Existe una situación concreta, en la cual podría aplicarse de una forma más extensa, siempre que es- tuviera pactada con anterioridad, de la suspensión au- tomática de la prescripción antibiótica. Éste es el caso concreto de la profilaxis quirúrgica. g) Desarrollo de programas informáticos relacionados con la prescripción de antimicrobianos La disponibilidad de programas informáticos re- lacionados con la prescripción antibiótica puede con- siderarse como un factor de gran ayuda para el segui- miento de una buena política de antibióticos en el hospital. Estos programas facilitan de forma rápida y ágil toda la información relacionada con los pacientes tratados con un determinado antibiótico en un mo- mento concreto. Incluso, la existencia de estos pro- gramas permite prescindir de otras estrategias que ge- neran hostilidades por parte de los médicos, como son la de la cumplimentación de cuestionarios que justifiquen la prescripción de la mayoría de antibióticos. Existen programas informáticos diseñados para aportar datos tanto cualitativos como cuantitativos de la prescripción antibiótica. Algunos se limitan a facili- tar información general sobre cada uno de los trata- mientos antibióticos(119-122), otros alertan sobre la ido- neidad de las profilaxis quirúrgicas(123-126). h) Colaboración clínica entre farmacéutico y médico Para conseguir una simbiosis en la labor desarro- llada por el médico y farmacéutico es esencial asumir el respeto mutuo de las funciones que cada uno de es- tos profesionales deber llevar a cabo. A continuación se expresa gráficamente un triángulo médico-micro- biólogo-farmacéutico que rodea al paciente, mostran- do de forma resumida cuál sería el tipo de relación en- tre ellos y con el paciente: Médico (Diagnóstico y Tratamiento) Paciente Microbiólogo Farmacéutico (Diagnóstico) (Tratamiento) Si bien la asistencia directa al paciente es compe- tencia del médico, no cabe duda que la colaboración interactiva con los Servicios de Farmacia y de Micro- biología es enriquecedora y beneficiosa para todos los profesionales mencionados y para el paciente, que es el eje fundamental de nuestra actividad. 192 FARMACIA HOSPITALARIA Todos, con esta relación interactiva, nos benefi- ciamos de los conocimientos superiores de nuestros compañeros en sus campos específicos, diagnósticos y terapéuticos. Es muy fácil aceptar que el diagnóstico, identifi- cación, tipage, determinación de resistencias, etc. de un microorganismo es una tarea indiscutible del mi- crobiólogo y que sus conocimientos en este campo no los puede abarcar un médico. Lo mismo podría- mos reconocer en cuanto a la terapia antiinfecciosa en la que el farmacéutico, conocedor de estos medica- mentos, de su farmacocinética, de sus interacciones, de sus efectos secundarios, puede aportar conoci- mientos en el momento de una indicación terapéutica a un determinado paciente. Para ello el farmacéutico tiene que, aparte de ser un conocedor experto en terapia antiinfecciosa, familiari- zado con esta patología, conocer la situación clínica es- pecífica de cada paciente. Evidentemente, es difícil conocer la situación clí- nica de cada paciente desde la farmacia del hospital, por eso el modelo idóneo es integrar al farmacéutico en la labor asistencial “a pie de cama” y en lo posible incorporarse al pase de visita y concretamente en los casos complicados participar en la discusión terapéu- tica con los miembros del Servicio de Infecciosas, aportando sus conocimientos específicos en esta tera- pia, una vez conocida la situación del paciente, colabo- rando con su opinión en la elección del antibiótico, su dosificación, vía de administración, detectando las interacciones con otros fármacos que reciba aquel pa- ciente concreto, etc. Si esta función la efectúa desde la farmacia hospi- talaria, la información que recibe el farmacéutico pue- de ser muy limitada, pues muchas veces sólo detectará dosificaciones erróneas o vías de administración “irre- gulares” o posología equivocada. Evidentemente con un sistema basado en un pro- grama de seguimiento de determinados antibióticos “controlados”, el Servicio de Farmacia puede detectar errores. En un estudio publicado en 1999 en Arch Intern Med de McMullin y Bailey (Sant Louis y Washing- ton)(127), en el que se valoraba únicamente el beneficio económico de la intervención farmacéutica, de 1.226 intervenciones, el 79% mejoraron el tratamiento im- puesto y en el 21% con un tratamiento de igual calidad, se mejoró en cuanto al coste del producto. En el 39% de los casos se cambiaron a medicamentos más baratos. En el 25% se suspendió la medicación innecesaria y en el 24% se modificó la vía de administración. Esta ac- tuación reportó un descenso en el coste en un 41% y fue justamente en la terapia antiinfecciosa donde el ahorro fue mayor (55%). Este estudio demostró un ahorro en un mes, que extrapolado a un año en aquella institu- ción (un Hospital Docente Universitario) representa- ba 394.000$ dólares (426.000 Euros). No tuvo impac- to en cuanto a la estancia media hospitalaria, mortalidad, índice de readmisiones, reintroducción de la medicación inicial o necesidad de reintroducción de terapia intravenosa cuando ésta fue retirada. En otro trabajo publicado en JAMA en 1999 de Leape y Bates del Harward School of Public Health (Boston)(128), se analiza el descenso en el número de efectos adversos previsibles(1) por medicación en una UCI (lesión producida por un error en el uso de una medicación). Para ello se incorporó un farmacéutico en una UCI las 24 horas del día, durante un periodo de 6 meses. Este hecho produjo un descenso en los efec- tos adversos en un 66% pasando de una tasa del 10.4/1000 pacientes/día antes de la intervención far- macéutica a un 3.5/1000 pacientes/día después de su in- tervención. El farmacéutico se incorporó en el equipo médico durante la visita y la prescripción del trata- miento. Se efectuaron tres preguntas: 1. ¿La participación del farmacéutico reduce la tasa de efectos adversos previsibles? 2. ¿Qué tipo de intervención debe hacer el farmacéu- tico? 3. ¿La participación del farmacéutico fue aceptada por los médicos y las enfermeras? Se efectuaron 398 intervenciones farmacéuticas de las que el 99% fueron aceptadas por los médicos. En el 46% de estas correcciones incluían órdenes incom- pletas, dosis incorrectas, posología inadecuada, tera- pia duplicada, etc. En un 30% el farmacéutico partici- pó ofreciendo información complementaria para seleccionar un determinado fármaco entre varios “pa- recidos” o ajustar dosis de los mismos. En un 12% el farmacéutico ofreció la posibilidad de cambio a un fármaco igual de eficaz pero más barato o menos tó- xico, cambio de vía de administración. En un 5% de- tectó interacciones farmacológicas peligrosas o reac- ciones alérgicas a un fármaco. El farmacéutico también detectó errores en la dispensación por el Ser- vicio de Farmacia en un 3% de los casos. El impacto 193ANTIMICROBIANOS El desarrollo de colonización o resistencia es un factor limitante para la utilización de determinados antibióti- cos(135). La presencia de cepas productoras de betalacta- masas se ha implicado en el fracaso de algunos antibió- ticos como cefazolina o cefamandol(136). A pesar de ello la incidencia de facasos quirúrgicos imputables al uso de cefazolina es muy baja. El hallazgo frecuente, en un hospital determinado, de estafilococos resistentes a me- ticil ina (MRSA) o estafilococos coagulasa negativos puede ser un factor limitante para el uso de cefazolina. Es- ta situación se ha observado en cirugía cardiotorácica, ortopédica, vascular y de sistema nervioso central. Por otra parte, el uso excesivo de glucopéptidos como van- comicina o teicoplanina aumenta el riesgo de selección de enterococos resistentes a estos antibióticos(137). La vancomicina debería utilizarse en alergia a betalactámi- cos o en cirugía protésica en hospitales con tasas supe- riores al 20% de MRSA o Staphylococcus epidermidis resis- tentes a meticilina(138). Otro factor importante a considerar es el momento adecuado en el que debe administrarse el antibiótico. La profilaxis implica la distribución del fármaco al órgano quirúrgico antes de que pueda producirse la contami- nación bacteriana. Por lo tanto, debe administrarse antes de realizar la primera incisión quirúrgica. En un estudio prospectivo se demostró que la administración del anti- biótico 2 horas antes de la cirugía no fue más efectiva que la cirugía sin profilaxis con antibiótico, o bien cuan- do se administró después de la cirugía(139). El momento óptimo de administración del antibiótico profiláctico debería situarse entre 30 y 60 minutos antes de la inter- vención. Sin embargo, la administración durante la in- ducción de la anestesia suele asegurar concentraciones adecuadas durante la cirugía, salvo en cesáreas (la admi- nistración debe efectuarse después de pinzar el cordón umbilical) y en cirugía de colon, en donde se recome- nienda iniciar la profilaxis con antibióticos por vía oral 19 horas antes de la intervención(140). En cuanto a la duración de la profilaxis antibiótica, en la mayoría de procedimientos no está justificada la prolongación una vez finalizado el acto quirúrgico(141). En cualquier caso, no debería exceder, como máximo, más allá de las 24 horas después de la cirugía(142). Única- mente está justificada la prolongación hasta 72 horas en cirugía torácica (ejemplo, en toracostomía en tubo ce- rrado por traumatismo puede prevenirse el empie- ma)(143). Otra excepción la constituye la cirugía sucia donde suelen presentarse complicaciones con infeccio- nes; la administración de fármacos antimicrobianos se considera más tratamiento que profilaxis y debe pro- longarse durante varios días en el postoperatorio, habi- tualmente 5 días(142). Existen situaciones especiales en las que es reco- mendable administrar una segunda dosis intraoperato- ria, este es el caso de aquellas intervenciones que se pro- longan un tiempo superior al doble de la semivida biológica del antibiótico. No es necesario si el paciente presenta una insuficiencia renal importante y el antibió- tico tiene como vía de eliminación principal la urinaria. Otra situación en la que debería administrarse dosis suplementaria de antibiótico es cuando se producen pérdidas superiores a 1 litro de sangre(144). La vía de administración principal del antibiótico es la intravenosa. No obstante, existen situaciones en las que se utiliza la vía oral o la tópica (ejemplo, cirugía of- talmológica). La vía oral se utiliza en descontaminación intestinal en cirugía colorrectal. 3.2. Recomendaciones generales de profilaxis antibiótica quirúrgica en adultos En la Tabla 27 se muestran las recomendaciones de profilaxis antibiótica en adultos de la Sociedad Ame- ricana de Farmacia Hospitalaria(130), junto con el nivel de evidencia de cada una de ellas. En España la amoxicili- na/clavulánico es un antibiótico que podría recomen- darse como agente profiláctico en la mayoría de inter- venciones quirúrgicas(99). No obstante, al no estar disponible en USA la especialidad para administración in- travenosa, existen pocas experiencias publicadas al res- pecto. DESINFECTANTES Y ANTISÉPTICOS 4.1. Desinfectantes Gran parte del material médico-quirúrgico debe uti- lizarse bajo unas estrictas condiciones de control mi- crobiológico para evitar que vehiculicen gérmenes e in- fecten a los pacientes durante su utilización, garantizando un proceso adecuado de desinfección. En función del grado de invasividad sobre el organismo humano relacionado con la utilización de cada material en el organismo humano, se describen tres niveles de desinfección: esterilización, desinfección de alto nivel y limpieza o desinfección de bajo nivel. La esterilización es el proceso que permite la destrucción de todas las formas 4 196 FARMACIA HOSPITALARIA 197ANTIMICROBIANOS Tabla 27. Clasificación de la cirugía según el grado de contaminación bacteriana. Cardiotorácica cefazolina 1 g iv en la inducción de la anestesia (IA)** seguidos de 1 g/8 h durante 72 h vancomicina 1 g con o sin gentamicina 2 mg/kg se- guidos de 1 g/12 h durante 72 h A Gastrointestinal (GI) Gastroduodenal Procedimientos con entrada en el lumen del tracto (GI) Vagotomías altamente selectivas, fundectomía de Nissen’s y procedimiento de Whipple’s Tracto biliar Procedimiento abierto Procedimiento laparoscópico Apendicectomía Por apendicitis no complicada Colorrectal Cabeza y cuello Limpia Colocación de prótesis Limpia-contaminada Craneotomía electiva o maniobras implicando líquido cefalorraquídeo Obstétrica o ginecológica Cesárea Histerectomía (vaginal, abdominal o radical) Oftalmológica cefazolina 1g (IA)** Idem Idem Idem amoxicilina/clavulánico*** 1 g (IA)** neomicina + eritromicina base 1 g (tras completar preparación mecánica intestinal) 19,128 y 9 h antes de la cirugía Ninguno cefazolina 1 g (IA)** cefazolina 2 g (IA)** y 1g/8 h durante 24 h cefazolina 1 g (IA)** cefazolina 2 g iv inmediatamente después del pinzamiento del cordón umbilical cefazolina 1 g (IA)** polimixina + trimetoprim*** o tobramicina 0,3% o gentamicina 0,3%, 1-2 gotas instiladas antes del procedimiento metronidazol 0,5 g + aztreonam***1 g (IA)** vancomicina 1 g A C A B A B A A B (bajo riesgo) A (alto riesgo) A C Cirugía Antibiótico Alternativa Nivel deevidencia de vida, mientras que la desinfección es la elimi- nación de las formas vegetativas(145). Los desinfectantes son sustancias químicas que se aplican sobre material inerte para esterili- zarlo o desinfectarlo. Además se utilizan para des- infectar zonas del hospital que requieren un ele- vado grado de limpieza. Debido a su potencial toxicidad, los desinfec- tantes no pueden aplicarse sobre tejidos vivos. a) Gases esterilizantes a1) Oxido de etileno Características: es un gas esterilizante con gran poder germicida. Actúa por alquilación so- bre los ácidos nucleicos de todos los microorga- nismos. Los priones son las únicas partículas que pueden escapar a la actividad del óxido de etile- no(144). Actividad: toda aquella forma de vida con material genético. Indicaciones: este método se utiliza para es- terilizar material plástico, gomas y material delica- do que no puede someterse a otras técnicas(146). Reacciones adversas y contraindicaciones: el óxido de etileno es un gas muy irritante sobre las muco- sas. La exposición aguda a este agente esterilizante pue- de causar náuseas, vómitos, depresión del sistema ner- vioso central y edema pulmonar. La exposición crónica se asocia con mutagénesis, carcinogénesis y reacciones neurológicos(147). Debido a los potenciales efectos tóxicos del óxido de etileno, es muy importante airear adecua- damente todo el material expuesto al gas.Existen, además, unas normas que limitan la exposición de los profesio- nales que pueden estar en contacto con este agente. Así, la OSHA (Occupational Safety & Health Administra- tion) limita la exposición al óxido de etileno a 1 ppm de aire en el área laboral durante un periodo de 8 horas(148). b) Aldehídos Los aldehídos más frecuentemente utilizados en el medio hospitalario son el glutaraldehído 2% y el for- maldehído 2-8%. Características: estos compuestos actúan por combinación de su grupo aldehído con grupos amino, desestabilizando las estructuras celulares. Actividad: actividad frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, hongos, micobacterias y virus. 198 FARMACIA HOSPITALARIA Tabla 27. Clasificación de la cirugía según el grado de contaminación bacteriana (continuación). Ortopédica Limpia, sin implantación de prótesis Reparación de fractura de cadera Implantación dispositivos de fijación internos Sustitución total de articulaciones Urológica (sólo en pacientes de alto riesgo) Vascular Ninguno Cefazolina 1 g (IA)* y 1 g/8 h durante 24 h Cefazolina 1g (IA)* y 1 g/8 h durante 24 h Cefazolina 1 g (IA)* y 1 g/8 h durante 24 h ** Cefazolina 1 g (IA) y 1 g/8 h du- rante 24 h Vancomicina 1 g Vancomicina 1 g Vancomicina 1 g Vancomicina 1 g con o sin gentamicina 2 mg/kg iv C A C A A Cirugía Antibiótico Alternativa Nivel deevidencia **La vancomicina constituye la alternativa de elección en la mayoría de situaciones de alergia a betalactámicos. ** IA= inducción de la anestésia. ***En USA disponen de polimixina+neomicina+gramicidina. Se ha adaptado la profilaxis a los colirios disponibles en España. Actualmente se recomienda como alternativa el uso de fluoroquinolonas. d) Derivados yodados Características: antisépticos que actúan cedien- do yodo orgánico sobre la superficie donde se aplican. El yodo produce la muerte de los microorganismos por oxidación e inactivación de material molecular. Son antisépticos de acción rápida. En presencia de materia orgánica su actividad disminuye, aunque esta disminución es inferior respecto a otros antisépticos halogenados. Son los antisépticos de elección en el me- dio hospitalario. Su aplicación sobre superficies corporales puede producir la aparición de manchas sobre la piel y la ropa. Para lavarlas se recomienda utilizar una solución de tio- sulfato sódico. Los derivados yodados deben mantenerse prote- gidos de la luz en recipientes opacos. Actividad: buena actividad bactericida frente a gérmenes grampositivos y gramnegativos. Los deriva- dos yodados son eficaces frente a hongos. Su actividad es moderada frente a micobacterias, virus y esporas. d1) Alcohol yodado Indicaciones: el alcohol yodado se utiliza a una concentración del 1% para desinfectar la piel en el pre-operatorio y en cateterismos vesicales. El alcohol facilita la penetración y la dispersión del yodo en el momento de su aplicación. Su actividad disminuye cuando la solución se seca. Las soluciones al 2% se utilizan también para desinfectar agua de bebida (5-10 gotas/L)(151). Reacciones adversas y contraindicaciones: puede producir irritación de la piel y reacciones de sensibilización. Las soluciones mas concentradas (7%) pueden quemar la piel. No mezclar nunca con derivados mercuriales porque pueden formarse pre- cipitados muy tóxicos. d2) Povidona yodada Indicaciones: se utiliza en solución al 4-10% pa- ra desinfectar heridas abiertas y pequeñas quemadas, pa- ra desinfección pre-quirúrgica y de catéteres y equipos de diálisis. La povidona yodada mantiene buena acti- vidad en presencia de secreciones corporales, fluidos ti- sulares, surfactantes y tejidos debridados. Su potencia es menor que la del alcohol yodado pero presenta me- nor incidencia de reacciones adversas. Reacciones adversas y contraindicaciones: la povidona yodada puede producir reacciones de hi- persensibilidad e irritación de piel y mucosas. En su- perficies desnudas de piel o sobre grandes quemadas tiene que utilizarse con precaución debido a que se ha observado una mayor capacidad de absorción trans- cutánea del producto y, por lo tanto, la posibilidad de un aumento de las concentraciones plasmáticas de yo- do y de riesgo de hipotiroidismo, acidosis metabólica, hipernatremia y alteraciones renales. Por la misma ra- zón, la povidona yodada tiene que utilizarse con pre- caución en población pediátrica, especialmente en re- cién nacidos y en maniobras perinatales. Es adecuado controlar la función tiroidea de los recién nacidos a los que se les aplica este antiséptico. En niños y en adolescentes puede dar lugar a una exacerbación del ac- né. No utilizar en pacientes con intolerancia al yodo o con problemas de glándula tiroides(150). e) Derivados de plata Características: actúan liberando iones de plata. La plata se combina con grupos sulfhidrilo de las proteí- nas bacterianas y produce su desnaturalización y pre- cipitación. e1) Nitrato de plata Actividad: buena actividad frente a bacterias gramnegativas. Frente a gérmenes grampositivos su actividad es menor. El nitrato de plata es buen anti- fúngico. Su actividad es moderada frente a virus (acti- vo frente a herpes simple). Antiséptico inactivo frente a micobacterias y esporas. Indicaciones: como antiséptico se había utilizado en la profilaxis de la oftalmía neonatorum producidas por clamidias y gonococos (solución acuosa al 1%). Actualmente se ha visto desplazado por otras alterna- tivas mejor toleradas, aunque su eficacia es controver- tida y se recomienda tratamiento sistémico con un macrólido si se documenta infección ocular en el recién nacido(153). A concentración del 0,5% se ha utilizado en la profilaxis de la infección de zonas de piel que- madas. A concentraciones superiores al 1% presenta ac- tividad cáustica (utilitzado para quemar verrugas). Reacciones adversas y contraindicaciones: utilizado como colirio produce conjuntivitis en el 90% de las aplicaciones. La utilización de soluciones de concentración superior al 1% se relaciona con la apa- 201ANTIMICROBIANOS rición de reacciones adversas graves a nivel ocular (opacificación corneal, cataratas, ceguera). La interac- ción tópica del nitrato de plata con diferentes gérme- nes grampositivos puede dar lugar a la reducción del ni- trato a nitrito. Este compuesto puede absorberse transdérmicamente y producir metahemoglobine- mia(154). La solución de nitrato de plata al 0,5% es hipo- tónica y su utilización prolongada puede dar lugar a al- teraciones electrolíticas por pérdida de sodio, potasio, calcio y aniones. La argiria es una reacción de precipita- ción de plata que puede observarse sobre la superficie de aplicación del antiséptico. e2) Sulfadiazina argéntica Este antiséptico combina la actividad bactericida de la plata y la actividad bacteriostática de la sulfadiazina. Actividad: buena actividad frente a bacterias gram- positivas y gramnegativas y hongos. Actividad modera- da frente a virus. La sulfadiazina argéntica no es activa frente a micobacterias ni esporas. Indicaciones: es el antiséptico de elección en la prevención de infecciones en enfermos quemados. Se uti- liza en cremas al 1%. Se aplica sobre superficies que- madas 1 ó 2 veces al día. Reacciones adversas y contraindicaciones: en ocasiones, puede producir picor, erupciones y otras al- teraciones cutáneas. Su aplicación sobre grandes zonas quemadas puede producir la absorción de pequeñas cantidades de sulfadiazina que pueden dar lugar a la aparición de reacciones adversas características de la ad- ministración sistémica de sulfamidas(150). Se recomienda no utilizar en neonatos ni en niños menores de 2 me- ses de edad debido al riesgo de kernicterus asociado a las sulfamidas. En pacientes con función renal o hepática al- terada puede producirse un acúmulo de sulfadiazina. La plata de la sulfadiazina argéntica no se absorbe a través de las superficies aplicadas. No produce las al- teraciones electrolíticas características del uso prolon- gado del nitrato de plata. Se ha observado que un 50% de los pacientes quemados que han sido tratados con este antiséptico han desarrollado leucopenia. No obs- tante, no se ha podido atribuir la aparición de este efec- to tóxico a la utilización de sulfadiazina argéntica ya que es posible que esta reacción sea consecuencia directa del estado clínico del enfermo. De todas maneras, es reco- mendable monitorizar la concentración de células blan- cas en plasma de los pacientes tratados con sulfadiazina argéntica. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad de- bidas a la plata o a la sulfamida durante la utilización de este antiséptico. f) Oxidantes f1) Permanganato potásico Actividad: bacteriostático frente a gérmenes gram- positivos y gramnegativos. Buena actividad frente a hongos. El permanganato de potasio no presenta acti- vidad frente a micobacterias, virus o esporas. Indicaciones: se utiliza a concentraciones de 1/10.000 para lavar heridas, úlceras y abscesos. Tam- bién se ha utilizado para impregnar vendajes para dese- car heridas con riesgo de infectarse. Actualmente su uso es muy limitado ya que se ha visto superado por otros antisépticos de actividad superior. En contacto con fluidos corporales, la actividad del permanganato de potasio disminuye. Reacciones adversas y contraindicaciones: se inactiva en presencia de materia orgánica. La solución que pasa a color pardo tiene que ser rechazada debido a la pérdida de actividad por oxidación. f2) Agua oxigenada Actividad: bacteriostático de baja potencia. El agua oxigenada es activa frente al virus VIH(146). Su actividad antiséptica se atribuye principalmente al radical hidroxilo libre. En contacto con tejidos produce oxígeno. Indicaciones: se utiliza en soluciones al 3% para la- var heridas. Facilita la eliminación de detritus tisulares. Las soluciones al 1,5% se utilizan para lavados bucales. Reacciones adversas y contraindicaciones: la utilización continuada para desinfección oral puede producir alteraciones en la lengua que desaparecen des- pués de suspender su utilización. En presencia de materia orgánica, disminuye la liberación de oxígeno. La admi- nistración de agua oxigenada en cavidades cerradas es pe- ligrosa. g) Colorantes g1) Violeta de genciana Actividad: bactericida frente a gérmenes grampo- sitivos pero inactivo frente a gramnegativos. Actividad moderada frente a hongos. Inactivo frente a micobac- terias, virus o esporas. 202 FARMACIA HOSPITALARIA Indicaciones: se utiliza en solución acuosa al 0,02-1% para aplicación sobre piel intacta. Actual- mente sólo se utiliza para el tratamiento de determina- das micosis. Reacciones adversas y contraindicaciones: se aconseja utilizar sólo sobre piel intacta porque se ha descrito como carcinógeno en animales(150). h) Compuestos de amonio cuaternario Características: moléculas surfactantes que actúan como detergentes. La capacidad para disolver mem- branas determina su actividad antiséptica. Además, el amonio cuaternario presenta actividad bactericida. Las soluciones alcohólicas aumentan la actividad de estos an- tisépticos. Contrariamente, éstos pierden actividad en medios ácidos y en contacto con materia orgánica. h1) Cloruro de benzalconio y cetrimida Actividad: buena actividad exclusivamente frente a bacterias grampositivas. Actividad moderada frente a hongos y virus (activo frente al VHS, virus VIH y vi- rus de la hepatitis B). Indicaciones: actualmente sólo se utiliza para limpiar mordeduras (actividad frente al virus de la rabia). Las so- luciones de cloruro de benzalconio se utilizan al 0,01- 0,1% para limpiar pequeñas heridas y para realizar du- chas vaginales. El cloruro de benzalconio también se ha utilizado como espermicida. La cetrimida se utiliza en soluciones al 0,1-1% y frecuentemente se asocia a clorhexidina. Reacciones adversas y contraindicaciones: reaccio- nes de hipersensibilidad. Son compuestos catiónicos que pueden producir irritación cuando se aplican so- bre la piel y mucosas. i) Derivados mercuriales Actividad: bacteriostático frente a bacterias gram- positivas y algunas bacterias gramnegativas. Actividad moderada frente a hongos e inactivo frente a mico- bacterias, virus o esporas. Indicaciones: actualmente su uso es muy escaso. Reacciones adversas y contraindicaciones: reacciones de hipersensibilidad después de su utilización repetida sobre la piel. Su aplicación sobre extensas zonas sin piel puede producir reacciones sistémicas tóxicas, prin- cipalmente nefrotoxicidad, por absorción de mercu- rio(154). j) Miscelánea j1) Nitrofurazona Actividad: amplio espectro antimicrobiano frente a gérmenes grampositivos y gramnegativos. No presenta actividad frente a Serratia sp ni Pseu- domonas aeruginosa. Indicaciones: se utiliza en forma de prepara- ciones tópicas sobre superficies quemadas. Se uti- lizan preparaciones al 0,2%. Reacciones adversas y contraindicaciones: reacciones de hipersensibilidad (exantema, picor, edema local). Su utilización sobre superficies que- madas puede dar lugar a la aparición de superinfec- ciones por organismos no sensibles (P. aeruginosa, hongos). k) Otros aspectos importantes Además de la actividad intrínseca del propio antiséptico, es importante conocer la naturaleza del vehículo en el que está incorporado. El excipiente de- be ajustarse al tipo de superficie sobre la que tiene que aplicarse el antiséptico. De este modo, por ejemplo, los productos dirigidos a la higiene de su- perficies intactas tienen que ser fácilmente misci- bles y arrastables por el agua para facilitar su exten- sibilidad y limpieza. Asimismo, los productos dirigidos a ser aplicados sobre superficies lesiona- das tienen que permitir un secado rápido de la mis- ma para dificultar la colonización por microorga- nismos y facilitar la renovación de la epidermis (excipientes no oclusivos). Por otro lado, frente a una lesión aparentemen- te infectada es importante recomendar al paciente que se dirija a un especialista porque probablemen- te, además del tratamiento tópico, sea necesario ini- ciar tratamiento antibiótico sistémico. BIBLIOGRAFÍA 1. Ostroff SM, Leduc JW. Global Epidemiology of infection diseases. En Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and practice of infections diseases. New York: Churchill Li- vingstone 2000, 167-78. 2. Saballs M, Saballs P. Infecciones por virus. En: Drobnic L, Grau S, eds. Manual de las infecciones y su tratamiento. Bar- celona: Col.legi de Farmacèutics de Barcelona, 1998; 307-15. 203ANTIMICROBIANOS 69. Cooper JW. Anti-infective infusion therapy in the geriatric patient: special considerations. Infusion, 1997; 3:10-9. 70. Holford N. Drug data handbook. Ed.: Clinical pharma- cokinetics. Auckland, 1998. 71. Jelliffe RW. Ann Intern Med 1973; 79:604. 72. Blajot Pena I. En: Pedro Pons A. Ed. Patología y Clínica Médicas. Salvat. 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