Bioquimica

Bioquimica

Tópicos a serem abordados nesta aula

  • Diferentes patógenos, logo diferentes células T ativadas

  • Local de ativação de linfócitos: órgãos linfóides secundários

  • Importância das moléculas de adesão para ativação de células T

  • Dois sinais para ativar células T:(1) TCR-peptídeo-MHC;(2) CD28-B7 (macrófagos e células dendríticas).

  • Eventos bioquímicos na ativação de células T

  • Regulação autócrina: células T ativadas secretam IL-2 e expressam IL-2R

ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T

(Janeway, cap. 7: Imunidade mediada por células)

  • Diferentes patógenos, logo diferentes células T ativadas(Figura 7.1 abaixo)

  • Local de ativação de linfócitos: órgãos linfóides secundários(Figura 7.2 e Figura 9.23 abaixo)

  • Patógenos que infectam o sangue serão drenados e apresentados no BAÇO; patógenos que infectam as mucosas serão drenados e apresentados nas TONSILAS e PLACAS DE PEYER.

  • Células T naive (virgem, expressam L-selectina) recirculam pelo sangue e tecido linfóide continuamente, fazendo contato com muitas APCs. Isto aumenta as chances de encontrar antígenos.

  • As APCs apresentam antígenos para as células T nos órgãos linfóides secundários. São as únicas células que expressam moléculas co-estimulatórias para ativar células T.

  • Importância das moléculas de adesão para ativação de células T(Figuras 7.5 e 7.7 abaixo)

  • As moléculas de adesão celular são importantes para a migração, ativação e função efetora das células T.

  • Existem 4 grupos distintos de moléculas de adesão:

  • (1) SELECTINAS ligam-se a(2) ADRESSINAS VASCULARES: recirculação, homing L-selectina---MadCAM-1 (mucosa) ou L-selectina---GlyCAM-1 e CD34 (linfonodos).

  • (3) INTEGRINASligam-se a(4) SUPERFAMÍLIA DAS IMUNOGLOBULINAS:fazem ligação célula-célula e célula-tecido; adesão forte e ativação de célula TLFA-1---ICAM-1 (endotélio ativado, células dendríticas, linfócito)ICAM-3---LFA-1 (APCs)CD2---LFA-3 (APCs)

  • Mas afinal, qual é a função das moléculas de adesão para a ativação de células T naïve? ligação forte entre células T --- APCs: garantem tempo suficiente para a que células T liguem-se a moléculas de MHC na superfície das APCs (procurando o antígeno estranho).

  • Dois sinais para ativar células T(Figuras 7.9 e 7.10)

  • Células T precisam ligar TCR-MHC + Ag (SINAL 1) e CD28-B7 (SINAL 2) nas células APCs para se tornar ativados.

  • Após este reconhecimento, células T secretam IL-2 (SINAL 3) que atua de forma autócrina para estimular proliferação celular (i.e. expansão clonal).

  • Células T naïve expressam somente CD28 como molécula co-estimulatória; após a ativação, as células T expressam moléculas CTLA-4 que possui uma afinidade muito aumentada pelas moléculas B-7. A molécula CTLA-4 fornece um sinal (-) para células T, desta forma limitando a resposta proliferativa e desativando células T (Figura 7.11 abaixo).A importante função inibitória das moléculas CTLA-4 pode ser vista em animais knockout para CTLA-4. Eles desenvolvem uma doença fatal caracterizada por uma enorme proliferação linfocitária.

  • IMPORTANTE: ao enviar um sinal antigênico específico (sinal 1) e sinal co-estimulatório (sinal 2) ao mesmo tempo para células T, as células APCs possuem um importante papel na indução das respostas imunes. Contudo, se uma célula T reconhecer um Ag na ausência do sinal 2 ocorre anergia ou tolerância imunológica (Figura 7.12 abaixo)A expressão de moléculas MHC II e B7 está aumentada após a fagocitose de microrganismos por APCs. Então, ao fagocitar um patógeno, um macrófago está apto para apresentar Ags e ativar células T.

  • Eventos bioquímicos na ativação de células T

  • A importância da IL-2 de iniciar respostas imunes adaptativas é ilustrada pela ação de drogas imunosupressoras usadas para evitar rejeição de órgãos transplantados:

  • Ciclosporina e FK506: bloqueiam a atividade da calcineurina

  • Rapamicina: bloqueia transdução de sinais via receptor de IL-2

  • Regulação Autócrina: Células T ativadas secretam IL-2 e expressam IL-2R

  • Células T inativas podem viver por muitos anos sem se dividir. Na ativação, estas células devem entrar no ciclo celular produzir várias células (expansão clonal). Este processo é guiado pela citocina chamada interleucina-2 (IL-2) que é produzida pela própria célula T ativada (regulação autócrina).

  • IL-2 = fator de crescimento de células T

  • Células T inativas apresentam IL-2R ( e ) de baixa afinidade.

  • Células T ativadas expressam um tipo de IL-2R (,  e ) que possui uma alta afinidade para esta citocina. Ao entrar em contato com a IL-2, ativa divisão celular.

  • Células T em proliferação se diferenciam em células efetoras que não precisam de co-estimulação para atuar.

  • Células T CD8+ (citotóxicas)precisam de mais estímulos co-estimulatórios para serem ativadas. Talvez devido sua ação tão destrutiva.

  • Em respostas a alguns vírus e transplantes, as células CD8+ precisam da presença de células CD4+ para fornecer estímulos co-estimulatórios – como a IL-2. Células citotóxicas possuem IL-2R mas não conseguem secretar IL-2.

  • Algumas células dendríticas podem estimular diretamente células T CD8+ a secretar IL-2 tornar-se ativadas (ver figura ao lado).

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